| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| In 2nd Line Subjects with Targeted Mutations (KRAS, NRAS, BRAF, MEK1) in Locally Advanced or Metastatic Nonsmall Cell Lung Cancer (NSCLC Stage IV). |
| Soggetti di 2a linea con mutazioni target (KRAS, NRAS, BRAF, MEK1) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (NSCLC di stadio IV). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| carcinoma polmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare Progression-Free Survival (PFS) in KRAS mutated NSCLC subjects who are receiving GSK1120212 with those receiving docetaxel. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in soggetti con NSCLC con mutazioni di KRAS che ricevono GSK1120212 rispetto a coloro che ricevono docetaxel |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To assess the safety and tolerability of GSK1120212 in NSCLC. - To compare the response rate of subjects receiving GSK1120212 to those treated with docetaxel. - To compare the duration of response of subjects receiving GSK1120212 to those treated with docetaxel. -To estimate overall survival (OS). -To assess the steady state exposure and characterise the population pharmacokinetics of GSK1120212. |
| - Confrontare la sicurezza e la tollerabilita' di GSK1120212 nel NSCLC;- Confrontare il tasso di risposta dei soggetti che ricevono GSK1120212 rispetto a quello dei soggetti trattati con docetaxel;- Confrontare la durata della risposta nei soggetti che ricevono GSK1120212 rispetto a quella dei soggetti trattati con docetaxel;- Stimare la sopravvivenza globale (OS);- Valutare l`esposizione allo steady state e caratterizzare la farmacocinetica di popolazione di GSK1120212. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Signed written informed consent. 2. 18 years old or older. 3. Histologically- or cytologically-confirmed diagnosis of adenocarcinoma Stage IIIBwet (with confirmed malignant pleural effusion) or Stage IV NSCLC with a positive mutational status for the KRAS, NRAS, BRAF, or MEK1 gene (performed in a CLIA-certified laboratory or equivalent). View page page 27 of the protocol for further information. 4. Documented tumor progression (based on radiological imaging) after XML File Identifier: 41xEQudtvFehU5QmJ6KpZDkeOTE= Page 23/35 receiving at least one, but not more than one, prior approved platinumcontaining chemotherapy regimen for advanced stage/metastatic NSCLC. a. Erlotinib maintenance therapy following first-line treatment with any approved platinum-containing chemotherapy for advanced stage/metastatic NSCLC is allowed. b. Pemetrexed maintenance therapy is only allowed following a first-line treatment with cisplatin or carboplatin and pemetrexed for advanced stage/metastatic NSCLC. c. Patients who have received any treatment (e.g., erlotinib, chemotherapy, or Investigational Agents) in a second-line setting are not allowed. 5. Measurable disease, i.e., presenting with at least one measurable tumor lesion per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 6. Performance status score of 0 or 1 according to the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale. 7. Able to swallow and retain orally administered medication and does not have any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as expectancy of at least three months in the opinion of the investigator. 8. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 14 days of randomization to study treatment and agree to use effective contraception, as defined in the protocol, during the study and for at least four weeks following the last dose of study medication. Men with a female partner of childbearing potential must have either had a prior vasectomy or agree to use effective contraception as described in the protocol from the time of randomization to study medication until at least four weeks after the last dose of study treatment. However, the Sponsor advises that contraception be used for a total of 16 weeks following the last dose (based on the lifecycle of sperm). Investigators should reference the product label for docetaxel for additional clarification. 9. Adequate baseline organ function as defined in Table 2. |
| 1.Firma del consenso informato scritto; 2.Almeno 18 anni di eta'; 3.Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma di Stadio IIIBwet (con effusione pleurica maligna confermata) o NSCLC di Stadio IV con status mutazionale positivo per il gene KRAS, NRAS, BRAF o MEK1 (test eseguito in un laboratorio con certificazione CLIA o equivalente). 4. Progressione della malattia documentata (in base alle immagini radiologiche) dopo aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico approvato contenente platino per il trattamento del NSCLC avanzato/metastatico, ma non piu' di uno. a. La terapia di mantenimento con erlotinib e' consentita dopo il trattamento di prima linea con una chemioterapia approvata contenente platino per il trattamento del NSCLC avanzato/metastatico. b. La terapia di mantenimento con pemetrexed e' consentita solo dopo un trattamento di prima linea con cisplatino o carboplatino e pemetrexed per il trattamento del NSCLC avanzato/metastatico. c. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento qualsiasi (ad es. erlotinib, chemioterapia o farmaci sperimentali) in un contesto di seconda linea non sono ammessi. 5. Malattia misurabile, ovvero che presenta almeno una lesione tumorale misurabile secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. 6. Performance Status pari a 0 o 1 in base alla scala dell`Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 7. Il soggetto deve essere in grado di inghiottire e trattenere farmaci somministrati oralmente e non deve presentare anomalie gastrointestinali clinicamente significative che ne possono alterare l`assorbimento, come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell`intestino. Aspettativa di vita di almeno tre mesi a giudizio dello sperimentatore. 8. Le donne potenzialmente fertili devono riportare un risultato negativo al test di gravidanza sul siero nei 14 giorni precedenti la randomizzazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace, come definita nel protocollo, durante lo studio e per almeno quattro settimane dopo l`ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini con una partner femminile potenzialmente fertile devono aver subito una vasectomia precedente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace secondo la descrizione del protocollo dal momento della randomizzazione e per almeno quattro settimane dopo l`ultima dose del trattamento in studio. Lo Sponsor consiglia comunque l`uso della contraccezione per un totale di 16 settimane dopo l`ultima dose (in base al ciclo vitale dello sperma). Gli sperimentatori devono fare riferimento alla documentazione del prodotto relativa a docetaxel per ulteriori chiarimenti. 9. Funzionalita' organica basale adeguata secondo le definizioni della tabella 2 del protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. History of another malignancy. Exception: (a) history of curatively treated malignancy different from NSCLC with a disease-free period of >= 3 years, (b) history of completely resected non-melanoma skin cancer, (c) successfully treated in situ carcinoma, (d) CLL in stable remission (Rai Stage 0) with no therapy required, (e) indolent prostate cancer requiring no or only anti-hormonal therapy with histologically confirmed tumor lesions that can be clearly differentiated from NSCLC target and non-target lesions. 2. Any serious and/or unstable pre-existing medical disorder (aside from XML File Identifier: 41xEQudtvFehU5QmJ6KpZDkeOTE= Page 24/35 malignancy exception above), psychiatric disorder, or other conditions that could interfere with subject`s safety, obtaining informed consent or compliance to the study procedures, in the opinion of the Investigator. 3. Have a known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to study drugs, excipients, dimethyl sulfoxide (DMSO), or to polysorbate 80. 4. Treatment with a BRAF or MEK inhibitor or docetaxel as monotherapy or as part of a combination regimen. 5. Anti-cancer therapy (including chemotherapy and radiation therapy) within the last three weeks. 6. Current use of a prohibited medication (see Section 6.2 titled Prohibited Medications and Non-Drug Therapies). Use of anticoagulants such as warfarin is permitted (see Section 6.1 title Permitted Mediations of the protocol), however INR must be monitored in accordance with local institutional practice. 7. History or current evidence / risk of retinal vein occlusion (RVO) or central serous retinopathy (CSR): - History of RVO or CSR, or predisposing factors to RVO or CSR (e.g. uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled systemic disease such as hypertension, diabetes mellitus, or history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes). - Visible retinal pathology as assessed by ophthalmic exam that is considered a risk factor for RVO or CSR such as: Evidence of new optic disc cupping; Evidence of new visual field defects; Intraocular pressure > 21 mm Hg as measured by tonography. 8. Any current or history of tumor manifestation in the CNS. 9. History or evidence of cardiovascular risk including any of the following: a. QTcB ≥ 480 msec. b. History or evidence of current clinically significant uncontrolled arrhythmias. Exception: Subjects with controlled atrial fibrillation for >30 days prior to randomization are eligible. c. History of acute coronary syndromes (including myocardial infarction and unstable angina), coronary angioplasty, or stenting within 6 months prior to randomization. d. History or evidence of current ≥ Class II congestive heart failure as defined by New York Heart Association (Appendix 4). e. Treatment refractory hypertension defined as a blood pressure of systolic > 140 mm Hg and/or diastolic > 90 mm Hg which cannot be controlled by antihypertensive therapy.f. Patients with intra-cardiac defibrillators or permanent pacemakers. g. Cardiac metastases. 10. Known Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV), or Hepatitis C Virus (HCV) infection (with the exception of chronic or cleared HBV and HCV infection which will be allowed). 11. French subjects: the French subject has participated in any study using an investigational drug during the previous 30 days. |
| 1.Un altro tumore pregresso. Eccezione: (a) storia di malignita' diversa dal NSCLC trattata in maniera curativa, con un periodo libero da malattia >= 3 anni, (b) storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso resecato completamente, (c) carcinoma in situ trattato con successo, (d) CLL in remissione stabile (Stadio Rai 0) senza necessita' di terapia, (e) cancro della prostata indolente che non richiede terapia o che richiede soltanto terapia anti-ormonale, con lesioni tumorali istologicamente confermate che possono essere differenziate nettamente dalle lesioni target e non-target del NSCLC. 2. Qualsiasi disturbo medico grave e/o instabile preesistente (a eccezione delle malignita' precedenti), disordine psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l`ottenimento del consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio secondo giudizio dello Sperimentatore. 3. Reazione di ipersensibilita' immediata o ritardata nota o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a farmaci dello studio, eccipienti, dimetilsolfossido (DMSO) o polisorbato 80. 4. Trattamento con un inibitore di BRAF o MEK o docetaxel come monoterapia o nell`ambito di un regime di combinazione. 5. Terapia antitumorale (compresa chemioterapia e radioterapia) nelle ultime tre settimane. 6. Uso corrente di un farmaco vietato. E’ consentito l`utilizzo di anticoagulanti come warfarin, ma e' necessario monitorare l`INR secondo la pratica clinica locale. 7. Storia o evidenze attuali/rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR): - Storia di RVO o CSR, o fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma o ipertensione oculare incontrollati, malattia sistemica incontrollata come ipertensione o diabete mellito, o storia di sindromi da iperviscosita' o ipercoagulabilita'). - Patologia retinica visibile valutata mediante esame oculistico, considerata un fattore di rischio di RVO o CSR, come: evidenze di nuovo cupping del disco ottico (neuropatia ottica compressiva), evidenze di nuovi difetti del campo visivo o pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata con la tonografia. 8. Qualsiasi storia o evidenza attuale di manifestazione tumorale nel SNC. 9. Storia o evidenza di rischio cardiovascolare, comprendente uno o piu' dei seguenti fattori: a. QTcB >= 480 msec; b. Storia o evidenza di aritmie clinicamente significative non controllate in atto. Eccezione: i soggetti con fibrillazione atriale controllata da > 30 giorni prima della randomizzazione sono eleggibili. c. Storia di sindromi coronariche acute (compreso infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. d. Storia o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in atto di Classe ≥ II secondo la New York Heart Association. e. Trattamento della ipertensione refrattaria definita come pressione sanguinea sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non possa essere controllata da una terapia anti-ipertensiva; f. Pazienti con defibrillatori intracardiaci o pacemakers permanenti; g. Metastasi cardiache. 10. Infezione nota da virus dell`immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus dell`epatite B (HBV) o da virus dell`epatite C (HCV). I soggetti con infezione da HBV o HCV cronica o eradicata possono essere ammessi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival |
| La PFS e' definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la prima data di progressione radiologica documentata della malattia o il decesso per qualsiasi causa. Il confronto di interesse primario riguarda i soggetti con NSCLC con mutazioni di KRAS trattati con GSK1120212 rispetto ai soggetti trattati con docetaxel. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 6 weeks |
| ogni 6 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - Clinical laboratory parameters, adverse events, cardiac parameters, and vital signs. - Response rate defined as the percentage of subjects with evidence of complete response (CR) or partial response (PR) (RECIST 1.1). - Duration of Response, for the subset of subjects with CR or PR, defined as the time from first documented evidence of CR or PR until the earliest date of documented radiological progression or death due to any cause. - OS defined as the time from randomization until death. - GSK1120212 trough concentrations and population PK parameters. |
| - Parametri clinici di laboratorio, eventi avversi, parametri cardiaci e segni vitali; - Tasso di risposta definito come la percentuale di soggetti con evidenza di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) (RECIST 1.1); - Durata della risposta, per il sottogruppo di soggetti con CR o PR, definita come il tempo intercorso tra la prima evidenza documentata di CR o PR e la prima data di documentata progressione radiologica della malattia o al decesso per qualsiasi causa; - OS definita come il tempo tra la randomizzazione e il decesso; - Concentrazioni di GSK1120212 e parametri PK della popolazione. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 6 weeks |
| Ogni 6 settimane. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| crossover e' obbligatorio |
| crossover is mandatory |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Study will be closed when 80% of the randomized KRAS-mutant NSCLC subjects (96 subjects) have died, withdrawn, or are lost to follow-up. |
| Lo studio verra' chiuso quando l`80% dei soggetti con NSCLC con mutazione di KRAS randomizzati (96) saranno deceduti, si saranno ritirati o avranno abbandonato il follow-up. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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