Clinical Trial Results:
A randomised, open-label, phase III study to evaluate the efficacy and safety of oral afatinib (BIBW 2992) versus intravenous methotrexate in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma who have progressed after platinum-based therapy
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2011-000391-34 |
Trial protocol |
BE DK FR DE GR ES AT CZ SE IT |
Global end of trial date |
06 Dec 2016
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
13 Dec 2021
|
First version publication date |
21 Dec 2017
|
Other versions |
v1 |
Version creation reason |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
1200.43
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01345682 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
|
||
Sponsor organisation address |
Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Germany, 55216
|
||
Public contact |
QRPE Processes and Systems Coordination, Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, +1 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
|
||
Scientific contact |
QRPE Processes and Systems Coordination, Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, +1 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
17 Jan 2017
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
|
||
Primary completion date |
15 Mar 2014
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
06 Dec 2016
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
To investigate the efficacy and safety of afatinib versus methotrexate therapy in patients with recurrent and/or metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) who have progressed during or after platinum-based therapy given for R/M HNSCC.
|
||
Protection of trial subjects |
Regular and frequent assessments of clinical benefit throughout the trial ensured that patients
not deriving clinical benefit were withdrawn from study medication. Furthermore, an independent data monitoring committee (DMC) evaluated the safety of patients on an ongoing basis.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Jan 2012
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 46
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 49
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 38
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 131
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 76
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 63
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 37
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 46
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 26
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 8
|
||
Worldwide total number of subjects |
593
|
||
EEA total number of subjects |
401
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
428
|
||
From 65 to 84 years |
162
|
||
85 years and over |
3
|
||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
The screening visit was to be performed within 14 days prior to the first administration of study medication. Eligible patients were to be randomised and treatment was to be started within 4 calendar days after randomisation. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Randomised, multicenter, open-label, active-control study with 2 parallel arms.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Afatinib (BIBW 2992) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral administration of Afatinib (film-coated tablets). Starting dose 40 milligram (mg) once daily; escalation to 50 mg/day and / or dose reduction to 40 mg/day (if applicable), 30 mg/day, or 20 mg/day (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required. No dose increase was allowed after a dose reduction. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Afatinib
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Starting dose 40 mg once daily; escalation to 50 mg/day and / or dose reduction to 40 mg/day (if applicable), 30 mg/day, or 20 mg/day (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required. No dose increase was allowed after a dose reduction.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Methotrexate | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intravenous bolus injection of Methotrexate Starting dose 40 milligram per square meter mg/m² weekly; escalation to 50 mg/m² and / or dose reduction to 40 mg/m² (if applicable), 30 mg/m², and 20 mg/m² (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required. No dose increase was allowed after a dose reduction. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Methotrexate
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous bolus use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Starting dose 40 mg/m² weekly; escalation to 50 mg/m² and / or dose reduction to 40 mg/m² (if applicable), 30 mg/m², and 20 mg/m² (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required.
No dose increase was allowed after a dose reduction.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline characteristics are based on patients who were randomised after successfully completing the screening period and received at least one dose of the trial medication. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Afatinib (BIBW 2992)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Oral administration of Afatinib (film-coated tablets). Starting dose 40 milligram (mg) once daily; escalation to 50 mg/day and / or dose reduction to 40 mg/day (if applicable), 30 mg/day, or 20 mg/day (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required. No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Methotrexate
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Intravenous bolus injection of Methotrexate Starting dose 40 milligram per square meter mg/m² weekly; escalation to 50 mg/m² and / or dose reduction to 40 mg/m² (if applicable), 30 mg/m², and 20 mg/m² (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required. No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Afatinib (BIBW 2992)
|
||
Reporting group description |
Oral administration of Afatinib (film-coated tablets). Starting dose 40 milligram (mg) once daily; escalation to 50 mg/day and / or dose reduction to 40 mg/day (if applicable), 30 mg/day, or 20 mg/day (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required. No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||
Reporting group title |
Methotrexate
|
||
Reporting group description |
Intravenous bolus injection of Methotrexate Starting dose 40 milligram per square meter mg/m² weekly; escalation to 50 mg/m² and / or dose reduction to 40 mg/m² (if applicable), 30 mg/m², and 20 mg/m² (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required. No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression-free survival (PFS) based on central independent review | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from the date of randomisation to disease progression or death, whichever occurred first. The primary analysis of PFS considered PFS events as assessed by central independent review, including all data collected until the study completion (06 December 2016). The date of disease progression was recorded based on RECIST version 1.1. Unequivocal progression of disease was determined if at least one of the following criteria applied: - At least 20% increase in the SoD of target lesions taking as reference the smallest SoD recorded since the treatment started, together with an absolute increase in the SoD of at least 5 mm - Appearance of one or more new lesions - Unequivocal progression of existing non-target lesions.
The randomised set (RS) included all patients who were randomised to receive treatment, whether treated or not.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until disease progression, death or study completion date (06Dec2016); Up to 60 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [1] - RS [2] - RS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio from Cox proportional hazards model stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
483
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0257 [3] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.792
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.643 | ||||||||||||
upper limit |
0.977 | ||||||||||||
| Notes [3] - Log−rank test stratified by baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance score (PS)(0 or 1) and prior use of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)−targeted antibody in the Recurrent and/or Metastatic (R/M) setting (Yes or No). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was a key secondary endpoint of this trial. OS was defined as the time from randomisation to death (irrespective of the cause of death). Patients for whom there was no evidence of death at the study completion date (06 December 2016) were to be censored on the date that they were last known to be alive.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until death or study completion date (06Dec2016); Up to 60 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [4] - RS [5] - RS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio from Cox proportional hazards model stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
483
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.6755 [6] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.958
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.786 | ||||||||||||
upper limit |
1.169 | ||||||||||||
| Notes [6] - Log−rank test stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Objective Response (OR) | ||||||||||||
End point description |
OR is defined as the best overall response of complete response (CR) and partial response (PR) according to RECIST version 1.1, CR for target lesions (TL): Disappearance of all target lesions. CR for non-target lesions (NTL): Disappearance of all non-target lesions. All lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis). PR for TL: At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions taking as reference the baseline sum diameters. Other factors which add to the overall response of an imaging timepoint as PR are as below:- • CR in TL, but non-CR/Non-PD in NTL leads to PR • CR in TL, but not evaluated NTL leads to PR • PR in TL, but non-PD NTL or not all evaluated NTL leads to PR; All the above scenarios should also satisfy 'No occurrence of new lesions'.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Tumour imaging was to be performed every 6 weeks during the first 24 weeks of treatment, and hereafter every 8 weeks (data cut-off 07May2014); Up to 28 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [7] - RS [8] - RS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% CI and p−value (two−sided) from logistic regression stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
483
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.101 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.91
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.88 | ||||||||||||
upper limit |
4.14 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Disease Control (DC) | ||||||||||||
End point description |
DC is defined as the best overall response of CR, PR, stable disease (SD) and non-CR/non-PD. CR for target lesions (TL): Disappearance of all target lesions. CR for non-target lesions (NTL): Disappearance of all non-target lesions . All lymph nodes must be non-pathological in size (<10mm short axis). PR for TL: At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions taking as reference the baseline sum diameters. Other factors which add to the overall response of an imaging timepoint as PR are as below:- • CR in TL, but non-CR/Non-PD in NTL leads to PR • CR in TL, but not evaluated NTL leads to PR • PR in TL, but non-PD NTL or not all evaluated NTL leads to PR; SD for TL: change in the sum of diameters does not satisfy PR or PD. SD in TL, non-PD in NTL lead to overall response of SD, provided there is no appearance of new lesions.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Tumour imaging was to be performed every 6 weeks during the first 24 weeks of treatment, and hereafter every 8 weeks (data cut-off 07May2014); Up to 28 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [9] - RS [10] - RS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% CI and p−value (two−sided) from logistic regression stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
483
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0353 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.52
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.03 | ||||||||||||
upper limit |
2.26 | ||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Tumour shrinkage | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Tumour shrinkage, defined as the maximum decrease from baseline in the sum of diameters of the target lesions, as measured by central imaging. The longest diameter of target lesions was recorded, except for lymph nodes, which were measured by their short axis. Negative values indicate a reduction in the sum of target lesion diameters and positive values an increase. Percentage of Participants with Tumour shrinkage as per the categories (>=20% increase, >=0 − <20% increase, >0 − <30% decrease, >=30 − <50% decrease, >=50% decrease) are presented.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Tumour imaging was to be performed every 6 weeks during the first 24 weeks of treatment, and hereafter every 8 weeks (data cut-off 07May2014); Up to 28 months
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [11] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) [12] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) |
||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Health related quality of life (HRQOL)- Change in Pain scores over time | ||||||||||||
End point description |
The HRQOL analyses focused on pain, swallowing, and global health status measured by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] quality of life questionnaires Core 30 [QLQ-C30], and head and neck cancer specific supplementary module EORTC QLQ-H&N35: Pain scale from H&N35, Swallowing scale from H&N35 and Global health status/QoL scale from C30. Pain scale includes items 31-34 from H&N 35; Swallowing scale includes items 35-38 from H&N35 and Global health status/QoL scale includes items 29-30 from C30. The scores of these scales were averaged from the scores of the component items, transformed and analyzed on 0 - 100 scale. For pain and swallowing scales, higher scores represent worse outcome; for the global health/QoL scale, higher scores represent better outcome. Changes in scores over time were assessed using longitudinal models. The analyses of HRQOL are presented for the 07 May 2014 cut-off date.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until one month after discontinuation of study medication, death or data cut-off (07May2014); Up to 28 months.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [13] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) [14] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Changes in scores over time were assessed using longitudinal models, i.e. mixed effects growth curve models with the average profile over time for each endpoint described by a piecewise linear model adjusted for the fixed effects baseline ECOG performance score (PS) and prior use of EGFR-targeted antibody for recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
382
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [15] | ||||||||||||
P-value |
= 0.03 [16] | ||||||||||||
Method |
longitudinal models | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-4.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-8.31 | ||||||||||||
upper limit |
-0.42 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
2.01
|
||||||||||||
| Notes [15] - Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate [16] - Adjusted for baseline ECOG performance score (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody for R/M HNSCC (Yes or No). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Health related quality of life (HRQOL)- Change in Swallowing scores over time | ||||||||||||
End point description |
The HRQOL analyses focused on pain, swallowing, and global health status measured by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] quality of life questionnaires Core 30 [QLQ-C30], and head and neck cancer specific supplementary module EORTC QLQ-H&N35: Pain scale from H&N35, Swallowing scale from H&N35 and Global health status/QoL scale from C30. Pain scale includes items 31-34 from H&N 35; Swallowing scale includes items 35-38 from H&N35 and Global health status/QoL scale includes items 29-30 from C30. The scores of these scales were averaged from the scores of the component items, transformed and analyzed on 0 - 100 scale. For pain and swallowing scales, higher scores represent worse outcome; for the global health/QoL scale, higher scores represent better outcome. Changes in scores over time were assessed using longitudinal models. The analyses of HRQOL are presented for the 07 May 2014 cut-off date.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until one month after discontinuation of study medication, death or data cut-off (07May2014); Up to 28 months.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [17] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) [18] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Changes in scores over time were assessed using longitudinal models, i.e. mixed effects growth curve models with the average profile over time for each endpoint described by a piecewise linear model adjusted for the fixed effects baseline ECOG PS and prior use of EGFR-targeted antibody for recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
369
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [19] | ||||||||||||
P-value |
= 0.9773 [20] | ||||||||||||
Method |
longitudinal models | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-4.3 | ||||||||||||
upper limit |
4.18 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
2.16
|
||||||||||||
| Notes [19] - Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate [20] - Adjusted for baseline ECOG performance score (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody for R/M HNSCC (Yes or No). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Health related quality of life (HRQOL)- Change in Global health scores over time | ||||||||||||
End point description |
The HRQOL analyses focused on pain, swallowing, and global health status measured by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] quality of life questionnaires Core 30 [QLQ-C30], and head and neck cancer specific supplementary module EORTC QLQ-H&N35: Pain scale from H&N35, Swallowing scale from H&N35 and Global health status/QoL scale from C30. Pain scale includes items 31-34 from H&N 35; Swallowing scale includes items 35-38 from H&N35 and Global health status/QoL scale includes items 29-30 from C30. The scores of these scales were averaged from the scores of the component items, transformed and analyzed on 0 - 100 scale. For pain and swallowing scales, higher scores represent worse outcome; for the global health/QoL scale, higher scores represent better outcome. Changes in scores over time were assessed using longitudinal models. The analyses of HRQOL are presented for the 07 May 2014 cut-off date.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until one month after discontinuation of study medication, death or data cut-off (07May2014); Up to 28 months.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [21] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) [22] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Changes in scores over time were assessed using longitudinal models, i.e. mixed effects growth curve models with the average profile over time for each endpoint described by a piecewise linear model adjusted for the fixed effects baseline ECOG PS and prior use of EGFR-targeted antibody for recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
384
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [23] | ||||||||||||
P-value |
= 0.7767 [24] | ||||||||||||
Method |
longitudinal models | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.28 | ||||||||||||
upper limit |
4.39 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
1.95
|
||||||||||||
| Notes [23] - Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate [24] - Adjusted for baseline ECOG performance score (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody for R/M HNSCC (Yes or No). |
|||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Status change in pain scale | |||||||||||||||||||||
End point description |
Distribution of patients with improved, stable or worsened HRQOL: Improvement was defined as a score improved by at least 10 points from baseline (on the 0-100 point scale) at any time during the trial. If a patient had not improved, worsening was defined as a 10-point worsening at any time during the trial. Otherwise, a patient was considered as stable.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until one month after discontinuation of study medication, death or data cut-off (07May2014); Up to 28 months.
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
| Notes [25] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) [26] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% CI and p−value (two−sided) from logistic regression stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
382
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.494 | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.19
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.717 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.99 | |||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Status change in swallowing scale | |||||||||||||||||||||
End point description |
Distribution of patients with improved, stable or worsened HRQOL: Improvement was defined as a score improved by at least 10 points from baseline (on the 0-100 point scale) at any time during the trial. If a patient had not improved, worsening was defined as a 10-point worsening at any time during the trial. Otherwise, a patient was considered as stable.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until one month after discontinuation of study medication, death or data cut-off (07May2014); Up to 28 months.
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
| Notes [27] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) [28] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% CI and p−value (two−sided) from logistic regression stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
369
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.584 | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.16
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.687 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.95 | |||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Status change in global health status scale | |||||||||||||||||||||
End point description |
Distribution of patients with improved, stable or worsened HRQOL: Improvement was defined as a score improved by at least 10 points from baseline (on the 0-100 point scale) at any time during the trial. If a patient had not improved, worsening was defined as a 10-point worsening at any time during the trial. Otherwise, a patient was considered as stable.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until one month after discontinuation of study medication, death or data cut-off (07May2014); Up to 28 months.
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
| Notes [29] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) [30] - RS (Only patients with observed cases (OC) values were analysed) |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% CI and p−value (two−sided) from logistic regression stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
384
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.816 | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.657 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.705 | |||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to deterioration in Pain | ||||||||||||
End point description |
The time to deterioration was defined as the time from randomisation to a score increased (i.e. worsened) by at least 10 points from baseline (0-100 point scale). If score is missing, and patient died within 28 days after scheduled time for completion, the patient was considered deteriorated. In this case, time to deterioration is time to death.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until one month after discontinuation of study medication, death or data cut-off (07May2014); Up to 28 months.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [31] - RS [32] - RS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio from Cox proportional hazards model stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
483
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0217 [33] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.73
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.55 | ||||||||||||
upper limit |
0.96 | ||||||||||||
| Notes [33] - Log−rank test stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to deterioration in Swallowing | ||||||||||||
End point description |
The time to deterioration was defined as the time from randomisation to a score increased (i.e. worsened) by at least 10 points from baseline (0-100 point scale). If score is missing, and patient died within 28 days after scheduled time for completion, the patient was considered deteriorated. In this case, time to deterioration is time to death.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until one month after discontinuation of study medication, death or data cut-off (07May2014); Up to 28 months.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [34] - RS [35] - RS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio from Cox proportional hazards model stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
483
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.004 [36] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.67
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.5 | ||||||||||||
upper limit |
0.89 | ||||||||||||
| Notes [36] - Log−rank test stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to deterioration in global health status | ||||||||||||
End point description |
The time to deterioration was defined as the time from randomisation to a score decreased (i.e. worsened) by at least 10 points from baseline (0-100 point scale). If score is missing, and patient died within 28 days after scheduled time for completion, the patient was considered deteriorated. In this case, time to deterioration is time to death.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until one month after discontinuation of study medication, death or data cut-off (07May2014); Up to 28 months.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [37] - RS [38] - RS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio from Cox proportional hazards model stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). Afatinib (BIBW 2992) vs Methotrexate
|
||||||||||||
Comparison groups |
Afatinib (BIBW 2992) v Methotrexate
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
483
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0268 [39] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.74
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.56 | ||||||||||||
upper limit |
0.97 | ||||||||||||
| Notes [39] - Log−rank test stratified by baseline ECOG PS (0 or 1) and prior use of EGFR−targeted antibody in the R/M setting (Yes or No). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
From first administration of study medication (afatinib or methotrexate) and within 28 days after the last administration of study medication (data cut-off 17 January 2017); Up to 61 months.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Afatinib (BIBW 2992)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Oral administration of Afatinib (film-coated tablets). Starting dose 40 mg once daily; escalation to 50 mg/day and / or dose reduction to 40 mg/day (if applicable), 30 mg/day, or 20 mg/day (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required. No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Methotrexate
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Intravenous bolus injection of Methotrexate Starting dose 40 mg/m² weekly; escalation to 50 mg/m² and / or dose reduction to 40 mg/m² (if applicable), 30 mg/m², and 20 mg/m² (according to the protocol-defined dose escalation and dose reduction scheme) if required. No dose increase was allowed after a dose reduction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
14 Oct 2011 |
-A conversion factor was introduced in order to check the total sum of platinum dose administered for patients who were switched from cisplatin to carboplatin (or vice versa) in the first-line R/M setting.
-The exclusion criterion on patients with known HIV, active hepatitis B and/or hepatitis C infection was expanded by "other known severe infections, including but not limited to
tuberculosis, as judged by the investigator"
-The exclusion criteria regarding the use of adequate contraception was changed from ‘three months after end of treatment’ to ‘six months after end of treatment’, in order to follow the most stringent criteria regarding pregnancy after end of treatment.
-The criterion for methotrexate dose continuation and escalation was changed to ‘mucositis common terminology criteria for adverse events (CTCAE) grade ≤1’ and for methotrexate dose reduction to ‘mucositis CTCAE grade >1’. |
||
23 Jul 2012 |
- For the inclusion criteria, it was clarified that platinum based therapy can be a combination therapy.
- The handling of patients that were screened but the screening images did not show progression according to Response Evaluation Criteria in Solid
Tumours (RECIST) after platinum based therapy was clarified. |
||
15 Apr 2014 |
Amendment 3 to the clinical trial protocol only involved logistical and administrative aspects of the trial. |
||
25 Mar 2015 |
- The option to continue treatment beyond disease progression was removed because only a small fraction of the patients continued randomised treatment beyond disease progression
- Visit frequency during the treatment period was reduced from weekly visits to visits every 4 weeks.
- With the implementation of the amendment, tumour assessment frequency was to be according to site local standard, but not less frequently than every 16 weeks.
- With the implementation of the amendment, the trial was to be considered completed after all patients had progressed and/or permanently ended study medication and the required number of death events had occurred. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
