| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or metastatic predominantly transitional cell carcinoma of the orothelial tract. |
| Carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder cancer. |
| Tumore della vescica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Progression-free survival rate (PFS-R) at 3 months after registration in the trial in patients receiving vinflunine as maintenance after obtaining tumor response upon 4 cycles of cisplatin-gemcitabine. |
| Determinare il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS-R) a 3 mesi dopo la registrazione nello studio in pazienti che ricevono vinflunina come mantenimento dopo aver ottenuto una risposta dopo 4 cicli di una prima linea a base di cisplatino e gemcitabina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • Overall response rate(ORR); duration of response; duration of stable disease • Response upgrade rate;disease control rate (DCR); duration of disease control • Progression free survival time (PFS); Time to treatment failure (TTF) • Overall survival time (OS) • Quality of life (EORTC QLQ-C30 questionnaire) • Safety and tolerability |
| • Tasso di risposta globale (ORR); durata della risposta, durata della stabilità di malattia. • Tasso di miglioramento della risposta; tasso del controllo di malattia (DCR); durata del controllo di malattia • Tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS); tempo al fallimento del trattamento (TTF) • Tempo di sopravvivenza globale (OS) • Qualità di vita (questionario EORTC QLQ-C30) • Sicurezza e tollerabilità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1) Patients aged from 18 years to 74 years 2) Histologically confirmed diagnosis of locally advanced or metastatic predominantly transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU) [urinary bladder, kidney, renal pelvis, or ureter]. Not amenable to definitive local/regional therapy. 3) Stable Disease, Partial Response or Complete Response as outcome of 1st line treatment with the gemcitabine-cisplatin combination for advan-ced/me¬tastatic TCCU (confirmed or not). 4) Completion of 4 cycles of 1st line treatment with the gemcitabine-cisplatin combination for the chemo-naïve advanced/metastatic TCCU patient and no persistence of any ad¬verse event > Grade 1 related to this treatment. 5) Last administration of gemcitabine and cisplatin (i.e. last day of admini-stra¬ti¬on of both compounds) ≤ 5 weeks before registration. 6) The patient must give written (personally signed and dated) informed consent before completing any study-related procedure which means any assessment or evaluation that would not be part of the routine medical care of the patient. 7) Women of childbearing potential must be using a medically accepted method of contraception (i.e. hormonal contraceptives, intrauterine devices) to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, throughout the study period and for up to 3 months after the last dose of study treatment in such a manner that the risk of pregnancy is minimised. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to the start of study treatment. 8) Fertile men must be using an effective method of birth control, if their partners are women of childbearing potential, during the study period and up to 3 months after last administration of study medication. 9) ECOG performance status of 0 or 1 10) Estimated life expectancy of at least 3 months 11) Adequate haematological, renal and hepatic functions as evidenced by: - Absolute Neutrophil Count ≥ 1,500/mm3 ( 1.5 x 109/L) - Platelet count ≥ 100,000/mm3 - Serum total bilirubin 1.5 x upper limit of normal (ULN) - Transaminases 2.5 x ULN* [ 5 times ULN only in case of liver metastasis] - Alkaline phosphatase ≤ 5 x ULN - Calculated creatinine clearance (CrCL) ≥ 20 mL/min (Cockroft-Gault). |
| • Pazienti di età compresa tra 18 e 74 anni • Diagnosi di carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio (TCCU- vescica, rene, pelvi renale o uretere) localmente avanzato o metastatico, istologicamente confermato. Non candidabile a una terapia loco-regionale risolutiva. • Stabilità di malattia, risposta parziale o risposta completa in seguito a un trattamento di prima linea con la combinazione gemcitabina-cisplatino (confermata o no) • Completamento di 4 cicli di terapia di prima linea con la combinazione gemcitabina-cisplatino per il trattamento del TCCU avanzato/metastatico e chemo-naїve e assenza di tossicità residue > grado 1 correlate a tale trattamento. • Ultima somministrazione di gemcitabina e cisplatino (i.e. ultimo giorno di somministrazione di entrambi i farmaci) < 5 settimane prima della registrazione • Il/la paziente deve fornire il suo consenso informato scritto (personalmente datato e firmato) prima di qualsiasi procedura correlata allo studio ossia prima di qualsiasi esame o valutazione che non sarebbe parte della assistenza clinica di routine. • Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo clinicamente valido (i.e. contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino) per evitare una gravidanza durante i 2 mesi che precedono l’inizio dello studio, durante tutta la durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di trattamento al fine di minimizzare ogni rischio di gravidanza; le donne potenzialmente fertili dovranno effettuare un test di gravidanza sulle urine o sul siero nelle 72 ore precedenti l’inizio del trattamento • Gli uomini fertili devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio e per i 3 mesi successivi all’ultima dose di trattamento qualora abbiano come partners donne potenzialmente fertili. • ECOG performance status 0 o 1 • Aspettativa di vita di almeno 3 mesi • Adeguate funzionalità ematologica, renale ed epatica valutate come: - Conta Assoluta dei Neutrofili ≥ 1,500/mm3 (≥ 1.5 x 109/L) - Conta delle piastrine ≥ 100,000/mm3 - Bilirubina serica totale < 1.5 x il limite superiore di normalità (ULN) - Transaminasi < 2.5 x ULN [< 5 x ULN solo in caso di metastasi epatiche] - Fosfatasi Alcalina < 5 x ULN - Creatinina clearance calcolata (CrCL) > 20 mL/min (formula Cockroft-Gault) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1) Patients aged ≥ 75 years. 2) Patients with predominantly non-TCCU (adeno¬car¬cinoma, squamous cell car¬cinoma or other). 3) Prior administration of any systemic anti-tumour therapy (other than Gem¬ci¬ta¬bi¬ne-cisplatin-combination) for treatment of TCCU. 4) Progressive Disease during or after 1st line treatment with the gemcitabine-cisplatin combination for advanced/metastatic TCCU. 5) Known brain metastasis or leptomeningeal involvement (CT Scan/MRI not re¬quired to rule this out unless there is clinical suspicion of CNS dis-ease). 6) Peripheral neuropathy ≥ Grade 2. 7) Any serious, concurrent illness or uncontrolled medical disorder in¬clu-ding active infection requiring antibiotics within 2 weeks before re¬gis-tra¬¬tion, uncontrolled cardiac arrhythmia, unstable diabetes mellitus, un-controlled hypercalcaemia, congestive heart failure, poorly con¬trol¬led hypertension, unstable angina pectoris, or myocardial infarction with¬in 6 months before registration. 8) Screening-electrocardiogram with any significant modifications sug¬gest-ing a high risk of occurrence of an acute clinical event (such as an¬gi¬na pec¬tor¬is, high risk arrhythmia, etc.). 9) Prior other malignancy. Note: Patients who have had another ma¬lig¬nan-cy and who have been disease-free for at least 3 years or patients with a his¬tory of successfully treated basal cell carcinoma of the skin or in-situ car¬ci¬¬no¬ma are eligible. 10) Known hypersensitivity to vinca alkaloids. 11) Prior radiation to ≥ 30% of the bone marrow or radiation not completed at least 28 days before registration or current persistence of any ad¬ver¬se event >Grade 1 related to this treatment. 12) Major surgery or trauma within 28 days before registration or presence of any major non-healing wound, fracture or ulcer. 13) Prior participation in an interventional clinical study investigating drugs within 30 days before registration, during the treatment period. 14) Current treatment with any potent CYP3A4-inhibitor or –inducer (see Appendix 6). 15) Pregnant or lactating women or women with positive pregnancy test at screening. 16) Any serious and/or unstable pre-existing medical, psychiatric, psycho¬lo-gi¬cal, familial, sociological, geographical or other con¬dition that could in¬ter¬fere with the patient’s safety, provision of informed consent, or compli¬ance with the study protocol. 17) Prisoners or persons who are compulsory detained (involuntary incarcer¬ated). |
| • Pazienti di età superiore 75 anni • Pazienti con tumori a componente TCCU non predominante (adenocarcinoma, carcinoma delle cellule squamose o altro) • Precedente somministrazione di qualsiasi terapia antitumorale sistemica (eccetto la combinazione gemcitabina-cisplatino) per il trattamento del TCCU • Progressione di malattia durante o dopo la prima linea di trattamento con la combinazione GC per il TCCU avanzato o metastatico • Evidenza di metastasi cerebrali o di coinvolgimento leptomeningeo (TAC/RMN di verifica non richiesta; da effettuare solo in caso di dubbio clinico di lesioni a carico del sistema nervoso centrale). • Neuropatia periferica di grado ≥ 2 • Donne in stato di gravidanza, che allattano o che abbiano un test di gravidanza positivo al momento dell’arruolamento; donne in età fertile che non vogliano o non possano utilizzare metodi efficaci per evitare una gravidanza durante i due mesi precedenti, per l’intera durata dello studio e per i 3 mesi successivi all’ultima somministrazione di farmaco; uomini fertili e sessualmente attivi che non utilizzino un metodo clinicamente efficace di controllo delle nascite durante lo studio e nei 6 mesi successivi all’ultima dose di trattamento, qualora abbiano come partners donne in grado di procreare. • Neuropatia periferica di grado ≥ 2 • Altre patologie o condizioni mediche serie: - Infezioni che richiedano una terapia antibiotica nelle due settimane precedenti la registrazione, - Qualsiasi condizione clinica che non possa essere controllata, come aritmie cardiache non controllate, diabete mellito instabile, ipercalcemia non controllata, scompenso cardiaco congestizio, ipertensione poco controllata, angina pectoris instabile o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la registrazione. • Elettrocardiogramma di screening con anomalie significative che possano indicare un elevato rischio di insorgenza di eventi clinici acuti (es. angina pectoris o aritmia ad alto rischio...) • Altre malattie tumorali precedenti ad eccezione del basalioma e dei carcinomi in-situ adeguatamente trattati, e di qualsiasi altra neoplasia che abbia un intervallo libero da malattia 3 anni • Nota ipersensibilità agli alcaloidi della vinca • Precedente irradiazione di > 30% della riserva midollare o irradiazione non completata almeno 28 giorni prima della registrazione o persistenza di qualsiasi tossicità di grado > 1 correlata a tale trattamento. • Intervento chirurgico rilevante o trauma nei 28 giorni precedenti la registrazione o presenza di grosse ferite non cicatrizzate, fratture o ulcere • Pazienti che abbiano ricevuto un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la registrazione. • Pazienti che necessitino di trattamenti con ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicina (qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4) o fenitoina • Donne gravide o in allattamento o con test di gravidanza positivo al momento dello screening • Ogni condizione seria o instabile di tipo clinico, psichiatrico, psicologico, famigliare, sociologico o geografic che possa interferire con la sicurezza del paziente, la sua capacità di fornire il consenso informato o la sua compliance al protocollo • Detenuti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary End-point is the evaluation of the efficacy of intravenous vinflunine given as maintenance therapy for patietns with advanced or metastatic TCCU that are in control disease after a 4 cycles of first line therapy with Gemcitabine-Cisplatin. |
| L'End-point primario è determinare l’efficacia di vinflunina per infusione endovenosa (i.v.) come terapia di mantenimento per i pazienti con TCCU metastatico o avanzato che sono in una situazione di controllo di malattia (CR, PR o SD) dopo 4 cicli di un trattamento di prima linea con Gemcitabina e Cisplatino. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 3 months after registration in the trial. |
| 3 mesi sopo la registrazione nello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall response rate(ORR); duration of response; duration of stable disease • Response upgrade rate;disease control rate (DCR); duration of disease control • Progression free survival time (PFS); Time to treatment failure (TTF) • Overall survival time (OS) • Quality of life (EORTC QLQ-C30 questionnaire) • Safety and tolerability |
| Tasso di risposta globale (ORR); durata della risposta, durata della stabilità di malattia. • Tasso di miglioramento della risposta; tasso del controllo di malattia (DCR); durata del controllo di malattia • Tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS); tempo al fallimento del trattamento (TTF) • Tempo di sopravvivenza globale (OS) • Qualità di vita (questionario EORTC QLQ-C30) • Sicurezza e tollerabilità |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of study is defined as at least 3 months after the last ad¬¬ministration of VFL in the last patient under study treatment. |
| La fine dello studio è definita come almeno 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di vinflunina all’ultimo paziente in trattamento |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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