| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Loco-regionally advanced head and head squamous cell carcinoma with no evidence of disease after chemo-radiotherapy |
| Carcinoma squamoso del testa-collo loco-regionalmente avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Head and neck cancer |
| carcinoma avanzato del testa-collo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the efficacy and safety of afatinib over placebo when given as adjuvant therapy after chemo-radiotherapy (CRT) in primary unresected patients with loco-regionally advanced squamous cell carcinoma stage III or IVa/b of the oral cavity, oropharynx, or hypopharynx, or larynx stage IVa/b |
| L'obiettivo dello studio e' di valutare l'efficacia e la sicurezza di afatinib verso placebo somministrato come terapia adiuvante dopo chemioradioterapia in pazienti con carcinoma a cellule squamose della cavita' orale, della orofaringe o della ipofaringe di stadio III o IVa/b o della laringe di stadio IVa/b, localmente avanzato, in assenza di chirurgia primaria. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to compare the two arms regarding the DFS rate at 2 years, overall survival (OS), changes in health related quality of life (HRQOL) relative to baseline, and safety. |
| L'obiettivo secondario e' di comparare i due bracci relativamente al tasso di DFS a 2 anni, sopravvivenza globale (Overall Survival - OS), modifiche nella qualita' della vita correlata alla salute rispetto al basale, e sicurezza |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Histologically or cytologically confirmed loco-regionally advanced squamous cell carcinoma a) stage III, IVa, or IVb, of the oral cavity, oropharynx, or hypopharynx; or b) larynx stage IVa or IVb 2. Unresected tumour prior to chemo-radiotherapy due to: a)Technical unresectability (tumour fixation/invasion to either base of the skull, cervical vertebrae, nasopharynx, or fixed lymph nodes); and/or b)Low surgical curability (T3-T4, N2-N3 excluding T1N2); and/or c) Organ preservation 3.Concomitant platinum-based chemo-radiotherapy completed no longer than 16 weeks prior to randomisation: a)Head and neck radiotherapy with curative intent to a dose of minimum 66 Gy in 33 fractions (or its radiobiological equivalent) with adequate nodal coverage. Radiation period 6 to 8 weeks, and cumulative break in radiotherapy for no more than 10 days; and b) At least two cycles of either cisplatin (minimum cumulative dose of 200 mg/m2) or carboplatin (minimum cumulative area under the concentrationtime curve (AUC) 9); and c) At randomisation, chemo-radiotherapy induced side effects CTCAE grade <= 2 (exception: patients with feeding tube are eligible if the patient has recovered from the AE mandating the feeding tube) 4. Within 16 weeks after concomitant platinum-based CRT, no evidence of disease (NED), defined as no residual tumour, i.e. no measurable or palpable tumour on clinical and radiographic (e.g. CT scan or MRI) examination as judged by the investigator. In case of palpable mass, NED must be confirmed by biopsy 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1 at the time of randomisation 6. Male and female patients age > 18 years 7. Written informed consent that is in compliance with ICH GCP and local law |
| 1.Conferma istologica o citologica di carcinoma a cellule squamose, loco-regionalmente avanzato di: a)cavita' orale, orofaringe o ipofaringe di stadio III, IVa o IVb b)laringe di stadio IVa o IVb 2.Tumore non resecato prima della chemio-radioterapia a causa di: a)Non-resecabilita' tecnica (fissazione/invasione del tumore alla base del cranio, delle vertebre cervicali, della nasofaringe, o linfonodi fissati); e/o b)Bassa curabilita' chirurgica (T3-T4, N2-N3 escludendo T1N2); e/o c.Preservazione dell'organo 3.Chemio-radioterapia concomitante a base di platino completata non piu' di 16 settimane prima della randomizzazione: a)Radioterapia alla testa e al collo con intento curativo ad una dose minima di 66 Gy in 33 frazioni (o il suo equivalente radiobiologico) con copertura linfonodale adeguata. Periodo di radiazione da 6 a 8 settimane, e sospensione della radioterapia per non piu' di 10 giorni cumulativi; b)Almeno due cicli di cisplatino (dose minima cumulativa di 200 mg/m2) o di carboplatino (minima Area sotto la curva - AUC – 9); c)Alla randomizzazione, effetti collaterali indotti da chemio-radioterapia di grado CTCAE <= 2 (eccezione: pazienti con tubo alimentare sono eligibili se sono guariti da eventi avversi dati dal tubo alimentare) 4.Nessuna evidenza di malattia (NED – No Evidence of Disease) entro le 16 settimane dopo chemio-radioterapia concomitante a base di platino, definita come assenza di tumore residuo ovvero tumore non misurabile o palpabile all'esame clinico e radiografico (tomografia computerizzata o risonanza magnetica), secondo l'opinione dello sperimentatore. In caso di massa palpabile, NED deve essere confermata da biopsia 5.''Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status'' 0 o 1 alla randomizzazione 6.Pazienti maschi e femmine di eta' superiore o uguale a 18 anni 7.Consenso informato scritto in accordo alle ICH-GCP e alla legislazione locale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Simultaneous HNSCC primaries 2. Patients with smoking history of <= 10 pack years and with primary tumour site base of tongue 3. Patients with smoking history of <= 10 pack years and with primary tumour site tonsil 4. Primary cancer of nasopharynx, sinuses, and/or salivary glands 5. Surgery of the primary tumour or involved lymph nodes (isolated biopsies are not counted as surgical procedures) prior to chemo-radiotherapy 6. Any other malignancy (except for appropriately treated superficial basal cell skin cancer and surgically cured cervical cancer in situ) unless free of disease for at least five years 7. Treatment with any investigational drug or anti-cancer therapy less than four weeks prior to randomisation 8. Prior treatment with any EGFR-targeted small molecules, EGFR-targeted antibodies, and/or any investigational agents for treatment of HNSCC 9. Requirement for treatment with any of the prohibited concomitant medications listed in Section 4.2.2.1 10. Known pre-existing interstitial lung disease (ILD) 11. Clinically relevant cardiovascular abnormalities, as judged by the investigator, such as, but not limited to, uncontrolled hypertension, congestive heart failure NYHA classification > III, unstable angina, myocardial infarction within six months prior to randomisation, or poorly controlled arrhythmia 12. Cardiac left ventricular dysfunction with resting ejection fraction of less than institutional lower limit of normal (if no lower limit of normal is defined in the institution, the lower limit is 50%) 13. Significant or recent acute gastrointestinal disorders with diarrhoea as a major symptom e.g. Crohn's disease, malabsorption or CTCAE grade >1 diarrhoea of any aetiology at randomisation 14. Known HIV, active hepatitis B and/or active hepatitis C, at the discretion of the investigator 15. Other significant disease that in the investigator's opinion would exclude the subject from the trial 16. Screening laboratory values based on central laboratory analysis: a) Absolute neutrophil count (ANC) <1.5x10**9/l b) Platelet count <75x10**9/l c) Total bilirubin >1.5 times the upper limit of normal (ULN) d) Aspartate amino transferase (AST) or alanine amino transferase (ALT) > 3 times the ULN e) Calculated creatinine clearance < 50 ml/min (using the Cockcroft-Gault formula, see Appendix 1) 17. Women of child-bearing potential and men who are able to father a child, unwilling to be abstinent or to use adequate contraception during the trial and for at least two months after end of treatment. Adequate methods of contraception and definition of child-bearing potential are described in Section 5.2.2.2.1 18.Pregnancy or breast feeding 19.Known or suspected hypersensitivity to the study medication or the excipients 20.Patients unable to comply with the protocol in the opinion of the investigator |
| 1.Assenza di tumori testa-collo primari concomitanti 2.Pazienti con storia di fumo di <= 10 pacchetti/anno e con sito primario del tumore alla base della lingua 3.Pazienti con storia di fumo di <= 10 pacchetti/anno e con sito primario del tumore alle tonsille 4.Tumori primari di nasofaringe, seni paranasali, e/o ghiandole salivari 5.Chirurgia del tumore primario o dei linfonodi coinvolti (le biopsie isolate non sono considerate procedure chirurgiche) prima della chemio-radioterapia 6.Qualunque altro tipo di tumore maligno (con l'eccezione di cancro della pelle basale superficiale opportunamente trattato e cancro alla cervice in situ curato chirurgicamente) a meno che il paziente non sia libero da malattia da almeno cinque anni 7.Trattamento con qualunque altro farmaco sperimentale o terapia anti-cancro nelle quattro settimane precedenti la randomizzazione 8.Precedente trattamento con piccole molecole o con anticorpi che abbiano come target il recettore del fattore di crescita epidermico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) e/o con qualunque altro agente sperimentale per il trattamento del carcinoma a cellule squamose del testa-collo 9.Necessita' di trattamento con uno dei farmaci concomitanti vietati elencati nella sezione 4.2.2.1 del protocollo di studio 10.Pre-esistente malattia polmonare interstiziale nota (Interstitial Lung Disease, ILD) 11.Anormalita' cardiovascolari clinicamente rilevanti, secondo il giudizio dello sperimentatore, come, ma non limitate a, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA (New York Heart Association) >III, angina instabile, infarto del miocardio nei sei mesi precedenti la randomizzazione, o aritmia scarsamente controllata 12.Disfunzione cardiaca del ventricolo sinistro con frazione di eiezione a riposo inferiore al limite inferiore di normalità previsto nel centro sperimentale (se tale limite non e' definito nella struttura, considerare il limite inferiore pari a 50%). 13.Significativi o recenti disturbi gastrointestinali acuti con diarrea come sintomo principale, per esempio morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado CTCAE >1 di qualunque eziologia alla randomizzazione 14.Infezione nota da HIV, epatite B attiva e/o epatite C attiva, secondo l'opinione dello sperimentatore 15.Altre patologie significative che, secondo lo sperimentatore, escluderebbero il soggetto dallo studio 16.Valori di laboratorio allo screening basati sulle analisi del laboratorio centralizzato: a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1.5x10**9/l b) Conta piastrinica <75x10**9/l c) Bilirubina totale >1.5 volte il limite superiore di normalita' (ULN) d) Aspartato amino transferasi (AST) o alanina amino transferasi (ALT) >3 volte ULN e) Clearance calcolata della creatinina <50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault, si veda l'Appendice 1 del protocollo di studio) 17.Donne fertili e uomini in grado di procreare, che non siano disposti all'astinenza o ad usare un'adeguata contraccezione durante lo studio e per almeno due mesi dal termine del trattamento. I metodi adeguati di contraccezione e la definizione di capacita' di procreare sono descritti nella sezione 5.2.2.2.1 del protocollo di studio 18.Gravidanza o allattamento 19.Conosciuta o sospetta ipersensibilita' al farmaco sperimentale o ad uno degli eccipienti 20.Paziente incapaci di essere complianti con il protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in this study is DFS, defined as the number of days from the date of randomisation to the date of tumour recurrence or death from any cause, whichever occurs first. All tumour recurrences need to be objectively confirmed by the investigator. |
| L'endpoint primario di questo studio e' la sopravvivenza libera da malattia (Disease Free Survival – DFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla recidiva documentata o al decesso per qualunque causa (l'evento che accade per primo). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 4 years |
| approssimativamente 4 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| DFS rate at 2 years Overall Survival (OS) Health Related Quality of Life (HRQOL) |
| Gli endpoint secondari sono: -Tasso di sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 2 anni; -Sopravvivenza globale (Overall Survival – OS), definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso (indipendentemente dalla causa); -Qualita' della vita correlata alla salute (Health Related Quality Of Life – HRQOL) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 4 years |
| approssimativamente 4 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Japan |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Switzerland |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The trial will be completed two years after the last patient is randomised and at least 408 events (tumour recurrences or deaths) have occurred, whichever comes last. |
| Lo studio si riterra' completato 2 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente e, se accadra', fino a quando si verificheranno 408 eventi (morte o recidiva tumorale) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 41 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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