| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Infecciones complicadas del tracto urinario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046574 |
| E.1.2 | Term | Urinary tract infection NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037606 |
| E.1.2 | Term | Pyelonephritis, unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de GSK2251052 en el tratamiento de sujetos adultos con ITUc inferior y pielonefritis (complicada y no complicada).
Evaluar la eficacia clínica y microbiológica de GSK2251052 en sujetos adultos evaluables microbiológicamente con ITUc inferior y pielonefritis aguda (complicada y no complicada).
To evaluate the safety and tolerability of GSK2251052 in the treatment of adult subjects with lower cUTI and pyelonephritis (complicated and uncomplicated).
To evaluate the clinical and microbiological efficacy of GSK2251052 in microbiologically evaluable adult subjects with lower cUTI and pyelonephritis (complicated and uncomplicated). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Comparar la eficacia clínica y microbiológica de GSK2251052 con imipenem-cilastatina en sujetos adultos evaluables microbiológicamente con ITUc inferior y pielonefritis aguda (complicada y no complicada).
Evaluar la farmacocinética de GSK2251052 y caracterizar la relación farmacocinética/farmacodinámica en esta población de estudio.
To compare the clinical and bacteriological efficacy of GSK2251052 to imipenemcilastatin in microbiologically evaluable adult subjects with lower cUTI and acute pyelonephritis (complicated and uncomplicated).
To evaluate the pharmacokinetics of GSK2251052 and to characterise the pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship in this study population. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
French subjects:subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category.
Italian female subjects:female subject will be eligible for inclusion in this study only if they are off non-childbearing potential
1.Adult subjects aged at least 18 years:
N.B.Females of non-childbearing or childbearing potential may be enrolled. It is not contraindicated to enrol females of childbearing potential, however, they must have a a negative pregnancy test at study entry and must have practiced adequate contraception for at least 30
days prior to study entry. Additionally, the subject agrees to one of the methods listed in the protocol for avoidance of pregnancy during the entire study treatment period:
2.Subject requires hospitalisation and has clinical signs and symptoms of lower cUTI or yelonephritis(complicated or uncomplicated)as defined below, that requires parenteral treatment only with a treatment course of a minimum of 5 days and a maximum of 14 days:
a.Lower cUTI ? subjects must have documented fever defined as >38°C oral, >38.5°C tympanic or >39°C rectal, within the last 24 hours, exceptions would be;
i.Afebrile subjects with lower cUTI who have a white blood cell
count(WBC)?15,000 cells/mm3
ii.Afebrile subjects with a lower cUTI following requiring parenteral
therapy due to a specific indication e.g.
?Before and during an operative procedure, when oral
antibiotics are not indicated
?Or in cases where the cUTI is suspected to be due to a pathogen
resistant to current oral antibiotics, and at least two of the following UTI
symptoms including dysuria,
frequency, urgency or suprapubic pain, with the presence of a
complicating factor:
iii.Male gender;
iv.Current bladder instrumentation or indwelling urinary catheter that
has to be removed two days before the end of IV study drug
administration;
v.Obstructive uropathy that is expected to be medically or surgically
treated during the course of IV study drug administration;
vi.Urogenital surgery within 7 days preceding administration of the
first dose of study drug;
vii.Functional or anatomical abnormality of the urogenital tract
including anatomic malformations or neurogenic bladder (with
voiding disturbance of at least 100 mL residual urine
b.Acute pyelonephritis (complicated or uncomplicated): subjects must
have documented fever defined as>38°C oral, >38.5°C tympanic
or>39°C rectal, within the last 24 hours and flank pain or costovertebral
angle tenderness (CVA). Complicating factors for pyelonephritis are the
same as for complicated UTI
3.Subject has pyuria (white blood cell[WBC] count > 10/?L(or >5/highpower
field [HPF] in a conventional urinalysis) in unspun clean-catch
midstream urine (MSU) or catheter urine sample or ? 10 WBC/HPF in
spun MSU or catheter urine)
4.Subject has Gram-negative organism(s)on direct examination of a
Gram-stained specimen from unspun or spun MSU or catheter urine
sample
5.Subject has provided a pre-therapy urine specimen obtained within 48
hours prior to the start of therapy, which when cultured has grown at
least one and not more than two Gram-negative uropathogens at ?105
CFU/mL
a.A subject may be enrolled before the results of the pre-therapy urine
culture is known, but the subject should be withdrawn from the study if
the culture does not yield at least one but not more than two qualifying
Gram-negative uropathogens at ?105 CFU/mL or if the culture yields
Gram-positive uropathogens
b.A subject with lower cUTI or pyelonephritis(complicated or
uncomplicated)who has failed a previous antibacterial treatment
regimen is eligible provided a urine specimen is positive for one and not
more than two bacterial Gram-negative uropathogens at ?105
CFU/mL.Subjects who are treatment failures due to imipenem-cilastatin
should not be enrolled
6.QTcB or QTcF < 450 msec; or QTc < 480 msec in subjects with Bundle Branch Block |
Sujetos franceses: en Francia, un sujeto será idóneo para formar parte del estudio sólo si está afiliado o es beneficiario de una categoría de la seguridad social.
Mujeres italianas: en Italia, una mujer será idónea para formar parte del estudio sólo si no está en edad fértil.
1. Sujetos adultos de al menos 18 años.
Nota: Se podrá incluir a mujeres en edad fértil y en edad no fértil. No está contraindicado incluir mujeres en edad fértil, pero estas deberán presentar una prueba de embarazo negativa al acceder al estudio y tendrán que haber utilizado métodos anticonceptivos adecuados durante al menos los 30 días anteriores a su incorporación al estudio. Además, deberán usar uno de los métodos contraceptivos que se describen en el Protocolo durante todo el tratamiento de estudio.
2. Sujetos que necesiten ser hospitalizados y muestren signos y síntomas clínicos de ITUc inferior o pielonefritis (complicada o no complicada), tal y como se define a continuación, y que requieran tratamiento parenteral con un periodo de tratamiento de un mínimo de 5 días y un máximo de 14 días:
a. ITUc inferior: los sujetos deberán mostrar fiebre documentada, esto es, >38°C oral, >38,5°C timpánica o >39°C rectal, durante las últimas 24 horas; las excepciones serían:
i. sujetos afebriles con ITUc inferior que presenten un recuento leucocitario (RL) ?15.000 células/mm3 ;
ii. sujetos afebriles con ITUc inferior además de requerir tratamiento parenteral por una indicación específica, por ejemplo:
? Antes y durante un procedimiento quirúrgico, cuando no estén indicados antibióticos orales
? O en caso cuando se sospeche que ITUc se debe a patógenos resistentes a los antibióticos orales actuales
y al menos dos de los siguientes síntomas de ITU (disuria, frecuencia, urgencia o dolor suprapúbico), con la presencia de un factor de complicación:
iii. sexo masculino;
iv. instrumentación vesical actual o catéter urinario permanente retirado dos días antes de finalizar la administración del fármaco de estudio i.v.;
v. uropatía obstructiva que se deba tratar médica o quirúrgicamente durante el transcurso de la administración i.v. del fármaco del estudio;
vi. cirugía urogenital en los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio;
vii. anormalidad funcional o anatómica del tracto urogenital, incluidas malformaciones anatómicas o vejiga neurogénica con desórdenes de micción de al menos 100 ml de orina residual.
b. Pielonefritis aguda (complicada o no complicada): los sujetos deberán mostrar fiebre documentada, esto es, >38°C oral, >38,5°C timpánica o >39°C rectal, en las últimas 24 horas y dolor costal o sensibilidad en el ángulo costovertebral (CVA). Los factores de complicación para la pielonefritis son los mismos que para la ITU complicada.
3. Sujetos con piuria [recuento de leucocitos [Leu] > 10/µl (o >5/campo de gran aumento (CAP) en un análisis de orina convencional) en una muestra de orina limpia no centrifugada de la parte central de la micción (MSU) o de orina obtenida por catéter o ? 10 Leu/CAP en una MSU centrifugada u orina obtenida por catéter].
4. Sujetos que muestren microorganismos Gram-negativos en un examen directo de una muestra con tinción de Gram de orina MSU no centrifugada o centrifugada o de orina obtenida por catéter.
5. Sujetos que presentan una muestra de orina obtenida en las 48 horas previas al inicio de la terapia, y en la que, tras el cultivo, crezca al menos uno, pero no más de dos, uropatógenos Gram-negativos con ?105 UFC/ml.
a. El sujeto podrá incorporarse al estudio antes de saber los resultados del cultivo de orina previo a la terapia, pero deberá ser excluido si el cultivo no presenta al menos uno, y no más de dos, uropatógenos Gram-negativos clasificadores con ?105 UFC/ml, o si el cultivo muestra uropatógenos Gram-positivos.
b. Un sujeto con ITUc inferior o pielonefritis (complicada o no complicada) para el que no haya funcionado un tratamiento antibacteriano anterior puede considerarse idóneo para el estudio, siempre que su muestra de orina sea positiva para uno, y no más de dos, uropatógenos Gram-negativos bacterianos con ?105 UFC/ml. No deberán incluirse sujetos en los que haya fracasado el tratamiento con imipenem-cilastatina.
6. QTcB o QTcF < 450 mseg; o QTc < 480 mseg en sujetos con bloqueo de rama. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the
study:
1. Concomitant infection requiring systemic antibacterial therapy other
than study drugs at the time of randomisation.
2. Subject is known to have one or more of the following:
a. A urinary catheter that is not being removed during the study (or with
an expectation that a catheter would be inserted during therapy with
study drug and subsequently not removed during the study period;
(intermittent straight catheterisation is acceptable)
b. Complete permanent obstruction of the urinary tract;
c. A permanent indwelling catheter or comparable instrumentation
including nephrostomy that will not be removed during IV study drug
administration;
d. Suspected or confirmed prostatitis;
e. Suspected or confirmed perinephric or intrarenal abscess;
f. A UTI suspected or confirmed to be fungal in origin (with ? 103 fungal
CFU/mL);
g. A UTI suspected or confirmed to be due to a Gram-positive
uropathogen(s), with ?105 Gram-positive organism CFU/mL;
h. A UTI known at study entry to be caused by a pathogen(s) resistant to
the study antimicrobial agent;
i. Known ileal loops or vesico-ureteral reflux ;
j. Polycystic kidney disease.
3. Subject has an APACHE II score >20.
4. Subject has known moderate to severe impairment of renal function
including: a calculated creatinine clearance (CrCl) of ?50 mL/min;
requirement for peritoneal dialysis, haemodialysis, or haemofiltration;
oliguria (less than 20 mL urine output per hour over 24 hours);
5. Subject with an intractable lower cUTI requiring more than 14 Days IV
treatment.
6. Subjects with asymptomatic lower cUTI, such as subjects with spinal
cord injury with lower cUTI or with a neurogenic bladder that are not
able to perceive symptoms or subjects with symptoms of neurogenic
hyper-reflexive bladder who are not able to perceive symptoms due to
their injury.
7. Subject with lower cUTI or pyelonephritis (complicated and
uncomplicated) who has received any amount of a potentially
therapeutic antibiotic within the 96 h before providing the baseline urine
culture specimen or prior to the start of the study.
8. Subject has Gram-positive organism(s) on direct examination of a
Gramstained specimen of spun/unspun MSU or catheter urine.
9. Subject is considered unlikely to survive the 4-6 week study period or
has any rapidly progressing disease or immediately life-threatening
illness (including acute hepatic failure, respiratory failure or septic
shock).
10. Subject has evidence of known or pre-existing severe hepatic
disease (Child-Pugh score of B or C).
11. Subject has a known baseline haemoglobin less than 10 g/dL
,haematocrit less than 30% and/or a known reticulocyte count of >5%
(i.e., reticulocytes >5% of total RBC mass)
12. Subject has known neutropenia or is anticipated to develop
neutropenia during the course of the study (i.e., new chemotherapy
subject), with absolute neutrophil count less than 1000 cells/mm3.
13. Subject has a known platelet count less than 75,000 cells /mm3
(subjects with platelet counts as low as 50,000 cells /mm3 are eligible if
the reduction is historically stable).
14. Subject has an immunocompromising illness; including known
human immunodeficiency virus (HIV) infection or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), organ (including bone marrow)
transplantation, hematological malignancy, and/or immunosuppressive
therapy, including high-dose corticosteroids (e.g., greater than 40 mg
prednisone or equivalent per day for greater than two weeks).
15. Subject has participated in any investigational drug or device study
within 30 days of study entry or within 5 half-lives, whichever is longer.
16. Subject has previously received treatment with GSK2251052.
17. Subject has a prior history of seizures or has a CNS abnormality
predisposing them to seizures or has a lowered seizure threshold and/or
is using concomitant medications with seizure potential.
18. Subject requires probenicid or valproic acid medications.
19. Subject with a history of moderate or severe hypersensitivity to ?-
lactam antibiotics.
20. Subject is pregnant or nursing.
21. Subject, in the opinion of the investigator may be significantly
compromised by a potential drop in haemoglobin ?2.5g/dl which is not
related to the condition under study.
French subjects: the French subject has participated in any study using
an investigational drug during the previous 30 days. |
Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios no deberán incluirse en el estudio:
1. Infección concomitante que requiera una terapia antibacteriana sistémica distinta a los fármacos en estudio en el momento de la aleatorización.
2. Sujetos que muestren uno o más de los siguientes elementos:
a. un catéter urinario que no se vaya a retirar durante el estudio (o expectativas de tener que introducirse un catéter durante la terapia con el fármaco del estudio, que, por tanto, no se retirará durante el periodo del estudio; el sondaje directo intermitente sí es aceptable);
b. obstrucción permanente y completa del tracto urinario;
c. catéter permanente o instrumentación similar, incluida la nefrostomía que no se retirará durante las administración del fármaco i.v. del estudio;
d. prostatitis posible o confirmada;
e. abceso perinéfrico o intrarrenal posible o confirmado;
f. ITU de origen micótico posible o confirmado (con ? 103 UFC micóticas/ml);
g. ITU con origen posible o confirmado en un uropatógeno Gram-positivo, con ?105 UFC de microorganismos Gram-positivos/ml;
h. ITU conocida al inicio del estudio causada por patógenos resistentes al agente antimicróbico en estudio;
i. conductos ileales conocidos o reflujo vesicoureteral;
j. enfermedad poliquística del riñón.
3. Sujetos con una puntuación APACHE II > 20.
4. Sujetos que hayan sufrido varias afecciones de la función renal, por ejemplo: un aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado ? 50 ml/min; necesidad de diálisis peritoneal, hemodiálisis o hemofiltración; oliguria (menos de 20 ml de micción por hora durante 24 horas);
5. Sujetos con ITUc inferior incurable que requieran más de 14 días de tratamiento i.v.
6. Sujetos con ITUc inferior asintomática, así como sujetos con daño en la médula espinal con ITUc inferior que no pueden percibir los síntomas debido a ese daño o con vejiga neurogénica que no pueden percibir síntomas o sujetos con síntomas de vejiga neurogénica hiperreflexica que no pueden percibir síntomas debido a ese daño.
7. Sujetos con ITUc inferior o pielonefritis (complicada y no complicada) que hayan recibido cualquier cantidad de un antibiótico posiblemente terapéutico dentro de las 96 horas previas al suministro de la muestra para el cultivo de orina basal o antes de comenzar el estudio.
8. Sujetos que presenten microorganismos Gram-positivos en un examen directo de una muestra con tinción de Gram de orina MSU no centrifugada o centrifugada o de orina obtenida por catéter.
9. Sujetos con pocas probabilidades de sobrevivir al periodo de 4-6 semanas del estudio o con una enfermedad de avance rápido o una enfermedad que amenace directamente su vida (como un fallo hepático agudo, un fallo respiratorio o un shock séptico).
10. Sujetos con evidencias de una enfermedad hepática grave conocida o anterior (puntuación Child-Pugh de B o C).
11. Sujetos con una hemoglobina basal de menos de 10 g/dl, un hematocrito inferior al 30% y/o un recuento conocido de reticulocitos de >5% (es decir, reticulocitos >5% del total de la masa de GR)
12. Sujetos con neutropenia conocida o posibilidad de desarrollar neutropenia durante el estudio (como un sujeto nuevo de quimioterapia), con un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1 000 células/mm3.
13. Sujetos con un recuento de plaquetas conocido inferior a 75 000 células/mm3 (se podrán incluir sujetos con recuentos de plaquetas de sólo 50 000 células/mm3 si esa reducción es estable en su historia).
14. Sujetos con una enfermedad inmunosupresora, como la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trasplante de órganos (incluida la médula espinal), neoplasia hematológica y/o terapia inmunosupresora, incluidos los corticoesteroides de dosis alta (por ejemplo, más de 40 mg de prednisona o equivalente al día durante más de dos semanas).
15. Sujetos que hayan participado en algún estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 30 días previos a la incorporación al estudio o en 5 vidas medias, lo que dure más.
16. Sujetos que hayan recibido previamente tratamiento con GSK2251052.
17. Sujetos que presenten una historia anterior de convulsiones o una anormalidad del SNC que pueda predisponerlos a convulsiones, que muestren un umbral de crisis bajo y/o que tomen fármacos concomitantes que puedan provocar convulsiones.
18. Sujetos que necesiten tomar probenicid o ácido valproico.
19. Sujetos con una historia de hipersensibilidad moderada o grave a antibióticos betalactámicos.
20. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
21. Sujetos que bajo el criterio del investigador pueden verse comprometidos significativamente por una caída potencial en la hemoglobina ? 2,5 g/dl que no se relaciona con la condición bajo estudio.
Sujetos franceses: sujeto francés que ha participado en algún estudio que utilice un fármaco en investigación durante los 30 días previos. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints are:
Safety evaluation of data from clinical laboratory tests, urinalysis,
spontaneous/elicited adverse event reporting, ECGs and vital signs in all
subjects who had at least one dose of study medication.
Primary efficacy outcome measure is the therapeutic response
(combined per-subject clinical and microbiological response) at the Test
of Cure visit in subjects who have a qualifying Gram-negative
uropathogen at Baseline and have had a minimum of 5 days of IV
therapy. |
Los principales criterios de valoración son:
Evaluación de seguridad de datos obtenidos en pruebas clínicas de laboratorio, análisis de orina, informes sobre acontecimientos adversos espontáneos o provocados, ECG y constantes vitales en todos los sujetos a los que se haya administrado, al menos, una dosis del fármaco del estudio.
La variable de valoración principal para la eficacia es la respuesta terapéutica (respuesta clínica y microbiológica combinada por sujeto) en la visita de prueba de curación en sujetos que presenten un uropatógeno Gram-negativo cualificable en el momento basal y que hayan recibido al menos 5 días de terapia i.v. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary end point is to be evaluated at the test of cure visit (5 to 9 days post IV treatment) |
| En la visita de prueba de curación |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Microbiological response at the End of IV Therapy Visit, Test of Cure
Visit and Late Follow-Up Visit.
- Clinical response at the End of IV Therapy Visit, Test of Cure Visit and
Late Follow-Up Visit
- Therapeutic response (combined clinical and microbiological
response) at the End of IV Visit and Late Follow-Up Visit,
? GSK2251052 pharmacokinetics and population PK/PD in the patient
population |
- Respuesta microbiológica en la visita al final de la terapia i.v., en la visita de prueba de curación, en la visita de revisión última,
- Respuesta clínica
- Respuesta terapéutica (respuesta clínica y microbiológica combinada)
- Farmacocinética de GSK2251052 y farmacocinética/farmacodinámica de la población en la población de pacientes. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary end points are to be evaluated at the test of cure visit (5 to 9
days post IV treatment), End of IV therapy visit and Late follow-up visit
(21 -28 days post IV treatment) |
| Los criterios secundarios de eficacia seran evaluacion en la visita de prueba de curación (5-9 días despues del tratamiento IV), Visita fin del tratamiento i.v y ? Visita de seguimiento tardío (21-28 días posteriores al tratamiento i.v.). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| rango de dosis, doble enmascarado |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| South Africa |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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