| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated Urinary tract infections (cUTI) |
| Infezioni complicate del tratto urinario (cUTI) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| a urinary infection or kidney infection (also known as pyelonephritis) |
| infezione alle vie urinarie o renali (conosciute anche come pielonefriti) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059517 |
| E.1.2 | Term | Bacterial pyelonephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10054088 |
| E.1.2 | Term | Urinary tract infection bacterial |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of GSK2251052 in the treatment of adult subjects with lower cUTI and pyelonephritis (complicated and uncomplicated). To evaluate the clinical and microbiological efficacy of GSK2251052 in microbiologically evaluable adult subjects with lower cUTI and pyelonephritis (complicated and uncomplicated). |
| - Valutare la sicurezza e la tollerabilità di GSK2251052 nel trattamento di soggetti adulti con cUTI del tratto urinario inferiore e pielonefrite (complicata e non complicata). - Valutare l’efficacia clinica e microbiologica di GSK2251052 in soggetti adulti con cUTI del tratto urinario inferiore e pielonefrite (complicata e non complicata) valutabili da un punto di vista microbiologico. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare the clinical and bacteriological efficacy of GSK2251052 to imipenemcilastatin in microbiologically evaluable adult subjects with lower cUTI and acute pyelonephritis (complicated and uncomplicated). To evaluate the pharmacokinetics of GSK2251052 and to characterise the pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship in this study population. |
| - Confrontare l’efficacia clinica e microbiologica di GSK2251052 rispetto a imipenem-cilastina in soggetti adulti con cUTI del tratto urinario inferiore e pielonefrite (complicata e non complicata) valutabili da un punto di vista microbiologico. - Valutare la farmacocinetica di GSK2251052 e caratterizzare la relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) in questa popolazione in studio. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Italian female subjects: In Italy, a female subject will be eligible for inclusion in this study only if they are off non-childbearing potential.1. Adult subjects aged at least 18 years. N.B. Females of non-childbearing or childbearing potential may be enrolled. It is not contraindicated to enrol females of childbearing potential, however, they must have a a negative pregnancy test at study entry and must have practiced adequate contraception for at least 30 days prior to study entry. (see protocol list) 2. Subject requires hospitalisation and has clinical signs and symptoms of lower cUTI or pyelonephritis (complicated or uncomplicated) as defined below, that requires parenteral treatment only with a treatment course of a minimum of 5 days and a maximum of 14 days: a. Lower cUTI – subjects must have documented fever defined as >38°C oral, >38.5°C tympanic or >39°C rectal, within the last 24 hours, exceptions would be; i. Afebrile subjects with lower cUTI who have a white blood cell count (WBC) ≥15,000 cells/mm3 ii. Afebrile subjects with a lower cUTI following requiring parenteral therapy due to a specific indication e.g. • Before and during an operative procedure, when oral antibiotics are not indicated • Or in cases where the cUTI is suspected to be due to a pathogen resistant to current oral antibiotics, and at least two of the following UTI symptoms including dysuria, frequency, urgency or suprapubic pain, with the presence of a complicating factor: iii. Male gender; iv. Current bladder instrumentation or indwelling urinary catheter that has to be removed two days before the end of IV study drug administration; v. Obstructive uropathy that is expected to be medically or surgically treated during the course of IV study drug administration;vi. Urogenital surgery within 7 days preceding administration of the first dose of study drug; vii. Functional or anatomical abnormality of the urogenital tract including anatomic malformations or neurogenic bladder (with voiding disturbance of at least 100 mL residual urine. b. Acute pyelonephritis (complicated or uncomplicated): subjects must have documented fever defined as >38°C oral, >38.5°C tympanic or >39°C rectal, within the last 24 hours and flank pain or costovertebral angle tenderness (CVA). Complicating factors for pyelonephritis are the same as for complicated UTI. 3. Subject has pyuria (white blood cell [WBC] count > 10/μL (or >5/high-power field [HPF] in a conventional urinalysis) in unspun clean-catch midstream urine (MSU) or catheter urine sample or ≥ 10 WBC/HPF in spun MSU or catheter urine). 4. Subject has Gram-negative organism(s) on direct examination of a Gram-stained specimen from unspun or spun MSU or catheter urine sample. 5. Subject has provided a pre-therapy urine specimen obtained within 48 hours prior to the start of therapy, which when cultured has grown at least one and not more than two Gram-negative uropathogens at ≥105 CFU/mL. a. A subject may be enrolled before the results of the pre-therapy urine culture is known, but the subject should be withdrawn from the study if the culture does not yield at least one but not more than two qualifying Gram-negative uropathogens at ≥105 CFU/mL or if the culture yields Gram-positive uropathogens. b. A subject with lower cUTI or pyelonephritis (complicated or uncomplicated) who has failed a previous antibacterial treatment regimen is eligible provided a urine specimen is positive for one and not more than two bacterial Gram-negative uropathogens at ≥105 CFU/mL. Subjects who are treatment failures due to imipenem-cilastatin should not be enrolled. 6. QTcB or QTcF < 450 msec; or QTc < 480 msec in subjects with Bundle Branch Block |
| Soggetti italiani di sesso femminile: In Italia un soggetto di sesso femminile potrà essere arruolato solo se non potenzialmente fertile.Potranno essere iclusi 1.Soggetti adulti di almeno 18 anni di età.N.B. Potranno essere arruolate donne potenzialmente o non potenzialmente fertili.Non è controindicato arruolare donne potenzialmente fertili, ma dovranno avere un test di gravidanza negativo al momento dell’ingresso in studio e aver praticato una contraccezione adeguata per almeno 30 giorni prima dell’ingresso in studio.Dovranno acconsentire ad utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi per tutta la durata del periodo di trattamento:astinenza;contraccezione orale, sia con combinazione estrogeni/progesterone che con solo progesterone, INSIEME A un metodo aggiuntivo di barriera (preservativo, cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale) o agenti spermicidi vaginali (schiuma/gel/film/crema/candeletta)];progesterone iniettabile;impianti di levonorgestrel;anello vaginale con estrogeni;cerotti contraccettivi percutanei;dispositivo intrauterino o sistema intrauterino che mostri un tasso di fallimento inferiore all’1% nell’etichetta dello IUD o IUS;partner maschile sterilizzato (vasectomia con documentazione di azoospermia);metodo a doppia barriera:preservativo e cappuccio occlusivo associato ad un agente spermicida vaginale.Le donne sono considerate non potenzialmente fertili se sottoposte a legatura delle tube o isterectomia documentate;donne in post-menopausa, definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi, si considererà confermatorio un campione di sangue con FSH>40MlU/ml ed estradiolo<40pg/ml (<147pmol/L)].2.Soggetti che richiedono un ricovero ospedaliero e presentano segni e sintomi di cUTI del tratto urinario inferiore o pielonefrite(complicata e non), che richiedono trattamento parenterale solo se di durata minima di 5 giorni e massima di 14: a.cUTI del tratto urinario inferiore – presenza documentata di febbre nelle precedenti 24 ore, potranno essere un eccezione i soggetti con:i.assenza di febbre in cUTI del tratto urinario inferiore associata a conta leucocitaria alterata – WBC≥15.000 cellule/mm3 ii.assenza di febbre in cUTI del tratto urinario inferiore e necessità di una terapia per via parenterale per una specifica indicazione come ad esempio:prima e durante un intervento chirurgico, nel caso in cui gli antibiotici per via orale non sono indicati o nei casi in cui l’infezione cUTI si sospetta essere causata da un patogeno resistente agli attuali antibiotici orali e almeno due dei seguenti sintomi di UTI quali disuria, pollachiuria, urgenza di urinare o dolore sovrapubico, con la presenza di uno dei seguenti fattori complicanti:i.sesso maschile;ii.presenza di strumentazione vescicale o catetere urinario a permanenza che deve essere rimosso due giorni prima della fine della somministrazione per via endovenosa del farmaco in studio;iii.uropatia ostruttiva per la quale si attende un trattamento farmacologico o chirurgico nel corso della terapia per via endovenosa con il farmaco in studio;iv.chirurgia urogenitale nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio;v.anomalia funzionale o anatomica del tratto urogenitale, comprese malformazioni anatomiche o vescica neurogenica con disturbi di svuotamento di almeno100mL di urina residua.b.Pielonefrite acuta(complicata per cui un precedente regime di trattamento antibatterico è fallito è eleggibile a condizione che il campione di urine sia positivo per uno e non più di due uropatogeni batterici Gram-negativinella misura di CFU/mL 105. I soggetti che costituiscono un fallimento del trattamento a causa di imipenem-cilastatina non devono essere arruolati.6.QTcB o QTcF < 450 msec; o intervallo QTc<480msec in soggetti con Blocco di Branca |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Concomitant infection requiring systemic antibacterial therapy other than study drugs at the time of randomisation. 2. Subject is known to have one or more of the following: a. A urinary catheter that is not being removed during the study b. Complete permanent obstruction of the urinary tract; c. A permanent indwelling catheter or comparable instrumentation including nephrostomy that will not be emoved during IV study drug administration; d. Suspected or confirmed prostatitis; e. Suspected or confirmed perinephric or intrarenal abscess; f. A UTI suspected or confirmed to be fungal in origin (with ≥ 103 fungal CFU/mL); g. A UTI suspected or confirmed to be due to a Gram-positive uropathogen(s), with ≥105 Gram-positive organism CFU/mL; h. A UTI known at study entry to be caused by a pathogen(s) resistant to the study antimicrobial agent; i. Known ileal loops or vesico-ureteral reflux ; j. Polycystic kidney disease. 3. Subject has an APACHE II score >20. 4. Subject has known severe impairment of renal function including: a calculated creatinine clearance (CrCl) of less equal than 51 mL/min; requirement for peritoneal dialysis, haemodialysis, or haemofiltration; oliguria (less than 20 mL urine output per hour over 24 hours); 5. Subject with an intractable lower cUTI requiring more than 14 Days IV treatment. 6. Subjects with asymptomatic lower cUTI, such as subjects with spinal cord injury with lower cUTI who are not able to perceive symptoms due to their injury. 7. Subject with lower cUTI or pyelonephritis (complicated and uncomplicated) who has received any amount of a potentially therapeutic antibiotic within the 96 h before providing the baseline urine culture specimen or prior to the start of the study. 8. Subject has Gram-positive organism(s) on direct examination of a Gramstained specimen of spun/unspun MSU or catheter urine. 9. Subject is considered unlikely to survive the 4-6 week study period or has any rapidly progressing disease or immediately life-threatening illness 29 10. Subject has evidence of known or pre-existing severe hepatic disease. 11. Subject has a known baseline haemoglobin less than 10 g/dL ,haematocrit less than 30% and/or a known reticulocyte count of >5% (i.e., reticulocytes >5% of total RBC mass) 12. Subject has known neutropenia or is anticipated to develop neutropenia during the course of the study (i.e., new chemotherapy subject), with absolute neutrophil count less than 1000 cells/mm3.13. Subject has a known platelet count less than 75,000 cells /mm3 (subjects with platelet counts as low as 50,000 cells /mm3 are eligible if the reduction is historically stable). 14. Subject has an immunocompromising illness; including known human immunodeficiency virus (HIV) infection or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), organ transplantation, hematological malignancy, and/or immunosuppressive therapy , including high-dose corticosteroids ( 15. Subject has participated in any investigational drug or device study within 30 days of study entry or within 5 half-lives, whichever is longer. 16. Subject has previously received treatment with GSK2251052. 17. Subject has a prior history of seizures or has a CNS abnormality predisposing them to seizures or has a lowered seizure threshold and/or is using concomitant medications with seizure potential. 18. Subject requires probenicid or valproic acid medications. 19. Subject with a history of moderate or severe hypersensitivity to β-lactam antibiotics. 20. Subject is pregnant or nursing.21. Subject, in the opinion of the investigator may be significantly compromised by a potential drop in haemoglobin> equal 2.5g/dl which is not related to the condition under study. |
1.Soggetti con infezione concomitante che richiede terapia antibatterica sistemica diversa dal trattamento in studio al momento della randomizzazione.2.Soggetti con anamnesi nota per:a.catetere urinario che non viene rimosso durante lo studio (o soggetti per cui ci si attende che venga inserito un catetere durante la terapia con il farmaco in studio e che non venga rimosso durante il periodo di studio- il cateterismo intermittente di breve durata è accettabile);b.ostruzione completa permanente del tratto urinario;c.catetere permanente o strumentazione simile compresa la nefrotomia che non sarà rimosso durante la somministrazione via IV del farmaco in studio;d.prostatite sospetta o confermata;e.ascesso perinefrico o intrarenale sospetto o confermato;f.UTI con sospetta o confermata origine micotica g.UTI sospetto o confermato da uropatogeno/i Gram-positivi, con presenza di organismi Gram-positivi≥105 CFU/mL;h.UTI nota all’inizio dello studio di essere causata da patogeno/patogeni resistenti all’agente antimicrobico in studioi.Presenza di anastomosi uretero-ileale o reflusso vescico-uretrale j.patologia renale policistica3.Soggetti con punteggio APACHE II>30.4.Soggetti con noto deterioramento severo della funzione renale;necessità di dialisi peritoneale, emodialisi o emofiltrazione; oliguria 5.Soggetti con cUTI del tratto urinario inferiore non trattabile che necessitano di oltre 14 giorni di trattamento per via endovenosa.6.Soggetti con cUTI del tratto urinario inferiore asintomatica.7.Soggetti con cUTI del tratto urinario inferiore o pielonefrite(complicata e non) che hanno ricevuto un qualsiasi quantitativo di un antibiotico potenzialmente terapeutico nelle 96 ore prima di fornire il campione per l’urinocoltura basale o prima dell’inizio dello studio.8.Soggetti con evidenziata presenza di organismi Gram-positivi alla colorazione striscio di Gram in campione di urine da mitto intermedio centrifugato/non centrifugato o in campione di urine da catetere.9.Soggetti con un’aspettativa di vita inferiore alle 4-6 settimane del periodo di studio o con una patologia a rapida progressione o con malattia con immediato pericolo di vita 10.Soggetti con evidenza di patologia epatica grave nota o pregressa (punteggio Child-Pugh B o C).
11.Soggetti con nota emoglobina basale inferiore a 10g/dL, ematocrito inferiore a 30% e/o conta reticolocitica>5% 12.Soggetti con neutropenia nota o che si prevede che sviluppino neutropenia nel corso dello studio con conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1.000cellule/mm3 13.Soggetti con conta piastrinica nota inferiore a 75.000 cellule/mm3 14. Soggetti con malattia immuno-compromettente, comprese HIV o AIDS, il trapianto d’organo (incluso il midollo osseo) la patologia onco-ematologica, e pazienti in terapia immunosoppressiva, compresi i corticosteroidi ad alto dosaggio 15.Soggetti che hanno partecipato a qualsiasi studio con un farmaco sperimentale o un dispositivo medico nei 30 giorni precedenti l’ingresso in studio o entro 5 emivite.16.Soggetti precedentemente sottoposti a trattamento con GSK2251052.17.Soggetti con anamnesi precedente di attacchi epilettici o con anomalie del sistema nervoso centrale che aumentino la predisposizione agli attacchi epilettici, o che presentano un abbassamento della soglia per gli attacchi epilettici e/o che stanno utilizzando farmaci concomitanti con potenziale per attacchi epilettici.18.Soggetti che necessitano di trattamento con probenicid o acido valproico.19.Soggetti con anamnesi di ipersensibilità moderata o severa agli antibiotici beta-lattamici.20.Donne in gravidanza o allattamento 21.Soggetti il cui stato di salute possa essere compromesso in maniera significativa in seguito ad una riduzione dell’emoglobina ≥ 2.5 g/dl non correlata alle condizioni per le quali è entrato nello studio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety evaluation of data from clinical laboratory tests, urinalysis, spontaneous/elicited adverse event reporting, ECGs and vital signs in all subjects who had at least one dose of study medication. Primary efficacy outcome measure is the therapeutic response (combined per-subject clinical and microbiological response) at the Test of Cure visit in subjects who have a qualifying Gram-negative uropathogen at Baseline and have had a minimum of 5 days of IV therapy. |
| Valutazioni di sicurezza dei dati degli esami clinici di laboratorio, esami delle urine, reporting spontaneo/successivamente derivato degli eventi avversi, ECG e segni vitali per tutti i soggetti arruolati che hanno assunto almeno una dose di farmaco in studio. Per la misurazione dell’esito di efficacia si utilizzerà la risposta terapeutica (risposta clinica e microbiologica combinate per lo stesso soggetto) alla Visita Test of Cure nei soggetti per i quali è stato individuato un uropatogeno Gram-negativo qualificante alla visita basale e la cui terapia endovenosa abbia una durata di almeno 5 giorni. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint is to be evaluated at the test of cure visit (5 to 9 days post IV treatment) |
| L'endpoint primario deve essere valutato alla visita del test of cure (da 5 a 9 giorni dopo il trattamento EV) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Microbiological response at the End of IV Therapy Visit, Test of Cure Visit and Late Follow-Up Visit. • Clinical response at the End of IV Therapy Visit, Test of Cure Visit and Late Follow-Up Visit • Therapeutic response (combined clinical and microbiological response) at the End of IV Visit and Late Follow-Up Visit, • GSK2251052 pharmacokinetics and population PK/PD in the patient population• |
| • Risposta microbiologica alla Visita di fine della terapia endovenosa, alla Visita Test of Cure e all’ultima visita di Follow-up • Risposta clinica alla Visita di fine della terapia endovenosa, alla Visita Test of Cure e all’ultima visita di Follow-up • Risposta terapeutica (risposta clinica e microbiologica combinate) alla Visita di fine della terapia endovenosa e all’ultima visita di Follow-up • Farmacocinetica di GSK2251052 e popolazione PK/PD nella popolazione di soggetti. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary endpoints are to be evaluated at the test of cure visit (5 to 9 days post IV treatment), end of IV therapy visit and late follow-up visit (21-28 days post IV treatment) |
| Gli endpoint secondari devono essere valutati alla visita del test of cure (da 5 a 9 giorni dopo il trattamento EV), alla visita di fine della terapia EV e all'ultima visita di follow-up (21-28 giorni dopo il trattamento EV) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Imipinem-cilastatina - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| Imipinem-cilastatina - same IMP used at different dosage |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| South Africa |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
