Clinical Trial Results:
A Phase 3b clinical study to assess whether regular administration of ADVATE in the absence of immunological danger signals reduces the incidence rate of inhibitors in previously untreated patients with hemophilia A
Due to the EudraCT – Results system being out of service between 31 July 2015 and 12 January 2016, these results have been published in compliance with revised timelines.
Summary
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EudraCT number |
2011-000410-18 |
Trial protocol |
AT DE SK LT GB HU CZ SE BE BG ES NL GR PL PT |
Global end of trial date |
16 Nov 2012
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Feb 2016
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First version publication date |
13 Feb 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
061002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01376700 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Baxalta US Inc.
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Sponsor organisation address |
One Baxter Way, Westlake Village, United States, CA 91362
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Public contact |
Clinical Trial Registries and Results Disclosure, Baxalta US Inc., ClinicalTrialsDisclosure@baxalta.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Registries and Results Disclosure, Baxalta US Inc., ClinicalTrialsDisclosure@baxalta.com
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Sponsor organisation name |
Baxalta Innovations GmbH
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Sponsor organisation address |
Industriestrasse 67, Vienna, Austria, 1221
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Public contact |
Clinical Trial Registries and Results Disclosure, Baxalta Innovations GmbH, ClinicalTrialsDisclosure@baxalta.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Registries and Results Disclosure, Baxalta Innovations GmbH, ClinicalTrialsDisclosure@baxalta.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Oct 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
16 Nov 2012
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Nov 2012
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this trial was to determine the incidence rate of inhibitor formation in previously untreated patients (PUPs) with severe and moderately severe hemophilia A during the first 50 exposure days of treatment with ADVATE, starting with a once weekly prophylactic regimen together with the minimization of immunological danger signals
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the clinical protocol, the
International Conference on Harmonisation Guideline for Good Clinical Practice E6
(ICH GCP, April 1996), Title 21 of the US Code of Federal Regulations (US CFR),
the European Clinical Trial Directive (2001/20/EC and 2005/28/EC), and applicable
national and local regulatory requirements.
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Background therapy |
The inhibitor incidence rate observed during the early prophylaxis regimen in this study was to be compared to the rate previously observed in historical cohorts, including the ADVATE PUP Study (Baxalta study number 060103; historical control). | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Aug 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 2
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Worldwide total number of subjects |
19
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EEA total number of subjects |
12
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
19
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Enrollment was conducted in Europe and North America at 19 clinical sites. | ||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
22 subjects were enrolled. One was a screen failure; one did not have screening laboratory assessments performed prior to study termination; and one met screening criteria, but was not exposed to investigational product prior to study termination. Therefore, 19 participants were treated. | ||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
19 | ||||||||||||
Number of subjects completed |
19 | ||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Arms
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Arm title
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ADVATE - Prophylactic Regimen | ||||||||||||
Arm description |
The initial dosing regimen of 25 +/-5 IU/kg once weekly was to continue throughout the first 20 exposure days and for as long as possible beyond this early prophylaxis period. If required by the clinical situation, the frequency of infusions could be increased to twice or three times per week by the investigator in accordance with the instructions given in the study protocol. The maximum dose for any once weekly infusion was 50 IU/kg. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Advate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
rAHF-PFM (Antihemophilic Factor (Recombinant) – Plasma/Albumin Free Method)
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
25 +/-5 IU/kg once weekly
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
ADVATE - Prophylactic Regimen
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Reporting group description |
The initial dosing regimen of 25 +/-5 IU/kg once weekly was to continue throughout the first 20 exposure days and for as long as possible beyond this early prophylaxis period. If required by the clinical situation, the frequency of infusions could be increased to twice or three times per week by the investigator in accordance with the instructions given in the study protocol. The maximum dose for any once weekly infusion was 50 IU/kg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
ADVATE - Prophylactic Regimen
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Full Analysis Set (= Safety Analysis Set) comprises 19 subjects who received at least 1 infusion of Advate.
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Subject analysis set title |
Previously untreated patients (PUPs)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
PUPs have had no prior exposure to any FVIII containing product before the start of the early low dose prophylactic regimen in this study.
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Subject analysis set title |
Minimally treated patients (MTPs)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
MTPs have had up to 4 exposures to any FVIII product before the start of the early low dose prophylactic regimen in this study.
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Subject analysis set title |
Subjects with confirmed FVIII inhibitor
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Confirmed inhibitor is defined as any FVIII inhibitor assay result equal or greater than 0.6 BU/mL confirmed by the central laboratory on 2 consecutive samples, i.e. at least 2 positive inhibitor results (including the first positive inhibitor test, in accordance with the study protocol) assessed as either: i. High FVIII inhibitor titer (> 5 BU/mL) or ii. Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL).
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Subject analysis set title |
Subjects with confirmed low-titer FVIII inhibitor
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL) confirmed by the central laboratory on 2 consecutive samples, i.e. at least 2 positive inhibitor results (including the first positive inhibitor test, in accordance with the study protocol)
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Subject analysis set title |
Subjects with confirmed high-titer FVIII inhibitor
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
High FVIII inhibitor titer (> 5 BU/mL) confirmed by the central laboratory on 2 consecutive samples, i.e. at least 2 positive inhibitor results (including the first positive inhibitor test, in accordance with the study protocol)
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End points reporting groups
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Reporting group title |
ADVATE - Prophylactic Regimen
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Reporting group description |
The initial dosing regimen of 25 +/-5 IU/kg once weekly was to continue throughout the first 20 exposure days and for as long as possible beyond this early prophylaxis period. If required by the clinical situation, the frequency of infusions could be increased to twice or three times per week by the investigator in accordance with the instructions given in the study protocol. The maximum dose for any once weekly infusion was 50 IU/kg. | ||
Subject analysis set title |
ADVATE - Prophylactic Regimen
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The Full Analysis Set (= Safety Analysis Set) comprises 19 subjects who received at least 1 infusion of Advate.
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Subject analysis set title |
Previously untreated patients (PUPs)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
PUPs have had no prior exposure to any FVIII containing product before the start of the early low dose prophylactic regimen in this study.
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Subject analysis set title |
Minimally treated patients (MTPs)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
MTPs have had up to 4 exposures to any FVIII product before the start of the early low dose prophylactic regimen in this study.
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||
Subject analysis set title |
Subjects with confirmed FVIII inhibitor
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Confirmed inhibitor is defined as any FVIII inhibitor assay result equal or greater than 0.6 BU/mL confirmed by the central laboratory on 2 consecutive samples, i.e. at least 2 positive inhibitor results (including the first positive inhibitor test, in accordance with the study protocol) assessed as either: i. High FVIII inhibitor titer (> 5 BU/mL) or ii. Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL).
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||
Subject analysis set title |
Subjects with confirmed low-titer FVIII inhibitor
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL) confirmed by the central laboratory on 2 consecutive samples, i.e. at least 2 positive inhibitor results (including the first positive inhibitor test, in accordance with the study protocol)
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||
Subject analysis set title |
Subjects with confirmed high-titer FVIII inhibitor
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
High FVIII inhibitor titer (> 5 BU/mL) confirmed by the central laboratory on 2 consecutive samples, i.e. at least 2 positive inhibitor results (including the first positive inhibitor test, in accordance with the study protocol)
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End point title |
Number of subjects with severe and moderately severe hemophilia A (FVIII ≤ 2%) with Factor VIII (FVIII) inhibitor formation within the first 50 exposure days to ADVATE [1] | ||||||||||||
End point description |
Inhibitor testing will be performed in the central laboratory and a non-zero result must be confirmed in the central laboratory as soon as possible, preferably 1 week after inhibitor testing. Confirmed FVIII inhibitor is defined as any FVIII inhibitor assay result equal or greater than 0.6 Bethesda Units (BU)/mL confirmed by the central laboratory on 2 consecutive samples, i.e. at least 2 positive inhibitor results (including the first positive inhibitor test, in accordance with the study protocol) assessed as either: - i. High FVIII inhibitor titer (> 5 BU/mL) or - ii. Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Per protocol, descriptive statistics were collected for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with severe hemophilia A (FVIII ≤ 1%) with Factor VIII (FVIII) inhibitor formation within the first 50 exposure days to ADVATE | ||||||||||||
End point description |
Inhibitor testing will be performed in the central laboratory and a non-zero result must be confirmed in the central laboratory as soon as possible, preferably 1 week after inhibitor testing. Confirmed FVIII inhibitor is defined as any FVIII inhibitor assay result equal or greater than 0.6 Bethesda Units (BU)/mL confirmed by the central laboratory on 2 consecutive samples, i.e. at least 2 positive inhibitor results (including the first positive inhibitor test, in accordance with the study protocol) assessed as either: - i. High FVIII inhibitor titer (> 5 BU/mL) or - ii. Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Exposure Days of Treatment with Advate Prior to First Positive Factor VIII (FVIII) Confirmed Inhibitor Assessment | ||||||||||||||||
End point description |
Confirmed inhibitor is defined as any FVIII inhibitor assay result equal or greater than 0.6 BU/mL confirmed by the central laboratory on 2 consecutive samples, i.e. at least 2 positive inhibitor results (including the first positive inhibitor test, in accordance with the study protocol) assessed as either: - i. High FVIII inhibitor titer (> 5 BU/mL) or - ii. Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with low-titer, high-titer, transient, and all Factor VIII (FVIII) inhibitors | ||||||||||||||
End point description |
- High FVIII inhibitor titer (> 5 Bethesda Unit (BU)/mL) - Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number, type, and severity of all bleeds experienced when different prophylactic dosing frequencies are used (once or twice per week and unknown frequency) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Nominal Dosing Frequency: 1 time per week, 2 times per week, Unknown dosing frequency (UK).
Bleeding Type (BT): Skin, Muscle and Soft Tissue, Mucosal, Joint, Other, Multiple, Total.
Bleeding severity: Minor, Moderate, Severe, Total.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number and type of surgeries | ||||||||||
End point description |
- Elective surgery is not allowed during period of first 20 exposure days (EDs).
- Abbreviation PICC = Peripherally inserted central catheter
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Correlation of known risk factors to Factor VIII (FVIII) inhibitor formation | ||||||
End point description |
Known genetic risk factors to inhibitor formation include FVIII gene mutation type, FVIII haplotype, human leukocyte antigen (HLA) haplotypes, severity of hemophilia, family history of inhibitors and immunomodulatory gene polymorphisms. Due to the low number of subjects available for evaluation, no statistical tests were performed to assess associations between known risk factors to inhibitor formation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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Notes [2] - No statistical tests performed due to low number of subjects (see endpoint description) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Total Factor VIII (FVIII) consumption by subject | ||||||
End point description |
Due to the low number of subjects available for evaluation, no statistical tests were performed to assess the total FVIII consumption by subject.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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Notes [3] - No statistical tests performed due to low number of subjects (see endpoint description) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
FVIII-Specific Antibody Isotype for All Subjects at Study Entry and Every 10 Exposure Days (EDs) | ||||||
End point description |
Summary statistics of FVIII-specific antibody isotypes were not performed due to the early termination of the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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Notes [4] - Summary statistics of FVIII-specific antibody isotypes not performed due to early study termination |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of serious adverse events (SAEs) and non-serious adverse events (non-SAEs) at least possibly related to ADVATE | ||||||||||
End point description |
Possibly or probably related adverse events
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with Factor VIII (FVIII) Inhibitors by Inhibitor Type (Only ‘true’ inhibitors) | ||||||||||||
End point description |
’True’ positive inhibitor (PI) defined as any FVIII inhibitor assay result ≥0.6 Bethesda Units (BU)/mL confirmed by central lab on 2 consecutive samples, ie ≥2 PI results (including first PI test, in accordance with study protocol) assessed as either: i. High FVIII inhibitor titer (> 5 BU/mL) ii. Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL). In addition, to be classified as ‘true’ positive low FVIII inhibitors titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL), one of following criteria must be met: - a) Lower or absent therapeutic response at infusion of standard replacement doses (“clinically relevant”) as deemed by the clinician in charge. - b) Any lab result of binding FVIII antibodies (IgM, IgA, IgG, IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4) must be positive. Classification based on first positive FVIII inhibitor assessment. Inhibitor test result is: - > 5 BU/mL, then categorized as a high-titer inhibitor - ≥0.6 BU/mL but ≤5 BU/mL, then categorized as a low-titer.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Inhibitors in Previously Untreated Patients (PUPs) and Minimally Treated Patients (MTPs) - (Only ‘true’ inhibitors) | |||||||||
End point description |
PUPs = no previous FVIII exposure; MTPs ≤4 previous FVIII exposures ’True’ positive inhibitor (PI) = any FVIII inhibitor assay result ≥0.6 Bethesda Units (BU)/mL confirmed by central lab on 2 consecutive samples, ie ≥2 PI results (including first PI test, per study protocol) assessed as either: i. High FVIII inhibitor titer (>5 BU/mL) ii. Low FVIII inhibitor titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL). In addition, to be classified as ‘true’ positive low FVIII inhibitors titer (≥0.6 - ≤5.0 BU/mL), one of following criteria must be met: - a) Lower or absent therapeutic response at infusion of standard replacement doses (“clinically relevant”) as deemed by clinician in charge. - b) Any lab result of binding FVIII antibodies (IgM, IgA, IgG, IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4) must be positive. Classification based on first positive FVIII inhibitor assessment. Inhibitor test result is: - > 5 BU/mL, categorized as high-titer inhibitor - ≥0.6 BU/mL but ≤5 BU/mL, categorized as low-titer
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
50 exposure days to ADVATE
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
1 year and 3 months
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
N/A
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Reporting groups
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Reporting group title |
ADVATE - Prophylactic Regimen
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Reporting group description |
Weekly infusions of ADVATE. Study visits (physical examination, lab tests including FVIII inhibitor tests) every week during the first 10 exposure days (EDs), every 5 weeks during the next 10 EDs and every 10 weeks thereafter. Recombinant antihemophilic factor, plasma/albumin-free method (rAHF-PFM): Intravenous infusion at a dose of 25 ± 5 IU/kg once per week. After 20 exposure days, the weekly infusions should be continued for as long as possible following the early prophylaxis period. If required by the clinical situation, dosing may be increased to twice weekly or even three times weekly after 20 exposure days, while keeping the low dose. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Early termination led to: -) No statistical tests done on risk factors & inhibitor formation -) FVIII consumption by subject not calculated due to large variation in # of exposure days -) FVIII-specific antibody isotypes summary statistics not done |