| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Localization-related, generalized or undetermined whether focal or generalized epileptic syndrome, according to ILAE classification. |
| Sindrome epilettica correlata alla localizzazione, generalizzata o indetermiata se focale o generalizzata, in accordo alla classificazione ILAE. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015037 |
| E.1.2 | Term | Epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To document the long-term safety and tolerability of BRV. |
| Documentare la sicurezza e la tollerabilità di BRV a lungo termine. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the efficacy of BRV during long-term exposure. |
| Valutare l'efficacia di BRV durante un'esposizione a lungo termine. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible to participate in this study, all of the following criteria must be met as specified.
Inclusion criteria for all subjects
- An Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) approved written Informed Consent form is signed and dated by the parent(s) or legal representative(s). The Consent form or a specific Assent form, where required, will be signed and dated by minors.
- Subject/legal representative is considered reliable and capable of adhering to the protocol (eg, able to understand and complete diaries), visit schedule, or medication intake (including BRV oral solution or tablets) according to the judgment of the Investigator.
- For female subjects, the subject is
1)Not of childbearing potential OR Of childbearing potential, and
Is not sexually active,Has a negative pregnancy test
OR
2)Of childbearing potential, and Is sexually active, Has a negative pregnancy test
- Understands the consequences and potential risks of inadequately protected sexual activity, understands and properly uses contraceptive methods, and is willing to inform the Investigator of any contraception changes. Medically acceptable contraceptive methods for the study include, but are not limited to:
Oral or depot contraceptive treatment with at least ethinylestradiol 30µg per intake or ethinylestradiol 50µg per intake if also taking one of the following: carbamazepine, phenobarbital, primidone, phenytoin, oxcarbazepine, St. John's Wort, or rifampicin
Barrier contraception: intrauterine device, diaphragm with spermicide, male or female condom with spermicide
Abstinence from sexual intercourse
Inclusion criteria for LTFU subjects only
- Male or female subjects having participated in a core study with a confirmed diagnosis of epilepsy and for whom a reasonable benefit from long-term administration of BRV is expected.
Inclusion criteria for directly enrolled subjects only
- Subject is a male or female =4 years to <17 years of age.
- Subject has a clinical diagnosis of POS according to the ILAE classification.
- Subject has an EEG compatible with the clinical diagnosis of POS.
- Subject has been observed to have uncontrolled POS after an adequate course of treatment (in the opinion of the Investigator) with at least 1 AED (concurrently or sequentially).
- Subject had at least 1 seizure (POS) during the 3 weeks before the ScrV.
- Subject is taking at least 1 AED. All AEDs need to be at a stable dose for at least 7 days before the ScrV. Vagal nerve stimulator stable for at least 2 weeks before the ScrV is allowed and will be counted as a concomitant AED. Benzodiazepines taken more than once a week (for any indication) will be considered as a concomitant AED. |
Per essere idonei a partecipare a questo studio, devono essere soddisfatti tutti i criteri di seguito specificati.
Criteri di inclusione per tutti i soggetti:
- Un comitato di revisione dell’istituzione/comitato etico ha approvato il modulo di consenso informato da sottoporre al(i) genitore(i) o legale(i) rappresentante(i) per firma e data. Un consenso informato o un assenso specifico, ove richiesto, sarà firmato
e datato dal minore.
- Secondo il giudizio dello sperimentatore, il soggetto/rappresentante legale è considerato affidabile e in grado di rispettare il protocollo (es. è in grado di comprendere e compilare i diari), il calendario delle visite o l’assunzione del farmaco (BRV in compresse o soluzione orale).
- Per quanto riguarda i soggetti di sesso femminile, il soggetto deve essere
1) Non in età fertile O in età fertile e non sessualmente attivo, presentare un test di gravidanza negativo
OPPURE
2) In età fertile e, se sessualmente attivo, presentare un test di gravidanza negative
- Comprende le conseguenze ed i potenziali rischi derivanti da un’attività sessuale non adeguatamente protetta, comprende ed utilizza correttamente i metodi contraccettivi e si impegna a informare lo sperimentatore in caso di cambiamento del metodo contraccettivo. In questo studio, i metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico includono, a titolo esemplificativo:
Trattamento contraccettivo orale o depot, con almeno 30 µg di etinilestradiolo per ogni assunzione o 50 µg di etinilestradiolo per assunzione se associato ad una delle seguenti sostanze: carbamazepina, fenobarbital, primidone, fenitoina, oxcarbazepina, iperico o rifampicina.
Contraccettivo a barriera: dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo maschile o femminile con spermicida Astinenza dai rapporti sessuali.
Criteri di inclusione solo per i soggetti LTFU
Soggetti di sesso maschile o femminile che abbiano partecipato ad uno studio principale, con diagnosi di epilessia confermata e per i quali si prevede un ragionevole beneficio dalla somministrazione di BRV a lungo termine.
Criteri di inclusione solo per i soggetti arruolati direttamente.
- Il soggetto è di sesso maschile o femminile, di età compresa tra =4 anni e <17 anni.
- Il soggetto presenta diagnosi clinica di POS secondo la classificazione ILAE.
- Il soggetto presenta un EEG compatibile con la diagnosi clinica di POS.
- Osservazione di POS non controllate nel soggetto, dopo un adeguato ciclo di trattamento (secondo l’opinione dello sperimentatore) con almeno 1 AED (concomitante o sequenziale).
- Il soggetto presenta almeno 1 crisi convulsiva (POS) durante le 3 settimane precedenti la ScrV.
- Il soggetto sta assumendo almeno 1 AED. Tutti gli AED devono essere assunti a dose stabile per almeno 7 giorni prima della ScrV.
È consentita la stimolazione del nervo vago stabile per almeno 2 settimane prima della ScrV e verrà considerata come AED concomitante. Le benzodiazepine assunte più di una volta a settimana (per qualsiasi indicazione) saranno considerate come AED concomitante. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for all subjects
-Subject is a pregnant or nursing female.
-Severe medical, neurological, or psychiatric disorders or laboratory values, which may have an impact on the safety of the subject.
-Subject has planned participation in any other nvestigational clinical study.
-Any medical condition, which in the Investigator's opinion, warrants exclusion.
-Subject has >1.5x upper limit of normal (ULN) of any of the following: alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP), or >1.0xULN total bilirubin (=1.5xULN total bilirubin if known Gilbert's syndrome).
-Chronic liver disease.
Exclusion criteria for LTFU subjects only
- Hypersensitivity to BRV or excipients or comparative drugs during the course of the core study.
- Subject had poor compliance with the visit schedule or medication intake in the core study.
- Subject =6 years of age has a lifetime history of suicide attempt, or has suicidal ideation in the past 6 months (response "Yes" to Question 5 of the C-SSRS at the EV). If a subject has active suicidal ideation without a specific plan as indicated by a positive response ("Yes") to Question 4 of Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) at the EV, the subject should be referred immediately to a Mental Healthcare Professional and may be excluded from the study based upon the Investigator's judgment of benefit/risk of continuing the subject in the study/on study medication.
Exclusion criteria for directly enrolled subjects only
- Subject has previously received BRV.
- Concomitant use of LEV at the ScrV. In addition, the use of LEV is prohibited for at least 4 weeks prior to the ScrV.
- Epilepsy secondary to a progressive cerebral disease or tumor, or any other progressively neurodegenerative disease. Stable
arteriovenous malformations, meningiomas or other benign tumors may be acceptable according to Investigator's opinion.
- History of primary generalized epilepsy.
- History of status epilepticus in the month immediately prior to the ScrV or during the Up Titration Period.
- Hhistory or presence of pseudoseizures.
- Subject is suffering only from febrile seizures.
- Subject is on felbamate with less than 18 months continuous exposure. Subject who has taken felbamate for a combined duration of treatment and wash out of <18 months before the ScrV.
- Subjects treated with vigabatrin who have visual field defects.
- Allergy to pyrrolidone derivatives or investigational product excipients or a history of multiple drug allergies.
- Any clinically significant acute or chronic illness as determined during the physical examination or from other information available to the Investigator (eg, bone marrow depression, chronic hepatic disease, severe renal impairment, psychiatric disorder).
- Underlying disease or is receiving a treatment that may interfere with the absorption, distribution, metabolism, and elimination of the study drug.
- Any medical condition that might interfere with his/her study participation (eg, serious infection or scheduled elective surgery).
- Terminal illness.
- Any clinically significant deviations from reference range values for laboratory parameters as determined by the Investigator.
- A clinically relevant ECG abnormality according to the Investigator.
- Subject had major surgery within 6 months prior to the ScrV.
- Subject received any investigational drug or device within the 30 days prior to the ScrV. The use of AEDs marketed for adults but not approved for pediatric use is not considered to be "investigational" for the purposes of this study.
- Investigators' and co Investigators' children may not be included as subjects in the study.
- Subject has a lifetime history of suicide attempt (including an actual attempt, interrupted attempt, or aborted attempt), or has suicidal ideation in the past 6 months as indicated by a positive response ("Yes") to either Question 4 or Question 5 of the C SSRS Baseline/Screening at the ScrV. |
Criteri di esclusione per tutti i soggetti:
- Donna in gravidanza o allattamento.
- Gravi disturbi medici che possono influire sulla sua sicurezza.
- Il soggetto prevede di partecipare ad un’altro studio clinico sperimentale.
- Una qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, giustifichi l’esclusione.
- Valore >1,5 volte l’ULN di uno qualsiasi dei seguenti livelli: ALT, AST, ALP, oppure bilirubina totale >1,0 volte l’ULN (bilirubina totale =1,5 volte l’ULN iper sindrome di Gilbert nota).
- Epatopatia cronica.
Criteri di esclusione solo per LTFU
- Nello studio principale, il soggetto ha manifestato ipersensibilità a BRV, agli eccipienti o ai farmaci comparativi.
- Scarsa conformità del soggetto con il calendario delle visite o l’assunzione del farmaco nello studio principale.
- Il soggetto di età =6 anni presenta nell’arco della vita un’anamnesi di tentato suicidio, o ha avuto un’ideazione suicida negli ultimi 6 mesi (risposta “Sì” alla Domanda 5 della scala C-SSRS all’EV). Se un soggetto manifesta un’ideazione suicida attiva senza un piano specifico (risposta “Sì” alla Domanda 4 della scala C-SSRS all’EV), il soggetto deve essere immediatamente segnalato ad un esperto di salute mentale e potrà essere escluso dallo studio in base al giudizio dello sperimentatore in relazione al beneficio/rischio.
Criteri di esclusione solo per soggetti arurolati direttamente
- Il soggetto ha precedentemente ricevuto BRV.
- Uso concomitante di levetiracetam (LEV) alla ScrV. Inoltre, l’uso di LEV è vietato almeno nelle 4 settimane precedenti la ScrV.
- Epilessia secondaria a malattia cerebrale progressiva o tumore o a qualsiasi altra malattia neurodegenerativa progressiva. Malformazioni arterovenose stabili, meningiomi o altri tumori benigni possono essere considerati accettabili, ia giudizio dello sperimentatore.
- Anamnesi di epilessia primaria generalizzata.
- Anamnesi di stato epilettico nel mese immediatamente precedente la ScrV o durante la fase di aumento del dosaggio.
- Anamnesi o presenza di crisi pseudo-convulsive.
- Il soggetto soffre solo di crisi convulsive febbrili.
- Assunzione di felbamato con esposizione continua <18 mesi. Il soggetto ha assunto felbamato per un periodo combinato di trattamento e washout <18 mesi prima della ScrV.
- Soggetti trattati con vigabatrin con difetti del campo visivo.
- Allergia a derivati del pirrolidone o agli eccipienti del farmaco sperimentale o con anamnesi di molteplici allergie al farmaco.
- Una qualunque malattia acuta o cronica clinicamente significativa (es. depressione del midollo osseo, epatopatia cronica, grave insufficienza renale, disturbi psichiatrici).
- Una malattia di base o che sta ricevendo un trattamento che potrebbe interferire con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione del farmaco in studio.
- Una qualsiasi condizione medica che potrebbe interferire con la sua partecipazione allo studio (es. grave infezione o intervento chirurgico elettivo programmato).
- Malattia terminale.
- Una qualsiasi deviazione clinicamente significativa dai valori di riferimento dei parametri di laboratorio.
- Anomalia ECG clinicamente rilevante.
- Il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore nei 6 mesi precedenti la ScrV.
- Il soggetto ha ricevuto un qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale nei 30 giorni precedenti la ScrV. L’uso di AED commercializzati per gli adulti, non approvati per uso pediatrico, non è considerato “sperimentale” ai fini di questo studio.
- I figli degli sperimentatori o co-sperimentatori non possono essere inclusi nello studio.
- Anamnesi di tentato suicidio nell’arco della vita (compresi tentativo attivo, tentativo interrotto o tentativo fallito) oppure ha avuto un’ideazione suicida negli ultimi 6 mesi (risposta “Sì” alla Domanda 4 o 5 della scala C-SSRS al basale/screening durante la ScrV). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) during the study.
2. Incidence of treatment-emergent serious adverse events (SAEs) during the study. |
1. Incidenza di EA emergenti dal trattamento durante lo studio.
2. Incidenza di eventi avversi seri (Serious Adverse Events, SAE) emergenti dal trattamento durante lo studio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2: From Baseline to end of Study (up to 10 years). |
| 1-2: dal baseline fino alla fine dello studio (fino a 10 anni). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For subjects > o = 2 years of age (based on daily record card (DRC) data):
1. Absolute change in 28-days adjusted partial-onset seizures (POS) frequency from Baseline to the end of the Evaluation Period in subjects with POS only.
2. Percent change in 28-days adjusted partial-onset seizures (POS) frequency from Baseline to the end of the Evaluation Period in subjects with POS only 3. 50% responder rate for total seizures (all types). For subjects <2 years of age (based on EEG data [recorded at least 24 hours]) or subjects with typical absence seizures (based on EEG data).
4. Absolute change in average daily frequency of partial-onset-seizures (POS) in subjects with POS only.
5. Percent change in average daily frequency of partial-onset-seizures (POS) in subjects with POS only.
6. 50% responder rate for total seizures (all types). |
Per i soggetti di età > o = 2 anni (in base ai dati della DRC):
1. Variazione assoluta nella frequenza delle POS per 28 giorni dal basale alla fine del periodo di valutazione (soggetti solo con POS).
2. Variazione percentuale nella frequenza delle POS dal basale alla fine del periodo di valutazione (soggetti solo con POS).
3. Tasso di rispondenti pari al 50% per crisi convulsive totali (tutti i tipi) Per soggetti di età <2 anni (in base ai dati EEG [registrati per almeno 24 ore]) o soggetti con crisi convulsive di assenza (in base ai dati EEG).
4. Variazione assoluta della frequenza media giornaliera (Average Daily Frequency, ADF) di POS (soggetti solo con POS).
5. Variazione percentuale dell’ADF di POS (soggetti solo con POS).
6. Tasso di risposta pari al 50% per crisi convulsive totali (tutti i tipi). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2: From Baseline to the end of the Evaluation Period (up to 10 years).
3-6: From Baseline to end of Study (up to 10 years).; 1-2: dal baseline fino alla fine del periodo di valutazione (fino a 10 anni).
3-6: dal baseline fino alla fine dello studio (fino a 10 anni). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To explore direct cost parameters and to assess the effect of BRV on behavior using the Achenbach CBCL and Bayley-III scales. |
| Esplorare i parametri dei costi diretti e valutare l'effetto di BRV sul comportamento tramite le scale Achenbach CBCL e Bayley-III. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Mexico |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last subject in the study. |
| La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo paziente in studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 29 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 29 |
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