| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Platinum Resistant Ovarian Cancer |
| Cáncer de ovario resistente al platino. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer which has either progressed after primary treatment with platinum therapy or progressed on or after secondary treatment with platinum therapy. |
| Cáncer de ovario que o bien ha progresado después del tratamiento primario con platino o ha continuado progresado o progresó después del tratamiento secundario con platino. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033130 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Compare progression-free survival (PFS), based upon investigator assessment using RECIST v 1.1 in participants with platinum-resistant ovarian cancer who receive combination therapy with EC145 and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) (i.e., EC145 + PLD) with that of participants with platinum-resistant ovarian cancer who
receive PLD and placebo. The co-primary analyses will be conducted in:
? EC20(++/+): All randomized EC20 positive participants, i.e., the Intent to Treat (ITT) population of participants with at least 1 EC20 positive tumor lesion.
? EC20(++): The subset of participants that have 100% of their tumor lesions positive by EC20 scan. |
Comparar la supervivencia sin progresión (SSP), según la evaluación del investigador utilizando los criterios RECIST v. 1.1 en participantes con cáncer de ovario resistente al platino tratadas con EC 145 y doxorubicina liposómica pegilada (DLP) (es decir, EC 145 + DLP) en terapia combinada , frente a las participantes con cáncer de ovario resistente al platino tratadas con DLP y placebo. Los análisis coprincipales se realizarán en:
- Participantes con un resultado EC20(++/+): Todas las participantes aleatorizadas con lesiones positivas para EC20, es decir, la población de participantes por intención de tratar (IT) con al menos una lesión tumoral positiva para EC20.
- Participantes con un resultado EC20(++): Subgrupo de participantes con el 100% de las lesiones tumorales positivas en la exploración con EC20. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Compare overall survival (OS) between treatment arms in the ITT population. |
| Comparar la supervivencia global (SG) entre los grupos de tratamiento en la población IT. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participants must sign an approved informed consent form (ICF).
2. Participants must be ? 18 years of age.
3. Participants must have pathology-confirmed epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal carcinoma.
4. Participants must have at least a single (RECIST v1.1-defined) measurable lesion.
5. Participants must have received prior platinum-based chemotherapy for management of primary disease but must not have received more than 2 prior systemic cytotoxic regimens.
6. Participants must have platinum-resistant ovarian cancer. Note that primary or secondary platinum resistance is allowed. Participants with primary platinum-refractory disease are not allowed.
a. Primary platinum resistance is defined as disease that responded to primary platinum therapy and then progressed within 6 months of the last dose of primary platinum therapy.
b. Secondary platinum resistance is defined as disease that responded to primary platinum therapy and subsequently progressed during or within 6 months of completing secondary platinum therapy (ie, last platinum dose).
7. Participants are allowed to have received, but are not required to have received, one additional non-cytotoxic anti-tumor agent (eg, biologic or cytostatic) for the management of ovarian cancer.
8. For the purpose of obtaining a RECIST v1.1 baseline scan, participants must have a radiological evaluation conducted no more than 28 days prior to beginning study therapy (EC145/Placebo and PLD).
a. For participants with a history of CNS metastasis, baseline radiological imaging must include evaluation of the head.
9. Participants must have had prior debulking surgery (with the exception of participants who have primary peritoneal carcinoma not requiring debulking surgery).
10. Participants must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1
11. Participants must have recovered (to baseline/stabilization) from prior cytotoxic therapy-associated acute toxicities. Participants who have recovered from non-cytotoxic therapy-associated toxicity or who have ?controlled? non-cytotoxic therapy toxicity (eg, vascular endothelial growth factor [VEGF]-related hypertension) can be entered into the trial after a drug wash-out period of 4 half lives.
12. Participants must have adequate organ function including:
i. Bone marrow reserve:
a) Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 10^9/L prior to treatment (1.5 x 10^9/L is equivalent to 1.5 x 10^3/µL and 1.5 x K/µL and 1.5 x 10^3/cumm and 1500/µL). Participants on maintenance doses of granulocyte colony stimulating factor (G CSF) are eligible.
b) Platelets ? 100 x 10^9/L (100 x 10^9/L is equivalent to 100 x 10^3/µL and 100 x K/µL and 100 x 10^3/cumm and 100000/µL)
c) Hemoglobin ? 9 g/dL (9 g/dL is equivalent to 90 g/L and 5.59 mmol/L).
d) Use of supportive care measures (eg, use of white blood cell [WBC] growth factors, antiemetics, epoetin) should follow the ASCO guidelines as listed at www.asco.org. Participants should receive full supportive care, including transfusion of blood as mandated by clinical need; however, transfusions administered for the sole purpose of meeting the study inclusion criteria between the time informed consent is signed and first dose of EC145/placebo/PLD is administered are not allowed.
ii. Hepatic: Total bilirubin level ? 1.5 x ULN and alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), gamma glutamyl transferase (GGT), and alkaline phosphatase levels ? 2.5 x ULN.
iii. Renal: Serum creatinine level ? 1.5 x ULN or for participants with serum creatinine levels above 1.5 x ULN, creatinine clearance ? 50 mL/min/1.73m^2 (50 mL/min/1.73m^2 is equivalent to 0.83 mL/s/m^2).
iv. Cardiac: Left ventricular ejection fraction (LVEF) equal to or greater than the institutional lower limit of normal. LVEF must be evaluated within 28 days prior to C1D1.
13. Participants of childbearing potential must:
i. Have a negative serum pregnancy test within 1 week prior to exposure to EC20 and within 1 week prior to treatment with EC145/placebo and PLD. If the pre-EC20 pregnancy test occurs within one week prior to Cycle 1 Day 1, a repeat pregnancy test is not required.
ii. Practice an effective method of birth control (eg, oral, transdermal or injectable contraceptives, intrauterine device [IUD], double-barrier contraception, such as diaphragm and spermicidal jelly) for the duration of their participation in the trial through 3 months following the last dose of study drug.
14. Willingness to participate in the Quality of Life assessment |
1. Las participantes deben firmar un documento de consentimiento informado (DCI) aprobado.
2. Las participantes deben tener una edad ? 18 años.
3. Las participantes deben tener un carcinoma peritoneal primario, un carcinoma de las trompas de Falopio o un carcinoma epitelial de ovario confirmado por anatomía patológica.
4. Las participantes deben tener al menos una lesión medible.
5. Las participantes deben haber recibido quimioterapia previa con platino para el tratamiento de la enfermedad primaria, pero no deben haber recibido más de dos regímenes citotóxicos sistémicos previos.
6. Las participantes deben padecer cáncer de ovario resistente al platino. Se permite la resistencia primaria o secundaria al platino. No podrán participar pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento primario con platino.
7. Las participantes pueden haber recibido, pero no es obligatorio que hayan recibido, un fármaco antitumoral no citotóxico adicional (p.ej., un producto biológico o un citostático) para el tratamiento del cáncer de ovario.
8. Para obtener un escáner basal conforme a los criterios RECIST v. 1. 1, las participantes deben haberse sometido a una evaluación radiológica no más de 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio (EC 145/placebo y DLP).
a. En las participantes con antecedentes de metástasis en el SNC, los estudios radiológicos basales deben incluir una exploración craneal.
9. Las participantes deben haberse sometido previamente a cirugía citorreductora (con la excepción de las participantes que presenten un carcinoma peritoneal primario que no precise cirugía citorreductora).
10. Las participantes deben tener un estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 1.
11. Las participantes deben haberse recuperado (recuperación de la situación basal/estabilización) de los efectos adversos agudos asociados al tratamiento citotóxico previo. Las pacientes que se hayan recuperado de una toxicidad asociada a un tratamiento no citotóxico o que presenten una toxicidad "controlada" asociada a un tratamiento no citotóxico (por ejemplo, hipertensión arterial relacionada con el factor de crecimiento del endotelio vascular [VEGF]) podrán participar en el ensayo después de un período de lavado del fármaco de 4 semividas.
12. Las participantes deben presentar una función orgánica adecuada que incluya los siguientes parámetros:
i. Reserva de médula ósea:
a) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l antes del tratamiento (1,5 x 109/l equivale a 1,5 x 103/µl y 1,5 x K/µl y 1,5 x 103/mm3 y 1.500/µl). Podrán participar pacientes que estén recibiendo dosis de mantenimiento de factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF).
b) Plaquetas ? 100 x 109/l (100 x 109/l equivale a 100 x 103/µl y 100 x K/µl y 100 x 103/mm3 y 100.000/µl).
c) Hemoglobina ? 9 g/dl (9 g/dl equivale a 90 g/l y 5,59 mmol/l).
d) El uso de medidas complementarias (por ejemplo, uso de factores de crecimiento leucocíticos, antieméticos o epoetina) debe cumplir las directrices de la ASCO publicadas en www.asco.org. Las participantes deben recibir tratamiento complementario completo, incluida la transfusión de sangre según las necesidades clínicas; sin embargo, no se permiten las transfusiones administradas con el único fin de cumplir los criterios de inclusión en el estudio entre el momento de la firma del consentimiento informado y la administración de la primera dosis de EC 145/placebo/DLP.
ii. Criterios hepáticos: Concentración de bilirrubina total ? 1,5 x LSN y concentraciones de alanina-aminotransferasa (ALT), aspartato-aminotransferasa (AST), gamma-glutamiltransferasa (GGT) y fosfatasa alcalina ? 2,5 x LSN.
iii. Criterios renales: Concentración de creatinina sérica ? 1,5 x LSN o, para las participantes con una elevación de la concentración de creatinina sérica por encima de 1,5 x LSN, aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min/1,73 m2 (50 ml/min/1,73 m2 equivale a 0,83 ml/s/m2).
iv. Criterios cardíacos: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) igual o superior al límite inferior de la normalidad del centro. La FEVI debe evaluarse en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1 (D1C1).
13. Las participantes con capacidad reproductiva deben:
i. Tener una prueba de embarazo en suero negativa en la semana previa a la administración de EC20 y en la semana previa al tratamiento con EC 145/placebo y DLP. Si la prueba de embarazo previa a la administración de EC20 se realiza en la semana previa al D1C1, no es necesario repetir la prueba.
ii. Las participantes deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, anticonceptivos orales, transdérmicos o inyectables, dispositivo intrauterino [DIU], método de doble barrera [como un diafragma y crema espermicida]) durante su participación en el ensayo hasta 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
14. Disposición a participar en la evaluación de la calidad de vida. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participants? refractory to primary platinum therapy where ?refractory? is defined as disease progression within 6 months of first dose of initial platinum-based therapy.
2. Diagnosis of ?tumor of low-malignant potential.?
3. Prior exposure to PLD or anthracycline therapy.
4. Prior exposure to FR-targeted therapy (eg, EC145, EC0225, EC0489, farletuzumab).
5. Prior therapy with vinorelbine (Navelbine®) or vinca-containing compounds.
6. Prior abdominal or pelvic radiation therapy or radiation therapy to > 10% of the bone marrow at any time in the past; or prior radiation therapy within the past 3 years to the breast/sternum, dermal lesions, head, or neck.
7. Recent (ie, ? 6 weeks) history of abdominal surgery or peritonitis.
8. Serious comorbidities (as determined by the investigator) such as, but not limited to, active congestive heart failure or recent myocardial infarction. Participants who require antifolate therapy for the management of comorbid conditions (eg, rheumatoid arthritis) will be excluded from the trial.
9. Pregnant or nursing.
10. Concurrent malignancy requiring therapy (excluding non-invasive carcinoma or carcinoma in situ).
11. Symptomatic central nervous system (CNS) metastasis.
12. Other concurrent chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, or any ancillary therapy that is considered to be investigational (ie, used for non-approved indications(s) and in the context of a research investigation). Use of low dose corticosteroid therapy (eg, for nausea prophylaxis) is acceptable; however, concomitant tamoxifen therapy is not. Supportive care measures are allowed. |
1. Participantes refractarios al tratamiento primario con platino, definida como la progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes a la primera dosis del tratamiento inicial con platino.
2. Diagnóstico de "tumores de bajo potencial de malignidad".
3. Tratamiento previo con DLP o antraciclinas.
4. Tratamiento previo dirigido al receptor del folato (RF) (por ejemplo, EC145, EC0225, EC0489, farletuzumab).
5. Tratamiento previo con vinorelbina (Navelbine®) o compuestos que contienen vinca.
6. Radioterapia abdominal o pélvica previa o radioterapia de > 10% de la médula ósea en cualquier momento pasado o radioterapia previa en los últimos años de mama/esternón, lesiones cutáneas, cabeza o cuello.
7. Antecedentes recientes (es decir, ? 6 semanas) de cirugía abdominal o peritonitis.
8. Enfermedades concomitantes graves (conforme al criterio del investigador) tales como insuficiencia cardíaca congestiva activa o infarto de miocardio reciente. Se excluirá del ensayo a las pacientes que requieran el uso de antifolatos para el tratamiento de otras enfermedades (por ejemplo, artritis reumatoide).
9. Embarazo o lactancia.
10. Neoplasia maligna concomitante que requiera tratamiento (excepto carcinomas no invasivos o in situ).
11. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC).
12. Otros tratamientos concomitantes de quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia o cualquier otro tratamiento adicional que se considere experimental (es decir, utilizado para indicaciones no aprobadas en el contexto de una investigación). Se permite el uso de corticosteroides en dosis bajas (por ejemplo, para la prevención de las náuseas); sin embargo, no se permite el tratamiento concomitante con tamoxifeno. Se permite el uso de medidas complementarias. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival. |
| Supervivencia sin progresión. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary efficacy endpoint for this study is PFS, defined as the duration from randomization to the first occurrence of either PD or death. A participant may be declared to have PD on the basis of RECIST v1.1-defined criteria as summarized in Appendix 2 of this document. The date of disease progression is defined as the date of the radiologic assessment on which RECIST-defined progression is identified. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia de este estudio es la SSP, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera observación de PE o muerte. Se puede declarar que una participante presenta PE basándose en los criterios RECIST v. 1.1, resumidos en el apéndice 2 de este documento. La fecha de progresión de la enfermedad se define como la fecha de la evaluación radiológica en la que se identifica la progresión conforme a la definición de los criterios RECIST. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Compare overall survival (OS) between treatment arms in the ITT population. |
| Comparar la supervivencia global (SG) entre los grupos de tratamiento en la población IT. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS is defined as the duration from the date of randomization to the date of death from any cause. Participants who are alive or lost to follow-up at the time of the analysis will be censored at the last known date they were alive. If a participant has not died, then OS time will be censored at the last study visit, or the last contact date, or the date the participant was last known to be alive, whichever is more temporally distal. |
| La SG se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. En las participantes que estén vivas o con las que se haya perdido el contacto durante el seguimiento en el momento del análisis, los datos se censurarán en la última fecha en la que se tenga conocimiento de que están vivas. Si una participante no ha fallecido, el tiempo de SG se censurará en la última visita del estudio, en la fecha del último contacto o en la fecha en que se haya tenido conocimiento por última vez de que estaba viva, la fecha que esté más distante. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The last site will not be closed with their Ethics Committee until the last patient has completed Long Term Follow Up (LTFU). |
| El último centro no se cerrará hasta que el último paciente complete el seguimiento de largo plazo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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