| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| NSCLC is the description of a malign development of body tissues from cells in the Bronchia / Lungs where larger cells are visible per microscope. |
| NSCLC es la descripción de un desarrollo maligno de los tejidos del cuerpo a partir de células de los bronquios / pulmones, donde células más grandes son visibles al microscopio. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| NSCLC is the description of a malign development of body tissues from cells in the Bronchia / Lungs where larger cells are visible per microscope. |
| NSCLC es la descripción de un desarrollo maligno de los tejidos del cuerpo a partir de células de los bronquios / pulmones, donde células más grandes son visibles al microscopio. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival of subjects who have been randomized to receive ipilimumab at 10mg/kg to that of subjects receiving pemetrexed at 500mg/m2. |
| Comparar la supervivencia global de los pacientes aleatorizados para recibir ipilimumab a 10mg/kg con la de los pacientes que han recibido pemetrexed a 500mg/m2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare progression free survival by mWHO and to evaluate best overall response rate (BORR) |
| Para comparar la supervivencia libre de progresión según los criterios de OMSm y evaluar la mejor tasa de respuesta global (MTRG) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent:
a) Willing and able to provide informed consent
2) Target Population:
a) Subjects with NSCLC of predominantly non-squamous histology documented by histology or cytology from brushing, washing or needle aspiration of a defined lesion but not from sputum cytology alone
b) Subjects must present with Stage IV or Recurrent NSCLC (per the 7th International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) classification)
c) Subjects must have received 4 cycles of a platinum-based chemotherapy regimen consisting of carboplatin or cisplatin combined with docetaxel, paclitaxel, vinorelbine, gemcitabine, or pemetrexed. Previous treatment with cetuximab or bevacuzimab is allowed provided these drugs are stopped at least 3 weeks prior to randomization.
d) Subjects must have stable disease or better following the 4 cycles of platinum-based chemotherapy
e) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1 at study entry.
f) Accessible for treatment and follow-up. Subjects enrolled in this trial must be treated at the participating centers
3) Age and Reproductive Status:
a) Men and Women >/= 18 years of age
b) Women of childbearing potential (WOCBP) and men must be using an acceptable method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for up to 12 weeks after the last dose of ipilimumab in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. See Section 3.3.3 for the definition of WOCBP
c) WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours prior to the start of investigational product
d) Women must not be breastfeeding |
1) Consentimiento Informado por escrito y firmado.
a) Querer y tener la capacidad de otorgar su consentimiento informado.
1) Población objetivo
a) Pacientes con NSCLC de histología predominante no escamosa, documentado mediante histología o citología procedente de cepillado, lavado o aspiración con aguja de una lesión definida, pero no a partir de citología del esputo únicamente.
b) Los pacientes deberán presentar Estadío IV o NSCLC recurrente (de acuerdo con la clasificación de la 7th International Association of the Study of Lung Cancer (IASLC)).
c) Los pacientes deberán haber recibido cuatro ciclos de un régimen de quimioterapia basada en platino, que consista en carboplatino o cisplatino combinado con docetaxel, paclitaxel, vinorelbina, gemcitabina o pemetrexed. Se permite el tratamiento previo con cetuximab o bevacuzimab, siempre y cuando dichos fármacos se suspendan al menos 3 semanas antes de la aleatorización.
d) Los pacientes deben presentar enfermedad estable o mejoría tras los cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino.
e) Estado funcional 0 ó 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en el momento de la inclusión en el estudio
f) Los pacientes deberán ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes incluidos en este ensayo deberán ser tratados en los centros participantes en el mismo.
3) Edad y estado reproductor
a) La edad de los varones y las mujeres deberá ser ? 18
b) Las mujeres en edad fértil (MEF) y los varones deberán utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo a lo largo del estudio y durante 12 semanas tras la última dosis de ipilimumab, de tal manera que se reduzca al mínimo el riesgo de embarazo. Véase en el apartado 3.3.3 la definición de MEF.
c) Las MEF deberán tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de HCG) en las 72 horas anteriores al inicio de la administración del producto en investigación.
d) Las mujeres no deben estar en el período de lactancia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Target Disease Exceptions:
a) Brain metastases unless stable with no evidence of progression on scans for at least 30 days, non-symptomatic, and not requiring treatment with steroids
b) Malignant pleural effusion that is recurrent despite appropriate supportive care
c) Known to have an EGFR activating mutation and/or an ALK mutation
d) Have previously been treated with a tyrosine kinase inhibitor (eg., erlotinib, gefintinib, etc)
e) Previously been treated with more than 4 cycles of chemotherapy for recurrent/stage IV lung cancer
2) Medical History and Concurrent Diseases:
a) Documented history of severe autoimmune or immune mediated symptomatic disease that required prolonged (more than 2 months) systemic immunosuppressive (ie, steroids) treatment such as:
i) Ulcerative colitis and Crohn?s di sease
ii) Rheumatoid arthritis, systemic progressive sclerosis (scleroderma)
iii) Systemic Lupus Erythematosus
iv) Autoimmune vasculitis (eg, Wegener?s Granulomatosis)
b) Subjects with history of motor neuropathy considered of autoimmune origin (eg, Guillain Barré Syndrome)
c) Subjects with a history of toxic epidermal necrolysis (TEN)
d) Dementia, altered mental status, or any psychiatric condition that would prohibit the understanding or rendering of informed consent or completing questionnaires
e) Serious uncontrolled medical disorder that, in the opinion of the investigator, would impair the ability of the subject to receive protocol therapy
f) Prior malignancy, active within 5 years, except for locally curable cancers that have been apparently cured and need no subsequent therapy, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer or carcinoma in situ of the cervix or breast
g) HIV, Hepatitis B, or Hepatitis C infection based on testing performed during the CA184124 screening period
h) Subjects with >/= Grade 1 peripheral neuropathy
3) Physical and Laboratory Test Findings:
a) Inadequate hematologic function defined by:
i) Absolute neutrophil count (ANC) < 1,500/mm3, or
ii) Platelet count < 100,000/mm3; or
iii) Hemoglobin level < 9 g/dL
b) Inadequate hepatic function as defined by either:
i) Total bilirubin level >/=2.5 times the upper limit of normal (ULN);
ii) AST and ALT levels >/= times the ULN or >/= times the ULN if liver metastases are present
c) Inadequate renal function defined as calculated creatinine clearance < 45 ml/min based on the standard Cockroft and Gault formula
4) Prohibited Treatments and/or Therapies:
a) Chronic use of immuno-suppressive drugs (ie, corticosteroids used in the management of cancer or non-cancer related illnesses). Use of corticosteroids are allowed if used as premedication for chemotherapy administration or on study management of an AE
b) Any non-oncology vaccine therapy, including flu vaccine, used for prevention of infectious disease for up to 4 weeks prior to or after any dose of study drug
c) Any immunotherapy for the treatment of cancer
d) Prior treatment with any inhibitor or agonist of T-cell co-stimulation
e) Unable to interrupt treatment with aspirin or non steroidal inflammatory drugs
f) Unable to take folic acid and vitamin B12
5) Sex and Reproductive Status:
a) Sexually active fertile men not using effective birth control if their partners are WOCBP.
6) Other Exclusion Criteria:
a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness |
1) Excepciones a la enfermedad objetivo
a) Metástasis cerebrales, a excepción de las que se hayan mantenido estables y sin evidencias de progresión en los escáneres durante 30 días como mínimo y que no requieran esteroides.
b) Derrame pleural maligno recurrente a pesar de unos cuidados de apoyo apropiados.
c) Mutación activadora del EGFR y/o mutación de ALK conocidas.
d) Tratamiento previo con un inhibidor de la tirosín quinasa (p.ej., erlotinib, gefintinib, etc).
e) Tratamiento previo con más de cuatro ciclos de quimioterapia para el cáncer de pulmón recurrente/estadio IV.
2) Antecedentes médicos y enfermedades coexistentes:
a) Antecedentes documentados de enfermedad autoinmune grave o de enfermedad sintomática mediada por inmunidad que requieran tratamiento inmunosupresor sistémico (p.ej., esteroides) prolongado (más de 2 meses), como las siguientes:
i) Colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn
ii) Artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia)
iii) Lupus eritematoso sistémico
iv) Vasculitis autoinmune (p.ej., granulomatosis de Wegener)
b) Pacientes con antecedentes de neuropatía motora de presunto origen autoinmune (p.ej., Síndrome de Guillain Barré)
c) Sujetos con antecedentes de necrolisis epidérmica tóxica (TEN)
d) Demencia, estado mental alterado o cualquier enfermedad psiquiátrica que impida comprender u otorgar el consentimiento informado o completar los cuestionarios.
e) Patologías médicas graves no controladas que, en la opinión del investigador, puedan afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento especificado en el protocolo.
f) Neoplasia previa que haya estado activa dentro de los últimos 5 años, excepto las neoplasias curables localizadas que hayan sido aparentemente curadas y no necesiten de tratamiento subsiguiente, como el carcinoma escamoso o el de células basales, el cáncer superficial de vejiga urinaria o el carcinoma in situ de cérvix o de mama.
g) Infección por HIV, Hepatitis B o Hepatitis C, en base a análisis realizados durante el período de selección del ensayo CA184124.
h) Sujetos con neuropatía periférica ? Grado 1
3) Hallazgos en la exploración física y en las pruebas de laboratorio
a) Trastorno hematológico, definido por:
i) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1.500/mm3, o
ii) Recuento de plaquetas < 100.000/mm3, o
iii) Valor de hemoglobina < 9 g/dl
b) Función hepática alterada, definida por:
i) Bilirrubina total ? 2,5 veces el límite superior de normalidad (LSN);
ii) Niveles de AST y ALT ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de existir metástasis hepáticas.
c) Función renal alterada, definida como un valor de aclaramiento de creatinina calculado <45 ml/min, basándose en la fórmula estándar de Cockroft y Gault.
4)Tratamientos y/o terapias prohibidos
a) Tratamiento crónico con fármacos inmunosupresores (es decir, corticoides utilizados en el manejo del cáncer o de las patologías no relacionadas con el cáncer). Pueden emplearse corticoides si se utilizan como premedicación para la administración de quimioterapia o en el tratamiento de un AA que aparezca durante el estudio.
b) Cualquier terapia en forma de vacuna que no sea oncológica, incluyendo la vacuna de la gripe, que se utilice como prevención de una enfermedad infecciosa durante las 4 semanas previas a cualquier administración del fármaco en estudio o tras la misma.
c) Cualquier inmunoterapia para el tratamiento del cáncer.
d) Tratamiento previo con cualquier inhibidor o agonista de la co-estimulación de los linfocitos T.
e) Imposibilidad de interrumpir el tratamiento con aspirina o con fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
f) Imposibilidad de tomar ácido fólico y vitamina B12.
5) Sexo y estado reproductor
a) Varones fértiles y sexualmente activos que no utilicen un método anticonceptivo efectivo, si sus parejas son MEF.
6) Otros criterios de exclusión
a) Pacientes o sujetos encarcelados involuntariamente.
b) Pacientes ingresados involuntariamente para tratar una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., una enfermedad infecciosa). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival will be defined as the time from the date of randomization until the date of death. For those subjects who have not died, OS will be censored on the last date the subject was known to be alive. |
| La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de éxitus. Los pacientes supervivientes se considerarán como censurados en la última fecha conocida en que permanecían vivos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final analysis occurs when we reach 132 deaths. There is an IA at 99 deaths. |
| El análisis final se llevará a cabo cuando haya ocurrido un total de aproximadamente 132 muertes. Se realizará un Análisis Intermedio cuando se hayan producido 99 muertes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are progression-free survival and best overall response rate per mWHO criteria.
? Progression-free survival is defined as the time between the event of disease progression per mWHO criteria or death and the randomization date. If the subject did not progress or die, he/she will be censored at the last tumor assessment date.
? The BORR will be defined as the number of subjects whose best overall response per mWHO criteria was CR or PR, divided by the total number of subjects in the all randomized subjects data set. |
Las variables secundarias son la supervivencia libre de progresión y la mejor tasa de respuesta global según los criterios mWHO.
? La supervivencia libre de progresión se define como el tiempo transcurrido entre la aparición de una progresión de la enfermedad, según los criterios mWHO, o la muerte del paciente, y la fecha de aleatorización. Si el paciente no ha presentado ninguna progresión de la enfermedad y ha sobrevivido, se considerará como censurado en la última fecha de evaluación del tumor.
? La Mejor Tasa de Respuesta Global (MTRG) se definirá como el número de sujetos cuya mejor respuesta global, según los criterios mWHO, haya sido ?Completa? o ?Parcial?, dividido por el número total de sujetos de la población total de los pacientes aleatorizados. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final analysis occurs when we reach 132 deaths. There is an IA at 99 deaths. |
| El análisis final se llevará a cabo cuando haya ocurrido un total de aproximadamente 132 muertes. Se realizará un Análisis Intermedio cuando se hayan producido 99 muertes. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Final analysis occurs when we reach 132 deaths. |
| El análisis final se efectuará cuando se haya alcanzado un total de 132 muertes. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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