| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| maintenance of alcohol abstinence in recently abstinent alcohol-dependent patients |
| Mantenimiento de la abstinencia de alcohol en pacientes con abstinencia reciente. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| alcohol dependence |
| Dependencia alcohólica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behavioral Disciplines and Activities [F04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10031519 |
| E.1.2 | Term | Other and unspecified alcohol dependence |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To confirm the efficacy of SMO.IR in the maintenance of alcohol abstinence in recently abstinent alcohol-dependent patients. |
| Confirmar la eficacia de SMO.IR en el mantenimiento de la abstinencia alcohólica en pacientes con dependencia alcohólica y abstinencia reciente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
· To assess the safety of SMO.IR in this patient population including possible GHB
craving or withdrawal reaction, abuse or misuse.
· To assess the effect of SMO.IR on other clinically relevant secondary efficacy endpoints.
· To compare the safety and efficacy of 4 dose regimens of SMO.IR in order to define the optimal dose of SMO.IR in this indication i.e. the dose of SMO.IR associated with the highest benefit-to-risk ratio. |
? Evaluar la seguridad de SMO.IR en esta población de pacientes, incluido el posible consumo compulsivo de GHB o la reacción de abstinencia, abuso o uso inadecuado.
? Evaluar el efecto de SMO.IR en otros criterios de valoración de la eficacia secundarios de trascendencia clínica.
? Comparar la seguridad y la eficacia de 4 pautas posológicas de SMO.IR para definir la dosis óptima o el intervalo posológico de SMO.IR en esta indicación, es decir, la dosis o el intervalo posológico de SMO.IR asociados a la máxima relación beneficio-riesgo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must already have signed and dated an informed consent form.
2. Male or female patients of any ethnic group, aged 18 years to 75 years inclusive and with BMI between 18.5 and 28 kg/m2 inclusive.
3. Patients must meet at least four criteria of alcohol dependence as defined by the DSM-IV-TR.
4. Patients must confirm at least 7 drinking days including at least 2 heavy drinking days in the last 14 days preceding screening. Alcohol drinking will be documented in TLFB calendar filled retrospectively by the patient at screening visit.
5. Patients who, in the judgment of the investigator, are motivated to completely abstain from alcohol.
6. Patients must have been abstinent for at least 3 days but up to 14 days with or without inpatient or outpatient detoxification prior to the randomization. The detoxification treatment (benzodiazepine agent, Alcover® (Austria and Italy) or other) has to be washed out for at least 24 hours prior to the randomization.
7. Patients must be completely abstinent at the time of randomization and the Breath Alcohol Concentration test must be negative.
8. Patients who provided telephone number of the contact person who could be contacted in case of patient?s unavailability. The presence of the contact person at the screening visit is not obligatory.
9. Patients agree to be contacted by the site during the study and provide valid phone contact to the investigator.
10. Laboratory parameters: ASAT and ALAT within 4 times upper limit of normal, and bilirubin level not greater or equal to 3.6 mg/dl. Other biochemical, urinalysis, and haematological tests except erythrocyte mean corpuscular volume (MCV) must be in the normal range or any deviation from the normal range must be rated as non clinically significant by the investigator. There is no limit for ?-GT.
11. Sexually active female patients must be postmenopausal, surgically sterile, or practicing an effective method of birth control (e.g., prescription oral contraceptives, contraceptive injections, intrauterine device, double-barrier method, contraceptive patch) at least 1 month before study entry and 1 month after the final treatment period. There is no need of contraception for male patients. |
1. Pacientes que ya hayan firmado y fechado el formulario de consentimiento informado.
2. Pacientes de ambos sexos y de cualquier grupo étnico, de 18 a 75 años de edad ambos incluidos y con un IMC de entre 18,5 y 28 kg/m2, ambos incluidos.
3. Pacientes que cumplen al menos cuatro criterios de dependencia alcohólica, tal como se definen en el DSM-IV-TR.
4. Pacientes que confirmen al menos 7 días de consumo de alcohol, de los cuales al menos 2 deben ser días de consumo intenso, en los últimos 14 días anteriores a la selección. El consumo de alcohol se confirmará con un calendario de TLFB de rastreo temporal cumplimentado retrospectivamente por el paciente en la visita de selección.
5. Pacientes que, a criterio del investigador, estén motivados para mantener completamente la abstinencia alcohólica.
6. Pacientes que han mantenido la abstinencia durante al menos 3 días, pero hasta un máximo de 14 días con o sin desintoxicación ambulatoria o en un centro antes de la aleatorización. El tratamiento de desintoxicación (una benzodiacepina, Alcover® (Austria e Italia) u otro medicamento) debe haberse eliminado por completo al menos 24 horas antes de la aleatorización.
7. Pacientes que están completamente abstinentes en el momento de la aleatorización y la concentración de alcohol en el aliento debe ser negativa.
8. Pacientes que hayan proporcionado un número de teléfono de una persona de contacto en caso de que no se pueda contactar con el paciente. La presencia de la persona de contacto no es obligatoria en la visita de selección.
9. Pacientes que acepten que el centro se ponga en contacto con ellos durante el estudio y que proporcionen un teléfono de contacto válido al investigador.
10. Parámetros de laboratorio: ASAT y ALAT en un margen de 4 veces el límite superior de la normalidad, y concentración de bilirrubina menor o igual a 3,6 mg/dl. Los demás parámetros bioquímicos, análisis de orina y pruebas hematológicas deben encontrarse dentro de la normalidad, excepto el volumen corpuscular medio (VCM) eritrocitario, o el investigador debe valorar las posibles desviaciones de la normalidad como que carecen de trascendencia clínica. No existe límite para el valor de ?-GT.
11. Las mujeres sexualmente activas deberán estar en la postmenopausia, haber sido esterilizadas por métodos quirúrgicos o utilizar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., anticonceptivos orales con receta, inyecciones de anticonceptivos, dispositivo intrauterino, método de doble barrera o parche anticonceptivo) desde al menos 1 mes antes de entrar en el estudio y hasta 1 mes después del final del período de tratamiento. No es necesario que los varones utilicen métodos anticonceptivos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Abstinence for more than 14 days prior to the randomization.
2. Patients treated with Alcover® in the last 6 months. Treatment of withdrawal with Alcover® at the time of study entry and/or during screening period is allowed. The wash-out period at least 24 hours between the last Alcover® administration and patient randomization has to be kept.
3. Patients who drunk between screening and randomization visit.
4. Positive urine screen for cannabis, cocaine, heroin, amphetamines, benzodiazepine, barbiturates, methadone, ecstasy, tricyclic antidepressants, other opiates or any other substance of addiction detectable by urinalysis at randomization. Repeat urinalysis is allowed before the time limit for randomization: a repeat positive test is an exclusion criterion.
In the case of patients receiving benzodiazepine (BZD) agents during alcohol detoxification, a positive BZD urine test will be accepted at randomization and Week 1 visits but at no other visits, provided there is no clinical evidence of BZD addiction.
5. Current or recent history of a substance abuse or dependence on benzodiazepine, amphetamines, cocaine, heroin, other opiates or any other substance except nicotine and caffeine as defined by the DSM-IV TR
6. History of or current epileptic syndrome 7. known medical history of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency.
8. Concomitant psychotropic drugs including anti-epileptic and sedative antihistamine agents.
9. Concomitant treatment with disulfiram, acamprosate, topiramate, baclofen or naltrexone.
10. Conditions that require treatment with concomitant medications that are not allowed according to the study protocol.
11. Patients with current psychiatric symptoms that meet axis 1 diagnostic criteria on DSM IV and require medication treatment.
12. Patients with psychiatric disorder within the past 6 months that are not clinically stable and receiving or require any psychotropic medications.
13. Patients with moderate to severe depression measured by Hamilton Depression Scale of 21 points (HAM-D > 15) at the screening visit.
14. Patients with moderate to severe anxiety measured by Hamilton Anxiety Scale of 14 points (HAM-A > 15) at the screening visit.
15. Patients with impaired hepatic function 16. Patients with impaired renal function
17. Any chronic gastrointestinal disease or previous major abdominal surgery
18. Any significant cerebral vascular and/or cardiovascular disease
19. Chronic headaches and / or migraine, recurrent nausea and / or vomiting.
20. Patients who have suffered any of the following within 1 year prior to the screening: mild/moderate traumatic brain injury, stroke, transient ischemic attack, brain neoplasm. Severe traumatic brain injury within the last 15 years lasting or residual sequelae suggesting transient changes in consciousness.
21. Any neurological or psychiatric disorders resulting in disorientation, memory impairment, inability to report accurately.
22. Any clinically significant disease that in the investigator's opinion may affect efficacy or safety assessments or may compromise the patient?s safety during trial participation
23. History of malignancy within the past 2 years, with the exception of basal cell skin carcinoma and cervical cancer in situ with normal pap smear.
24. Patient who, in the judgment of the investigator, is likely to be non-compliant or uncooperative during the study, or unable to cooperate because of a language problem or poor mental development.
25. Patients protected by law
26. Concurrent participation in another trial, or within 3 months of enrollment into this trial.
27. Employees of the investigator or trial site or sponsor, with direct involvement in the proposed trial or other trials under the direction of that investigator or trial site, as well as family members of employees or the investigator.
28. Women who are pregnant or lactating. |
1.Abstinencia durante más de 14 días antes de la aleatorización.
2.Pacientes tratados con Alcover® en los últimos 6 meses. Se permite el tratamiento de la abstinencia con Alcover® antes del inicio del estudio o durante el período de selección. Se debe respetar el período de lavado farmacológico de al menos 24 horas entre la última administración de Alcover® y la aleatorización del paciente.
3.Pacientes que hayan consumido alcohol entre las visitas de selección y aleatorización.
4.Detección de drogas en orina positiva para cannabis, cocaína, heroína, anfetaminas, benzodiacepinas, barbitúricos, metadona, éxtasis, antidepresivos tricíclicos, otros opiáceos o cualquier otra sustancia de adicción detectable en el análisis de orina en el momento de la aleatorización. Se permite repetir el análisis de orina antes del momento límite de la aleatorización: la positividad de la prueba repetida es un criterio de exclusión.
En caso de pacientes que hayan recibido benzodiacepinas (BZD) durante la desintoxicación de su alcoholismo, la positividad de BZD en el análisis de orina será aceptable en las visitas de aleatorización y de la semana 1 pero no en las demás visitas, y siempre que no haya signos clínicos de adicción a estos fármacos.
5.Antecedentes recientes o abuso o dependencia actual de benzodiacepinas, anfetaminas, cocaína, heroína, otros opiáceos o cualquier otra sustancia, excepto nicotina y cafeína, según se define en el DSM-IV TR.
6.Antecedentes o síndrome epiléptico actual.
7. Deficiencia confirmada de succínico semialdehído deshidrogenasa.
8. Psicofármacos concomitantes, incluidos los antiepilépticos y antihistamínicos sedantes.
9.Tratamiento concomitante con disulfiram, acamprosato, topiramato, baclofeno o naltrexona.
10.Afecciones que requieran tratamiento con medicamentos concomitantes no permitidos según el protocolo del estudio.
11.Pacientes con síntomas psiquiátricos actuales que cumplan los criterios diagnósticos del eje I del DSM IV y que requieran tratamiento médico.
12.Pacientes con trastorno psiquiátrico en los últimos 6 meses, que no estén estables desde el punto de vista clínico y que reciban o requieran psicofármacos.
13.Pacientes con depresión moderada o grave, valorada mediante la Escala de depresión de Hamilton de 21 puntos (HAM-D > 15) en la visita de selección.
14. Pacientes con ansiedad moderada o grave, valorada mediante la Escala de ansiedad de Hamilton de 14 puntos (HAM-A > 15) en la visita de selección.
15.Pacientes con deterioro de la función hepática.
16. Pacientes con deterioro de la función renal.
17. Cualquier enfermedad digestiva crónica o antecedentes de cirugía abdominal mayor .
18. Cualquier enfermedad cerebrovascular o cardiovascular importante .
19. Cefaleas o migraña crónicas, náuseas o vómitos recurrentes.
20. Pacientes que hayan presentado cualquiera de las siguientes dolencias en el año previo a la aleatorización: traumatismo craneal leve o moderado, ictus, accidente isquémico transitorio, neoplasia cerebral. Traumatismo craneal grave en los últimos 15 años (consistente en 1 o más de los siguientes: contusión cerebral, hematoma intracraneal, pérdida de conciencia o amnesia postraumática de más de 24 horas de duración) o secuelas que indiquen variaciones transitorias del estado de conciencia.
21. Trastornos neurológicos o psiquiátricos que provoquen desorientación, deterioro de la memoria, incapacidad para describir situaciones con precisión.
22. Cualquier enfermedad de trascendencia clínica que en opinión del investigador pudiera afectar a las evaluaciones de eficacia o seguridad, o que pudiera comprometer la seguridad del paciente durante su participación en el estudio.
23. Antecedentes de cáncer en los 2 últimos años, con la excepción del carcinoma basocelular que haya sido tratado y haya desaparecido y el cáncer de cuello uterino in situ con una citología vaginal normal.
24. Paciente que, según el criterio del investigador, probablemente no cumpla o no colabore durante el estudio, o no pueda colaborar debido a un problema con el idioma o por una deficiencia mental.
25. Pacientes protegidos por la ley.
26. Participación simultánea en otro estudio o en los 3 meses anteriores a la inclusión en este estudio.
27. Empleados del investigador o del centro del estudio o del promotor, con participación directa en el estudio propuesto o en otros estudios bajo la dirección de ese investigador o centro del estudio, así como los familiares de los empleados o del investigador.
28. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint will be the Percentage of Days Abstinent (PDA) at the end of the study. The PDA is calculated as the ratio expressed as a percentage of the number of days with no alcohol intake to the number of days corresponding to the Double-blind treatment phase (84 days). |
| El criterio principal de valoración de la eficacia será el Porcentaje de Días de Abstinencia (PDA) a la finalización del estudio. El PDA se calcula como el cociente, expresado en porcentaje, entre el número de días sin ingestión de alcohol y el número de días transcurridos de la fase del tratamiento en doble ciego (84 días). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the end of the study |
| A la finalización del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary criteria of efficacy include those related directly to alcohol abstinence, alcohol consumption if the patient is not abstinent completely, and a description of trends in alcohol consumption over the study period.
Secondary criteria of safety:
? Assessment of AEs and SAEs
? Assessment of vital signs and physical examination.
? ECG
? Laboratory parameters
? Search for study drug abuse, misuse, craving or withdrawal reaction.
? Sodium oxybate abuse
? Assessment of Sodium oxybate craving and/or Sodium oxybate withdrawal reaction
analysed by study drug craving scale.
? HAM-D Scale of 21 points
? HAM-A of 14 points
? C-SSRS |
Los criterios secundarios de eficacia incluyen aquellos directamente relacionados con la abstinencia de alcohol, con el consumo de alcohol si el paciente no es completamente abstemio, y una descripción de las tendencias en el consumo de alcohol a lo largo del periodo del estudio.
Criterios secundarios de seguridad:
? Valoración de AAs y AAGs.
? Valoración de constantes vitales y examen físico.
? ECG
? Parámetros de Laboratorio
? Búsqueda de abuso de la medicación de estudio, uso incorrecto, ansiedad o síndrome de abstinencia.
? Abuso de oxibato sódico
? Valoración de la ansiedad por oxibato sódico y/o síndrome de abstinencia por oxibato sódico analizada mediante escala de ansiedad por la medicación de estudio.
? HAM-D Escala de 21 puntos
? HAM-A de 14 puntos
? C-SSRS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at each study visit, at the end of the double blind treatment phase, and during the follow-up period;
AE and SAE - at all visits;
HAM-A, HAM-D, C-SSRS, laboratory - screening, monthly visits, and follow-ups;
ECG- screening, visit W12
sodium oxybate craving - monthly visits, intermidiate visits, follow-ups; sodimu oxybate abuse - monthly visits and intermidiate visits |
En cada visita del estudio, al final de la fase de tratamiento doble ciego, y durante el periodo de seguimiento;
AAs y AAGs- en todas las visitas;
HAM-A, HAM-D, C-SSRS, laboratorio - Visita de selección, visitas mensuales, y visitas de seguimiento;
ECG- selección, visita S12
Ansiedad por Oxibato sódico - Visitas mensuales, visitas intermedias, visitas de seguimiento; Abuso de oxibato sódico- visitas mensuales y visitas intermedias. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| different concentrations of the SMO.IR |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last visit of the last patient |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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