E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Women with stage II-III, HER2/ErbB2-positive primary breast cancer elegible for neoadjuvant treatment. |
Cáncer de mama primario que sobreexpresa o amplifica HER2. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Primary breast cancer |
Cáncer de mama primario |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006279 |
E.1.2 | Term | Breast neoplasm |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of adding metformin concomitantly with chemotherapy and trastuzumab in the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive operable breast cancer as measured by the number of pathological complete responses. |
Determinar la eficacia medida mediante el nº de respuestas completas patológicas alcanzadas de la Metformina concomitante con quimioterapia y Trastuzumab en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo operable. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety and tolerability of both treatment regimens. - To determine the 5-years Disease Free Survival (DFS) from last patient randomization. - To evaluate the cardiac toxicity associated to both treatment schedules. - To examine biomarkers´ activity/expression functionally related with AMPK. mTor signaling pathway in tumor tissue - To determine circulating insulin levels in patients? serum . |
-Evaluar seguridad y tolerabilidad de ambos esquemas de tratamiento. - Determinar SLE (Supervivencia libre de enfermedad) a los cinco años desde la aleatorización de la última paciente. - Evaluar la toxicidad cardíaca asociada a ambos esquemas de tratamiento. - Analizar la expresión y/o actividad de biomarcadores relacionados funcionalmente con la via de señalización AMPK ? mTOR en el tejido tumoral. - Determinar niveles circulantes de insulina en el suero de las pacientes. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
subestudio farmacogenómico en pacientes participantes en el estudio METTEN-01 tratados con Metformina. Versión Hoja información al paciente, versión 1, del 12 de abril del 2012 |
subestudio farmacogenómico en pacientes participantes en el estudio METTEN-01 tratados con Metformina. Versión Hoja información al paciente, versión 1, del 12 de abril del 2012 |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Mujeres. 2. Edad 18-75 años. 3. Puntuación 0-1 de la clasificación ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ver ApéndiceB). 4. Cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente (incluido el cáncer de mama inflamatorio y el cáncer de mama multifocal:) - Tumor primario mayor de 2 cm. de diámetro, medido por examen clínico y por mamografía o ecografía. - Cualquier N - Sin evidencia de metástasis (M0), (un ganglio supraclavicular aislado afectado está permitido). Se seguirá la 7ª edición del AJCC Cancer Staging Manual (ver Apéndice C). 5. Sobre-expresión y/o amplificación de HER2 en el componente invasivo del tumor primario, definido según el siguiente criterio: - IHC 3+ - IHC 2+ y FISH/CISH positivo 6. Estado conocido de los receptores hormonales. 7. Función hematopoyética: - Recuento absoluto de neutrófilos ?1,5 x109/L - Recuento de plaquetas ?100 x109/L - Hemoglobina ?9 g/dl 8. Función hepática: - Bilirrubina sérica total ?1,5 x límite superior normal (LSN). - AST y ALT ?2,5 x LSN - Fosfatasa alcalina ?2,5 x LSN - Glucosa en ayunas ?70 mg/dl 9. Función renal: - Creatinina?1,5 x LSNCódigo del protocolo: METTEN-01 Confidencial Versión 2 Fecha 15/05/2011 23 10. Cardiovascular: - FEVI basal ?50% medida mediante ecocardiografía (ECO) o rastreo MUGA (del inglés, Multiple Gate Acquisition) 11. 20 ?IMC? 30 12. Prueba de embarazo negativa en los 7 días previos a la aleatorización (en las mujeres potencialmente fértiles). 13. Las mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo efectivo. 14. Consentimiento informado por escrito. |
1. Mujeres. 2. Edad 18-75 años. 3. Puntuación 0-1 de la clasificación ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ver ApéndiceB). 4. Cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente (incluido el cáncer de mama inflamatorio y el cáncer de mama multifocal:) - Tumor primario mayor de 2 cm. de diámetro, medido por examen clínico y por mamografía o ecografía. - Cualquier N - Sin evidencia de metástasis (M0), (un ganglio supraclavicular aislado afectado está permitido). Se seguirá la 7ª edición del AJCC Cancer Staging Manual (ver Apéndice C). 5. Sobre-expresión y/o amplificación de HER2 en el componente invasivo del tumor primario, definido según el siguiente criterio: - IHC 3+ - IHC 2+ y FISH/CISH positivo 6. Estado conocido de los receptores hormonales. 7. Función hematopoyética: - Recuento absoluto de neutrófilos ?1,5 x109/L - Recuento de plaquetas ?100 x109/L - Hemoglobina ?9 g/dl 8. Función hepática: - Bilirrubina sérica total ?1,5 x límite superior normal (LSN). - AST y ALT ?2,5 x LSN - Fosfatasa alcalina ?2,5 x LSN - Glucosa en ayunas ?70 mg/dl 9. Función renal: - Creatinina?1,5 x LSNCódigo del protocolo: METTEN-01 Confidencial Versión 2 Fecha 15/05/2011 23 10. Cardiovascular: - FEVI basal ?50% medida mediante ecocardiografía (ECO) o rastreo MUGA (del inglés, Multiple Gate Acquisition) 11. 20 ?IMC? 30 12. Prueba de embarazo negativa en los 7 días previos a la aleatorización (en las mujeres potencialmente fértiles). 13. Las mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo efectivo. 14. Consentimiento informado por escrito. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment for primary invasive breast cancer. 2. Bilateral breast cancer.
3. Precedent medical history less than 10 years or present history for other malignant neoplasia, except in situ carcinoma of the cervix and basocellular and epidermoid skin carcinoma. Previous diagnosis of melanoma or breast cancer are excluded.
4. Known history of uncontrolled or symptomatic angina, clinically significant arrhythmias, congestive heart failure, transmural myocardial infarct, uncontrolled hypertension, dyspnea at rest, or chronic therapy with oxygen.
5. Metabolic disease (diabetes mellitus type I or II, obesity (BMI ? 30), hyperglycemia (preprandial glucose >128 mg/dl), hypercholesterolemia or hypertrigliceridemia ? grade 3 according to CTC-NCIC version 3.0. 6. History of metabolic acidosis. 7. Chronic neumopathy or respiratory restriction. 8. Concurrent disease or condition that would make the patient inappropriate for study participation or any serious medical disorder that would interfere with the patient's safety. 9. Active or uncontrolled infection. 10. Enolism. (daily media consumption of more than 3 alcoholic beverage intake) 11. Hepatic insufficiency. 12. Renal insufficiency (calculated CrCl < 60 mL/min). 13. Dementia, altered mental status, or any psychiatric condition that would prohibit the understanding or rendering of informed consent by the patient. 14. Malabsorption syndrome, with disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel. 15. Concurrent treatment with therapies that can alter insulin levels (including chronic treatment with oral corticoids). 16. Concurrent treatment with an investigational drug or participation in another therapeutic clinical trial. 17. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to trastuzumab, metformin or their excipients. Glucose or galactos absorption problems and hereditary galactose intolerance. 18. Pregnant or lactating women. and galactosemia o hereditary galactosemia intolerance. 19. Sociologic, familiar or geographical conditions that may compromise clinical trial protocol compliance. |
1. Tratamiento previo para el cáncer de mama invasivo primario. 2. Cáncer de mama bilateral. 3. Antecedentes de menos de 10 años o historia actual de otra neoplasia maligna, salvo el carcinoma in situ del cuello uterino y el carcinoma basocelular y epidermoide de piel. Se excluyen los diagnósticos previos de cáncer de mama o de melanoma. 4. Historia conocida de angina no controlada o sintomática, arritmias clínicamente significativas, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto transmural de miocardio, hipertensión no controlada, disnea en reposo u oxigenoterapia crónica. 5. Enfermedad metabólica (diabetes mellitus tipo I o II, obesidad (IMC?30), hiperglicemia (glucosa en ayunas>128 mg/dl), hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia ?grado 3 según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC-NCIC) versión 3.0 (ver Apéndice D). 6. Historia de acidosis metabólica. 7. Neumopatia crónica o compromiso respiratorio. 8. Enfermedad o trastorno concurrente que haga que la paciente sea inapropiada para participar en el estudio, o cualquier trastorno médico grave que pueda interferir con la seguridad de la paciente. 9. Infección activa o no controlada. 10. Enolismo (consumo medio de >3 bebidas alcohólicas por día). 11. Insuficiencia hepática. 12. Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/mn). 13. Demencia, estado mental alterado, o cualquier trastorno psiquiátrico que impida que la paciente pueda entender o dar su consentimiento informado. 14. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal, o resección de estómago o intestino delgado. 15. Tratamiento concurrente con fármacos que puedan alterar los niveles de insulina (incluyendo tratamiento crónico con corticoides orales). 16. Tratamiento concurrente con un fármaco en investigación o participación en otro ensayo clínico terapéutico. 17. Reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con metformina, trastuzumab o sus excipientes. Problemas de absorción de glucosa o galactosa e intolerancia hereditaria a galactosa. 18. Mujeres en estado de gestación o lactancia. 19. Condiciones sociológicas, familiares o geográficas que puedan comprometer el cumplimiento del protocolo del ensayo clínico |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
-Pathological Complete Response Rate (pCR) . Percentage of patients who present pathological complete response, defined as the absence of infiltrating carcinoma in resected materials and the axilla or the exclusive presence of in situ non-invasive cancer in resected material (number of patients with pCR)/(total patient numbers according to per protocol population) x 100 |
Tasa de respuesta patológica completa (RCp): Porcentaje de pacientes que presentan respuesta patológica completa, definida como ausencia de carcinoma infiltrante en la pieza resecada y en la axila o la presencia exclusiva de cáncer in situ no invasivo en la pieza resecada. ? (Nº paciente con RCp)/(Nº total de pacientes según población por protocolo)x100 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
It will assess the pathological response in surgical specimen obtained after completion of neoadjuvant therapy. The first efficacy analysis will be performed when available 37 responses evaluated in both groups of treatment, according to two-step method of Jung |
Se evaluará la respuesta patológica en la pieza quirúrgica obtenida tras la finalización del tratamiento neoadyuvante. El primer análisis de eficacia será realizado cuando se disponga de 37 respuestas evaluables en ambos grupos de tratamiento, según el método de dos etapas de Jung. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.-Safety and Tolerability. To determine the safety profile from adverse events reported by patients. Every AE will be recorded until 28 days after last study drug intake. Non serious AE related with the drug medication appeared up to 6 month after the last study drug intake must be reported. 2.- 5 year disease-free survival from diagnosis: probability of disease relapse or death by any cause. 3.- Cardiotoxicity rate. Number of patients with cardiotoxicity (according to CTCAE V4.0 criteria) divided among the total patients number or the total number of patients per protocol ( x100). 4.- Biomarkers 5.- Insulin levels. |
1.-Seguridad y tolerabilidad: Se determinará el perfil de seguridad a partir de los AA notificados por los pacientes. Se registrarán todos los AA que se manifiesten hasta 28 días después de la última dosis de la medicación del estudio. Los AA no graves relacionados con el tratamiento en estudio que aparezcan hasta 6 meses después de la administración de la última dosis deberán comunicarse. 2.-Supervivencia libre de enfermedad a los 5 años del diagnóstico: probabilidad de recidiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa. 3.-Tasa de toxicidad cardíaca: Nº de pacientes que presentan toxicidad cardíaca según los criterios CTCAE v 4.0 dividido por el número total de pacientes o por el número de pacientes por protocolo (x100). 4.-Biomarcadores. 5.-Niveles insulina. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
It will be held at the end when making the final statistical analysis, after collecting all the study data. |
Se realizará al final cuando se realice el análisis estadístico final previa recogida de todos los datos del estudio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last patient last visit will be the end of the trial |
El final del ensayo coincide con la última visita del último sujeto reclutado en el ensayo |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |