| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatocellular carcinoma |
| carcinoma hepatocelular |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Liver cancer |
| cáncer de hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049010 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma hepatocellular |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib: To determine the MTD/recommended Phase II dose and characterize the pharmacokinetics (PK) of E7050 when administered in combination with sorafenib in patients with locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (HCC);
Phase II: To evaluate the safety and tolerability of E7050 when administered in combination with sorafenib as compared with sorafenib alone in patients with locally advanced or metastatic HCC. |
Fase Ib: determinar la dosis máxima tolerada (DMT)/dosis recomendada para la fase II y definir la farmacocinética (FC) de E7050 cuando se administra en combinación con sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) localmente avanzado o metastásico.
Fase II: evaluar la seguridad y la tolerabilidad de E7050 cuando se administra en combinación con sorafenib frente a sorafenib en monoterapia en pacientes con CHC localmente avanzado o metastásico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Phase II: To make a preliminary assessment of the efficacy of E7050 when administered in combination with sorafenib compared with sorafenib alone in patients with locally advanced or metastatic HCC. Efficacy will be evaluated by median time to progression (TTP), median progression-free survival (PFS), proportion of PFS at Week 12, overall survival (OS), and overall response rate (ORR). |
| Fase II: efectuar una evaluación preliminar de la eficacia de E7050 cuando se administra en combinación con sorafenib frente a sorafenib en monoterapia en pacientes con CHC localmente avanzado o metastásico. La eficacia se evaluará mediante la mediana del tiempo hasta la progresión (THP), la mediana de la supervivencia sin progresión (SSP), la proporción de SSP en la semana 12, la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta global |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be entered in the study only if they meet all of the following criteria:
1. Male or female patient ? 18 years of age;
2. Histologically or cytologically confirmed, unresectable locally advanced or metastatic HCC. Patients with HCC may be enrolled without histological confirmation of disease so long as they meet the following criteria for diagnosis of HCC (and all other protocol eligibility criteria):
Lesion >2 cm in diameter, AND
Serum ?-fetoprotein (AFP) ?400 ng/mL (if serum AFP is <400 ng/mL,
a biopsy is required to confirm HCC); AND
Radiological appearance of mass is suggestive of HCC (ie, contrast
enhanced CT or MRI with arterial hypervascularity AND venous or
delayed phase washout);
3. No previous prior systemic anti-cancer therapy (1 prior systemic anti-cancer regimen is allowed in Phase 1b);
4. At least 1 site of measurable disease by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v. 1.1) criteria. Tumor lesions previously treated with local therapy should demonstrate clear dimensional increase by radiographic assessment in order to be selected as target lesion(s) at Baseline;
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 or 1;
6. Child-Pugh Cirrhotic Status A or B with a score of 7;
7. For patients with hypertension, it must be well controlled. If a patient presents with poorly controlled hypertension, defined as a mean systolic blood pressure ?140 mm Hg or mean diastolic blood pressure ?90 mm Hg, antihypertensive medication(s) should be initiated or adjusted with a goal to control the blood pressure <140/90 mm Hg. Blood pressure must be reassessed on 2 occasions, consecutively, that are separated by a minimum of 24 hours;
8. Patients must have adequate liver function as evidenced by bilirubin ?2.0 mg/dL and alkaline phosphatase, alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) ?5 times the upper limit of the normal range (ULN). If there are bone metastases, liver-specific alkaline phosphatase (gamma-glutamyltransferase) may be separated from the total and used to assess liver function instead of total alkaline phosphatase;
9. International normalized ratio (INR) 0.8 to 1.4 or ?3 for patients receiving vitamin K antagonists;
10. Patients must have adequate renal function as evidenced by:
Serum creatinine ?1.5 X ULN and creatinine clearance >50 mL/min
per the Cockcroft and Gault formula;
Urine protein creatinine (UPC) ratio of <1 on a spot urine or <1.0 g
of protein determined by 24-hour urine protein analysis. If the UPC
ratio is ?1, 24-hour urine protein must be assessed and the 24-
hour urine protein must be <1.0 g of protein for the patient to be
eligible;
11. Patients must have adequate bone marrow function as evidenced by an absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 X 109/L, hemoglobin ?9.0 g/dL (a hemoglobin <9.0 g/dL at Screening is acceptable if it is corrected to ?9 g/dL by growth factor or transfusion prior to the first dose), and platelet count ?60 X 109/L;
12. Male or female patients of childbearing potential must agree to use double barrier contraception, oral contraceptives, or avoidance of pregnancy measures during the study and for 90 days after the last day of treatment;
13. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Screening;
14. Females may not be breastfeeding;
15. Ability to understand and willingness to sign a written informed consent. |
Solo podrán participar en el estudio los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
1. Varón o mujer con una edad mínima de 18 años.
2. CHC localmente avanzado irresecable o metastásico, con confirmación histológica o citológica. Podrán reclutarse pacientes con CHC sin confirmación histológica de la enfermedad siempre que cumplan los criterios siguientes en relación con el diagnóstico de CHC (y todos los demás criterios de participación del protocolo):
? Lesión con un diámetro > 2 cm Y
? ?-fetoproteína (AFP) en suero ? 400 ng/ml (si la AFP en suero es < 400 ng/ml, se precisa una biopsia para confirmar el CHC) Y
? El aspecto radiológico de la masa es indicativo de CHC (es decir, en la TC o RM con contraste se observa hipervascularización arterial Y desaparición del contraste en la fase venosa o tardía).
3. Ausencia de tratamiento antineoplásico sistémico previo (se permite un régimen antineoplásico sistémico previo en la fase Ib).
4. Al menos un foco de enfermedad cuantificable según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (criterios RECIST v. 1.1). Las lesiones tumorales tratadas previamente de forma local deben presentar un aumento de tamaño claro en la evaluación radiológica para poder ser seleccionadas como lesiones objetivo en el período basal.
5. Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Estado cirrótico A o B de Child-Pugh con una puntuación de 7.
7. En los pacientes con hipertensión arterial, esta ha de estar bien controlada. Si un paciente presenta hipertensión mal controlada, definida como una presión arterial sistólica media ? 140 mm Hg o una presión arterial diastólica media ? 90 mm Hg, ha de iniciarse o ajustarse la administración de medicación antihipertensiva con el objetivo de llevar la presión arterial hasta una cifra < 140/90 mm Hg. La presión arterial debe reevaluarse en 2 ocasiones consecutivas separadas por un mínimo de 24 horas.
8. Los pacientes deben presentar una función hepática adecuada, determinada por una bilirrubina ? 2,0 mg/dl y unos valores de fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 5 veces el límite superior del intervalo normal (LSN); en caso de que existan metástasis óseas, podrá separarse la fosfatasa alcalina específica del hígado (gamma-glutamiltransferasa) de la total y utilizarse para evaluar la función hepática en lugar de la fosfatasa alcalina total.
9. Cociente internacional normalizado (INR) de 0,8 a 1,4 o ? 3 en los pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K.
10. Los pacientes deben presentar una función renal adecuada, determinada por:
? Creatinina sérica ? 1,5 veces el LSN y aclaramiento de creatinina > 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault.
? Cociente proteínas:creatinina en orina (PCO) < 1 en una muestra de orina al azar o < 1,0 g de proteínas determinado mediante un análisis de proteinuria en 24 horas. Si el cociente PCO es ? 1, ha de evaluarse la proteinuria en 24 horas y, para que el paciente pueda participar en el estudio, la proteinuria en 24 horas debe ser < 1,0 g de proteínas.
11. Los pacientes deben presentar una función medular y una función del sistema de coagulación adecuadas, determinadas por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?1,5 X 109/l, una hemoglobina ? 9,0 g/dl (una hemoglobina < 9,0 g/dl en la selección es aceptable si se corrige a ? 9 g/dl con un factor de crecimiento o transfusión antes de la primera dosis), un recuento de plaquetas ? 60 X 109/l y un cociente internacional normalizado (INR) de 0,8 a 1,4 o ? 3 en los pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K.
12. Los pacientes de ambos sexos en edad fértil deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera, anticonceptivos orales o medidas de evitación del embarazo durante el estudio y durante 90 días después del último día de tratamiento.
13. Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en el momento de la selección.
14. Las mujeres no podrán estar en período de lactancia.
15. Capacidad de entender y disposición a firmar un consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will not be entered in the study for any of the following reasons:
1. Prior treatment with E7050, its chemical derivatives or prior anti-c-Met therapy;
2. Prior anti-angiogenic therapy (permitted in Phase Ib);
3. Prior systemic anti-cancer therapy (one prior systemic anti-cancer therapy is allowed for the Phase 1b portion of the study, must not be within 4 weeks prior to first day of study-defined treatment);
4. Prior external beam radiation to the primary site;
5. Prior central thoracic radiation therapy, including to the heart;
6. Previous chemoembolization, radioembolization, radiofrequency ablation, or other local ablative therapies within 6 weeks prior to the first day of study-defined treatment;
7. Child-Pugh Cirrhotic Status >7;
8. History of other malignancies except: (1) adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin; (2) curatively treated, a) in situ carcinoma of the uterine cervix, or b) prostate cancer, or c) superficial bladder cancer; or (3) other curatively treated solid tumor with no evidence of disease for ?3 years;
9. Presence of brain metastases, unless the patient has received adequate treatment at least 4 weeks prior to randomization, and is stable, asymptomatic, and off steroids for at least 4 weeks prior to randomization;
10. Received treatment in another clinical study within the 30 days prior to commencing study treatment or patients who have not recovered from side effects of an investigational drug to Grade ?1, except for peripheral neuropathy (Grade 1 and Grade 2 are permitted) and alopecia;
11. Palliative radiotherapy is not permitted throughout the study period;
12. Common Terminology Criteria (CTC) Grade ?3 peripheral neuropathy (Grade 1 and Grade 2 are permitted);
13. Active clinically serious infections defined as Grade ?3 according to CTCAE v. 4.0;
14. Serious non-healing wound, ulcer, bone fracture, or have undergone a major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within the 28 days prior to commencing study treatment. Minor surgery such as core biopsy or Portacath placement or skin biopsy is permitted if ?7 days have passed;
15. History of bleeding diathesis or coagulopathy other than due to anti-coagulation therapy;
16. History of bleeding varices;
17. Active hemoptysis (defined as bright red blood of ½ teaspoon or more) within the 30 days prior to study entry;
18. Clinically significant gastrointestinal bleeding (bleeding requiring procedural intervention, eg. variceal banding, transjugular intrahepatic portosystemic shunt procedure, arterial embolization, topical coagulation therapy) within 6 months prior to first dose;
19. History of untreated deep venous thrombosis within the past 6 months (eg, calf vein thrombosis);
20. Refractory nausea and vomiting, malabsorption, significant bowel resection with clinical evidence of malabsorption, or any other medical condition that would preclude adequate absorption or result in the inability to take oral medication;
21. Significant cardiovascular impairment (history of congestive heart failure New York Heart Association [NYHA] Grade >2, unstable angina or myocardial infarction within the past 6 months, or serious cardiac arrhythmia);
22. Known positive human immunodeficiency virus (HIV);
23. Have anymedical condition that would interfere with the conduct of the study. |
No podrán participar en el estudio los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Tratamiento previo con E7050, con sus derivados químicos o con anti-c-Met.
2. Tratamiento previo con fármacos antiangiógenos (permitido en la fase Ib).
3. Tratamiento antineoplásico sistémico previo (se permite un tratamiento antineoplásico sistémico previo durante la parte del estudio en fase Ib, aunque no podrá ser en las 4 semanas anteriores al primer día de tratamiento definido en el estudio).
4. Radioterapia externa previa del foco primario.
5. Radioterapia torácica central previa, con inclusión del corazón.
6. Quimioembolización, radioembolización, ablación por radiofrecuencia u otros tratamientos ablativos locales en las 6 semanas anteriores al primer día de tratamiento definido en el estudio.
7. Estado cirrótico de Child-Pugh > 7.
8. Antecedentes de otras neoplasias malignas, salvo: 1) carcinoma basocelular o espinocelular de piel adecuadamente tratado, 2) a) carcinoma in situ de cuello uterino, b) cáncer de próstata o c) cáncer de vejiga superficial tratados con intención curativa o 3) otros tumores sólidos tratados con intención curativa sin indicios de enfermedad durante ? 3 años.
9. Presencia de metástasis cerebrales, a menos que el paciente haya recibido tratamiento adecuado como mínimo 4 semanas antes de la aleatorización y se encuentre estable, asintomático y sin esteroides durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
10. Recepción de tratamiento en otro estudio clínico en los 30 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de un fármaco en investigación hasta un grado ? 1, salvo neuropatía periférica (se permiten los grados 1 y 2) y alopecia.
11. No se permite la radioterapia paliativa durante todo el período del estudio.
12. Neuropatía periférica de grado ? 3 según los CTC (se permiten los grados 1 y 2).
13. Infecciones activas clínicamente graves definidas como de grado ? 3 según los CTCAE, versión 4.0.
14. Presencia de una herida o úlcera grave que no cicatriza o de una fractura ósea que no consolida, haberse sometido a una intervención de cirugía mayor o una biopsia abierta, o haber sufrido una lesión traumática importante en los 28 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio. Se permite la cirugía menor, como una biopsia con aguja gruesa, la colocación de un Portacath o una biopsia de piel si han transcurrido ? 7 días.
15. Antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía no debida a tratamiento anticoagulante.
16. Antecedentes de varices sangrantes.
17. Hemoptisis activa (definida como la expulsión de sangre roja brillante en una cantidad de 2,5 ml o más) en los 30 días anteriores a la incorporación al estudio.
18. Hemorragia digestiva clínicamente significativa (hemorragia con necesidad de intervención con un procedimiento, por ejemplo, colocación de bandas elásticas en varices, derivación portosistémica intrahepática transyugular, embolización arterial o terapia de coagulación tópica) en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
19. Antecedentes de trombosis venosa profunda sin tratamiento en los 6 meses precedentes (por ejemplo, trombosis de venas de la pantorrilla).
20. Náuseas y vómitos rebeldes al tratamiento, malabsorción, resección intestinal importante con datos clínicos de malabsorción o cualquier otra afección médica que impediría una absorción adecuada o conllevaría la incapacidad de tomar medicación por vía oral.
21. Deterioro cardiovascular importante (antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de grado > 2 según la New York Heart Association [NYHA] (véase el apéndice 5), angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los 6 meses precedentes, o arritmia cardíaca grave).
22. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
23. Presencia de cualquier afección médica que podría interferir en la realización del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary exploratory efficacy endpoint will be the median time-to-progression (TTP), within treatment group, defined as time from the date of randomization of a patient until the date of first documented progression of such patient?s disease based on independent assessments (Phase II) according to RECIST (version 1.1). |
| El criterio de valoración exploratorio principal de la eficacia será la mediana del tiempo hasta la progresión (THP), en cada grupo de tratamiento, definido como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización de un paciente y la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad de ese paciente basándose en evaluaciones independientes (fase II) con arreglo a los criterios RECIST (versión 1.1). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of first documented progression of such patient's disease based on Investigator assessments according to RECIST or (2) the date of such patient's death due to any cause. |
| La fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad de ese paciente basándose en evaluaciones independientes con arreglo a los criterios RECIST o la fecha de la muerte de ese paciente por cualquier causa, lo que ocurra primero |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary exploratory efficacy endpoints include median progression-free survival (PFS), proportion of PFS at Week 12, overall survival (OS), and overall response rate (ORR), within treatment group. |
| Los criterios de valoración exploratorios secundarios de la eficacia serán la mediana de la supervivencia sin progresión (SSP), la proporción de SSP en la semana 12, la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta global (TRG), en cada grupo de tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12 for proportion of PFS |
| Proporción de SSP en la semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Italy |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last subject, last visit |
| Última visita, Último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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