| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic lupus erythematosus |
| Lupus Eritematoso Sistemico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •Evaluate the safety and tolerability of belimumab in the pediatric SLE population •Evaluate the pharmacokinetics of belimumab in the pediatric SLE population. •Evaluate the efficacy of belimumab in the pediatric SLE population •Evaluate the effects of belimumab on the quality of life in the pediatric SLE population. |
| -Valutare la sicurezza e la tollerabilità di belimumab nella popolazione pediatrica con LES - Valutare la farmacocinetica di belimumab nella popolazione pediatrica con LES.- Valutare l’efficacia di belimumab nella popolazione pediatrica con LES - Valutare gli effetti di belimumab sulla qualità di vita nella popolazione pediatrica con LES. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| •To evaluate the sustained efficacy and safety of belimumab in the pediatric SLE population •Evaluate the pharmacokinetics of belimumab in the pediatric SLE population •Evaluate the effects of belimumab on the quality of life and fatigue in the pediatric SLE population. |
| -Valutare l'efficacia sostenuta e la sicurezza di belimumab nella popolazione pediatrica con LES. -Valutare la farmacocinetica di belimumab nella popolazione pediatrica con LES.-Valutare gli effetti di belimumab sulla qualità di vita e sull'affaticamento nella popolazione pediatrica con LES. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Subjects eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria: 1. Are 5 to 17 years of age 2. Have or have had in series, 4 or more of the American College of Rheumatology (ACR) 11 criteria for the classification of SLE 3. Have active SLE disease defined as a SELENA SLEDAI score ≥ 8 at screening. 4. Have unequivocally positive autoantibody test results defined as an ANA titre ≥ 1:80 and/or a positive anti-dsDNA (≥ 30 IU/mL) serum antibody test from 2 independent Time points as follows: •Positive test results from 2 independent time points within the study screening period. Screening results must be based on the study’s central laboratory results. OR •One positive historical test result and 1 positive test result during the screening period. Historical documentation of a positive test of ANA (e.g., ANA by HEp-2 titre) or antidsDNA (e.g., anti-dsDNA by Farr assay) must include the date and type of the test, the name of the testing laboratory, numerical reference range, and a key that explains values provided as positive vs. negative OR negative, equivocal/borderline positive). Only unequivocally positive values as defined in the laboratory’s reference range are acceptable; borderline values will not be accepted. 5. Are on a stable SLE treatment regimen. “Stable treatment at baseline” consists of any of the following medications (alone or in combination) at a fixed dose for a period of at least 30 days prior to Day0: • Corticosteroids (prednisone or prednisone equivalent up to 0.5 mg/kg/day): • For subjects on SLE combination therapy, their stable steroid dose must be fixed within the range of 0 to 0.5mg/kg/day (prednisone or prednisone equivalent) • For subjects whose only SLE treatment is steroids, their stable steroid dose must be fixed within the range of 0.1-0.5mg/kg/day. • For those subjects on alternating day doses of steroids, use the average of 2 daily doses to calculate the average daily steroid dose. • Other immunosuppressive or immunomodulatory agents including methotrexate, azathioprine, leflunomide, mycophenolate (including mycophenolate mofetil, mycophenolate mofetil hydrochloride, and mycophenolate sodium), calcineurin inhibitors (e.g. tacrolimus, cyclosporine), sirolimus, oral cyclophosphamide, 6-mercaptopurine or thalidomide. • Anti-malarials (e.g. hydroxychloroquine, chloroquine, quinacrine) • Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) Note: • Pre-existing SLE medications must be stable for at least 30 days prior to Day 0. • Corticosteroids may be added as new medications or their doses adjusted only up to 30 days prior to Day 0. • New SLE therapy other than corticosteroids must not be added within 60 days of Day 0. |
| -Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 5 e 17 anni. -Soggetti che presentano o hanno presentato in serie 4 o più degli 11 criteri per la classificazione del LES dell’American College of Rheumatology (ACR). -Soggetti con LES attivo definito come punteggio SELENA SLEDAI ≥ 8 allo screening. -Soggetti che presentano risultati inequivocabilmente positivi al test per gli autoanticorpi definiti come titolazione ANA ≥ 1:80 e/o un test sul siero per gli anticorpi anti-dsDNA positivo (≥ 30 IU/mL) in due tempi indipendenti, come segue: Risultati positivi del test in due tempi indipendenti durante il periodo di screening dello studio. I risultati di screening devono essere basati sui risultati del laboratorio centralizzato dello studio.OPPURE Risultato positivo di un test storico e risultato positivo di un test effettuato durante il periodo di screening tramite il laboratorio centralizzato dello studio. La documentazione storica di un test ANA positivo (ad esempio, ANA tramite titolazione HEp-2) o anti-dsDNA (ad esempio, anti-dsDNA tramite saggio Farr) deve includere la data e il tipo di test, il nome del laboratorio presso cui il test è stato effettuato, il range numerico di riferimento e una chiave che spieghi i valori forniti come positivi vs. negativi OPPURE negativi, positivi equivoci/borderline). Solo i valori positivi in modo inequivocabile secondo la definizione del range di riferimento del laboratorio sono accettabili: i valori borderline non saranno accettati. - Soggetti in regime di trattamento stabile per il LES. Il “trattamento stabile al basale” consiste in uno dei seguenti farmaci (da solo o in combinazione) a dose fissa per almeno 30 giorni prima del Giorno 0: Corticosteroidi (prednisone o equivalente fino a 0.5 mg/kg/die): -Per i soggetti in terapia di combinazione per il LES, la loro dose stabile di steroidi deve essere fissata nel range da 0 a 0.5 mg/kg/die (prednisone o equivalente). -Per i soggetti il cui unico trattamento per il LES è costituito da steroidi, la loro dose stabile di steroidi deve essere fissata nel range da 0.1 a 0.5 mg/kg/die. -Per i soggetti in trattamento a giorni alterni con dosi di steroidi, occorrerà utilizzare la media di due dosi giornaliere per calcolare la dose media giornaliera di steroidi. -Altri agenti immunosoppressori o immunomodulatori compresi metotrexato, azatioprina, leflunomide, micofenolato (compreso micofenolato mofetile, micofenolato mofetile cloridrato e sodio micofenolato), inibitori della calcineurina (ad esempio, tacrolimus, ciclosporina), sirolimus, ciclofosfamide orale, 6-mercaptopurina o talidomide. -Anti-malarici (ad esempio, idrossiclorochina, clorochina, quinacrina). -Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). NOTA: - I farmaci pregressi per il LES devono essere stabili da almeno 30 giorni prima del Giorno 0. - I corticosteroidi possono essere aggiunti come nuovi farmaci, o la loro dose può essere aggiustata solo fino a 30 giorni prima del Giorno 0. -Nuove terapie per il LES diverse dai corticosteroidi non possono essere aggiunte nei 60 giorni precedenti il Giorno 0. - I soggetti di sesso femminile sessualmente attivi potranno entrare nello studio se non potenzialmente fertili o con test di gravidanza negativo allo screening e che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per tutta la durata dello studio come dettagliato nel protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:1.Have received treatment with any B-cell targeted therapy (e.g., rituximab, other anti-CD20 agents, anti-CD22 [epratuzumab], anti-CD5[alemtuzumab], BLyS-receptor fusion protein [BR3], TACI-Fc, or belimumab) at any time. 2.Have received any of the following within 364 days of Day 0: •Abatacept. •A biologic investigational agent 3.Have required 3 or more courses of systemic corticosteroids for concomitant conditions (e.g., asthma, atopic dermatitis) within 364 days of Day 0 (Topical or inhaled steroids are permitted). 4.Have received intravenous (IV) cyclophosphamide within 90 days of Day 0. 5.Have received any of the following within 90 days of Day 0: •Anti-TNF therapy (e.g., adalimumab, etanercept, infliximab).•Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra).•Intravenous immunoglobulin (IVIG).•High dose prednisone (> 1.5 mg/kg/day) or equivalent.•Plasmapheresis. |
| -Soggetti che hanno ricevuto un trattamento con qualsiasi terapia controle cellule B in qualsiasi momento -Soggetti che hanno ricevuto nei 364 giorni precedenti il Giorno 0 Abatacept o un agente biologico sperimentale -Soggetti che hanno richiesto 3 o più cicli di corticosteroidi sistemici nei 364 giorni precedenti il Giorno 0 -Soggetti che hanno ricevuto ciclofosfamide per via endovenosa nei 90 giorni precedenti il Giorno 0 -Soggetti che hanno ricevuto uno dei seguenti nei 90 giorni precedenti il Giorno 0: 1.Terapia anti-TNF 2.Antagonisti del recettore dell’interleuchina 1; 3.Immunoglobuline per via endovenosa; 4.Prednisone ad alte dosi o equivalente; 5.Plasmaferesi -Soggetti che hanno ricevuto uno dei seguenti nei 60 giorni precedenti il Giorno 0: 1.Un agente sperimentale non biologico; 2.Qualsiasi nuovo agente immunosoppressore/immunomodulatore, anti-malarico, FANS; 3.Qualsiasi iniezione di steroidi. -Soggetti che hanno ricevuto uno dei seguenti nei 30 giorni precedenti il Giorno 0: 1.Vaccini vivi; 2.Variazione della dose di un corticosteroide, di un altro agente immunosoppressore/immunomodulatore, anti-malarico, FANS. -Sindrome attiva da Lupus con interessamento del sistema nervoso centrale che necessita di trattamento nei 60 giorni precedenti il Giorno 0. -Soggetti che hanno richiesto una terapia sostitutiva renale nei 90 giorni precedenti il Giorno 0 o che sono attualmente in terapia sostitutiva. -Soggetti che hanno una velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 ml/min -Nefrite grave che necessita di ciclofosfamide EV, di micofenolato mofetile o di alte dosi di corticosteroidi EV nel corso dei primi 6 mesi dello studio. -Storia di qualsiasi trapianto d’organo maggiore o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo. -Evidenza clinica di malattie acute o croniche significative, instabili o non controllate non dovute a LES che potrebbero confondere i risultati dello studio o esporre il soggetto ad un rischio indebito -Soggetti che hanno pianificato una procedura chirurgica o con storia di qualsiasi altra patologia medica, anomalia di laboratorio o condizione che rende il soggetto non idoneo per lo studio. - Storia di neoplasia maligna nei 5 anni precedenti - Soggetti di età ≥ 12 anni che presentano evidenza di rischio di suicidio serio, compresa qualsiasi storia di comportamento suicida nei 6 mesi precedenti e/o di qualsiasi progetto suicida di tipo 4 o 5 secondo la CSSR Scale nei 2 mesi precedenti o che presentano un rischio di suicidio significativo.- Storia di immunodeficienza primaria- Carenza di IgA. -Soggetti che hanno richiesto la gestione di infezioni acute o croniche, come dettagliato nel protocollo. -Attuale abuso o dipendenza da droghe o alcol o storia di abuso o dipendenza da droghe o alcol nei 364 giorni precedenti il Giorno 0- Test positivo per HIV storico o allo screening-Epatite B- Epatite C -Soggetti con anomalie di laboratorio di Grado 3 o superiore sulla base della scala di tossicità del protocollo, fatta eccezione per i casi dettagliati nel protocollo - Storia di reazione anafilattica alla somministrazione parenterale di agenti di contrasto, proteine umane o murine o anticorpi monoclonali - Minori in custodia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is response rate at Week 52. A response is defined as: ≥ 4 point reduction from baseline in SELENA SLEDAI score, AND No worsening (increase of < 0.30 points from baseline) in Physician’s Global Assessment PGA), AND No new BILAG A organ domain score or 2 new BILAG B organ domain scores compared with baseline |
| L’endpoint primario di efficacia è il tasso di risposta alla Settimana 52, definito come: •Riduzione di ≥4 punti rispetto al basale nel punteggio SELENA SLEDAI – E •Nessun peggioramento (aumento di < 0.30 punti rispetto al basale) nel Physician’s Global Assessment (PGA) - E •Nessun nuovo punteggio BILAG A di dominio d’organo o 2 nuovi punteggi BILAG B di dominio d’organo rispetto al basale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Proportion of subjects meeting PRINTO/ACR Juvenile SLE Response Evaluation criteria for improvement in juvenile SLE using two different PRINTO/ACR Juvenile SLE Response Evaluation definitions of improvement a. At least 50% improvement in any 2 of 5 endpoints below and no more than 1 of the remaining worsening by more than 30% b. At least 30% improvement in 3 of 5endpoints below and no more than of the remaining worsening more than 30%. I. Percent change in Parent’s Global Assessment (ParentGA) at Week 52. II. Percent change in Physician’s Global Assessment (PGA) at Week 52. III. Percent change in SELENA SLEDAI score at Week 52. IV. Change in PedsQL physical functioning domain at Week 52 V. Percent change in 24 hour proteinuria at Week 52 (g/24hour equivalent by spot urine protein to creatinine ratio). 2. Proportion of subjects with a sustained SRI response 3. Proportion of subjects with a sustained ParentGA response 4. Safety of belimumab 5. PK comparison with Adult PK 6. PedsQL Multidimensional Fatigue Scale |
| 1.Proporzione di soggetti che soddisfano i criteri di valutazione della risposta PRINTO/ACR Juvenile SLE per il miglioramento del LES giovanile utilizzando due diverse definizioni di valutazione della risposta PRINTO/ACR Juvenile SLE:a) Un miglioramento di almeno il 50% in 2 qualsiasi dei 5 endpoint sotto elencati e non più di 1 dei rimanenti in peggioramento di oltre il 30% b) Un miglioramento di almeno il 30% in 3 dei 5 endpoint sotto elencati e non più di uno dei rimanenti in peggioramento di oltre il 30% I.Variazione percentuale del Parent’s Global Assessment (ParentGA) alla Settimana 52.II.Variazione percentuale del Physician’s Global Assessment (PGA) alla Settimana 52.III.Variazione percentuale nel punteggio SELENA SLEDAI alla Settimana 52.IV.Variazione nel dominio di funzionamento fisico del PedsQL alla Settimana 52.V.Variazione percentuale nella proteinuria sulle 24 ore alla Settimana 52 2.Proporzione di soggetti con risposta SRI prolungata. 3.Proporzione di soggetti con risposta ParentGA prolungata. 4.Sicurezza di belimumab. 5.Confronto PK con PK adulti. 6.Scala di valutazione “PedsQL Multidimensional Fatigue Scale”. Per le Parti B e C, gli endpoint comprenderanno la valutazione di sicurezza e di attività della malattia come dettagliato nella Tabella 1 delle tempistiche e delle procedure dello studio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Fase di trattamento in aperto (parte B) |
| Open label long-term extension |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Mexico |
| Peru |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV - The long term follow up portion of the study (Part B and Part C) is planned for a total of up to 10 years. However, the study will conclude earlier if all subjects continuing belimumab treatment have received at least 5 years of treatment with belimumab and if there are 15 or fewer subjects continuing to receive belimumab in the study. |
| LSLV - La fase di FU (Parte B e C) è prevista per 10 anni.Tuttavia, lo studio si concluderà prima, se tutti i soggetti che continuano belimumab hanno ricevuto almeno 5 anni di belimumab e se ci sono 15 pz o meno che continuano ad assumere belimumab. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 14 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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