| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma epatocellulare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Liver cancer |
| Cancro del fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049010 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma hepatocellular |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Phase Ib: To determine the MTD/recommended Phase II dose and characterize the pharmacokinetics (PK) of E7050 when administered in combination with sorafenib in patients with locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (HCC); Phase II: To evaluate the safety and tolerability of E7050 when administered in combination with sorafenib as compared with sorafenib alone in patients with locally advanced or metastatic HCC. |
| Fase Ib: determinare la dose massima tollerata (MTD)/dose raccomandata per la fase II e caratterizzare la farmacocinetica (PK) di E7050 quando somministrato in combinazione con sorafenib in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare (HCC) localmente avanzato o metastatico. Fase II: valutare la sicurezza e la tollerabilità di E7050 quando somministrato in combinazione con sorafenib rispetto al solo sorafenib in pazienti affetti da HCC localmente avanzato o metastatico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Phase II: To make a preliminary assessment of the efficacy of E7050 when administered in combination with sorafenib compared with sorafenib alone in patients with locally advanced or metastatic HCC. Efficacy will be evaluated by median time to progression (TTP), median progression-free survival (PFS), proportion of PFS at Week 12, overall survival (OS), and overall response rate (ORR). |
| Fase II: effettuare una valutazione preliminare dell’efficacia di E7050 quando somministrato in combinazione con sorafenib rispetto al solo sorafenib in pazienti affetti da HCC localmente avanzato o metastatico. L’efficacia verrà valutata in base al tempo mediano alla progressione (TTP), alla sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS), alla percentuale di PFS alla Settimana 12, alla sopravvivenza globale (OS) e al tasso di risposta globale (OOR). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Male or female patient ≥ 18 years of age;2.Histologically or cytologically confirmed, unresectable locally advanced or metastatic HCC. Patients with HCC may be enrolled without histological confirmation of disease so long as they meet the following criteria for diagnosis of HCC (and all other protocol eligibility criteria):Lesion >2 cm in diameter, AND Serum α-fetoprotein (AFP) ≥400 ng/mL (if serum AFP is <400 ng/mL,a biopsy is required to confirm HCC); AND Radiological appearance of mass is suggestive of HCC (ie, contrast enhanced CT or MRI with arterial hypervascularity AND venous or delayed phase washout); 3.No previous prior systemic anti-cancer therapy (1 prior systemic anticancer regimen is allowed in Phase 1b);4. At least 1 site of measurable disease by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v. 1.1) criteria. Tumor lesions previously treated with local therapy should demonstrate clear dimensional increase by radiographic assessment in order to be selected as target lesion(s) at Baseline;5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)0 or 1;6 Child-Pugh Cirrhotic Status A or B with a score of 7;7. For patients with hypertension, it must be well controlled. If a patient presents with poorly controlled hypertension, defined as a mean systolic blood pressure ≥140 mm Hg or mean diastolic blood pressure ≥90 mm Hg, antihypertensive medication(s) should be initiated or adjusted with a goal to control the blood pressure <140/90 mm Hg. Blood pressure must be reassessed on 2 occasions, consecutively, that are separated by a minimum of 24 hours;8.Patients must have adequate liver function as evidenced by bilirubin ≤ 2.0 mg/dL and alkaline phosphatase, alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) ≤5 times the upper limit of the normal range (ULN). If there are bone metastases, liver-specific alkaline phosphatase (gamma-glutamyltransferase) may be separated from the total and used to assess liver function instead of total alkaline phosphatase; 9.International normalized ratio (INR) 0.8 to 1.4 or ≤3 for patients receiving vitamin K antagonists; 10. Patients must have adequate renal function as evidenced by:Serum creatinine ≤1.5 X ULN and creatinine clearance >50 mL/min per the Cockcroft and Gault formula; Urine protein creatinine (UPC) ratio of <1 on a spot urine or <1.0 g of protein determined by 24-hour urine protein analysis. If the UPC ratio is ≥1, 24-hour urine protein must be assessed and the 24- hour urine protein must be <1.0 g of protein for the patient to be eligible;11. Patients must have adequate bone marrow function as evidenced by an absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 X 109/L, hemoglobin ≥9.0 g/dL(a hemoglobin <9.0 g/dL at Screening is acceptable if it is corrected to ≥ 9 g/dL by growth factor or transfusion prior to the first dose), and platelet count ≥60 X 109/L; 12. Male or female patients of childbearing potential must agree to use double barrier contraception, oral contraceptives, or avoidance of pregnancy measures during the study and for 90 days after the last day of treatment; 13. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Screening;14. Females may not be breastfeeding;15. Ability to understand and willingness to sign a written informed consent. |
| 1.Pazienti maschi o femmine di età 18 anni.2.HCC localmente avanzato o metastatico, non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente. I pazienti affetti da HCC possono essere arruolati senza conferma istologica di malattia sempre che soddisfino i seguenti criteri per la diagnosi di HCC (e tutti gli altri criteri di eleggibilità del protocollo): Lesione >2 cm di diametro E •α-fetoproteina (AFP) sierica ≥400 ng/ml (se l’AFP sierica è <400 ng/ml, è necessaria una biopsia per confermare HCC); E •massa con aspetto suggestivo per HCC all’esame radiografico (ovvero TC con contrasto o RM con ipervascolarizzazione arteriosa E venosa oppure washout in fase tardiva). 3.Assenza di terapia antitumorale sistemica pregressa (1 regime antitumorale pregresso per via sistemica è permesso nella fase Ib). 4.Almeno 1 sede di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1. Le lesioni tumorali precedentemente trattate con terapia locale devono dimostrare un chiaro aumento dimensionale alla valutazione radiografica al fine di essere scelte quale(i) lesione(i) target al basale. 5.Stato di validità (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 oppure 1. 6.Classificazione di stato cirrotico secondo Child-Pugh A o B con punteggio pari a 7.7.In caso di pazienti affetti da ipertensione, questa deve essere ben controllata. Se un paziente presenta un’ipertensione non controllata in maniera adeguata, definita come pressione arteriosa sistolica media ≥140 mm Hg o pressione arteriosa diastolica media ≥90 mm Hg, dovrà essere avviata o modificata una terapia antipertensiva volta a contenere la pressione arteriosa su valori <140/90 mm Hg. La pressione arteriosa deve essere ricontrollata in 2 occasioni consecutive, separate da un minimo di 24 ore.8.I pazienti devono avere una funzionalità epatica adeguata, dimostrata da valori di bilirubina ≤2,0 mg/dl e valori di fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤5 x il limite superiore dell’intervallo normale (ULN). In presenza di metastasi ossee, per valutare la funzionalità epatica la fosfatasi alcalina epato-specifica (gamma-glutamiltransferasi) potrebbe essere separata dal totale e utilizzata in sostituzione della fosfatasi alcalina totale. 9.Rapporto normalizzato internazionale (INR) compreso fra 0,8 e 1,4 o ≤3 per i pazienti che ricevono antagonisti della vitamina K. 10.I pazienti devono possedere un’adeguata funzionalità renale, dimostrata da: •creatinina sierica ≤1,5 x ULN e clearance della creatinina >50 ml/min secondo la formula di Cockroft-Gault; •rapporto proteine/creatinina urinarie (UPC) <1 su campione spot di urina o <1,0 g di proteine risultanti dall’analisi delle proteine nelle urine delle 24 ore. Se il rapporto UPC è ≥1, occorre valutare le proteine nelle urine delle 24 ore, che dovranno essere <1,0 g affinché il paziente possa essere considerato idoneo. 11.I pazienti devono possedere un’adeguata funzionalità midollare, dimostrata da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l, emoglobina ≥9,0 g/dl (un valore di emoglobina <9,0 g/dl allo screening è accettabile se corretto a ≥9 g/dl dal fattore di crescita o da trasfusione prima della prima dose), e conta piastrinica ≥60 x 109/l. 12.I pazienti di sesso maschile o femminile potenzialmente fertili devono acconsentire all’adozione di metodi contraccettivi a doppia barriera, contraccettivi orali o misure per evitare una gravidanza nel periodo della sperimentazione e per almeno 90 giorni successivi al termine del trattamento. 13.Le donne potenzialmente fertili devono risultare negative al test di gravidanza sul siero allo screening. 14.Le pazienti di sesso femminile non devono allattare. 15.Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Prior treatment with E7050, its chemical derivatives or prior anti-c- Met therapy;2. Prior anti-angiogenic therapy (permitted in Phase Ib); 3. Prior systemic anti-cancer therapy (one prior systemic anti-cancer therapy is allowed for the Phase 1b portion of the study, must not be within 4 weeks prior to first day of study-defined treatment); 4. Prior external beam radiation to the primary site;5. Prior central thoracic radiation therapy, including to the heart;6. Previous chemoembolization, radioembolization, radiofrequency ablation, or other local ablative therapies within 6 weeks prior to the first day of study-defined treatment; 7. Child-Pugh Cirrhotic Status >7; 8. History of other malignancies except: (1) adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin; (2) curatively treated, a) in situ carcinoma of the uterine cervix, or b) prostate cancer, or c) superficial bladder cancer; or (3) other curatively treated solid tumor with no evidence of disease for ≥3 years; 9. Presence of brain metastases, unless the patient has received adequate treatment at least 4 weeks prior to randomization, and is stable, asymptomatic, and off steroids for at least 4 weeks prior to randomization; 10. Received treatment in another clinical study within the 30 days prior to commencing study treatment or patients who have not recovered from side effects of an investigational drug to Grade ≤1, except for peripheral neuropathy (Grade 1 and Grade 2 are permitted) and alopecia; 11. Palliative radiotherapy is not permitted throughout the study period;12. Common Terminology Criteria (CTC) Grade ≥3 peripheral neuropathy (Grade 1 and Grade 2 are permitted); 13. Active clinically serious infections defined as Grade ≥3 according to CTCAE v. 4.0; 14. Serious non-healing wound, ulcer, bone fracture, or have undergone a major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within the 28 days prior to commencing study treatment. Minor surgery such as core biopsy or Portacath placement or skin biopsy is permitted if ≥7 days have passed; 15. History of bleeding diathesis or coagulopathy other than due to anticoagulation therapy; 16. History of bleeding varices; 17. Active hemoptysis (defined as bright red blood of ½ teaspoon or more) within the 30 days prior to study entry; 18. Clinically significant gastrointestinal bleeding (bleeding requiring procedural intervention, eg. variceal banding, transjugular intrahepatic portosystemic shunt procedure, arterial embolization, topical coagulation therapy) within 6 months prior to first dose;19. History of untreated deep venous thrombosis within the past 6 months (eg, calf vein thrombosis); 20. Refractory nausea and vomiting, malabsorption, significant bowel resection with clinical evidence of malabsorption, or any other medical condition that would preclude adequate absorption or result in the inability to take oral medication;21. Significant cardiovascular impairment (history of congestive heart failure New York Heart Association [NYHA] Grade >2, unstable angina or myocardial infarction within the past 6 months, or serious cardiac arrhythmia); 22. Known positive human immunodeficiency virus (HIV); 23. Have anymedical condition that would interfere with the conduct of the study. |
| 1.Pregresso trattamento con E7050, suoi derivati chimici oppure pregressa terapia con anti-cMet.2.Pregressa terapia anti-angiogenica (permessa nella fase Ib). 3.Pregressa terapia antitumorale sistemica (una terapia pregressa antitumorale sistemica è permessa per la fase Ib dello studio, ma non deve rientrare nelle 4 settimane precedenti il primo giorno di trattamento definito dallo studio). 4.Pregressa radioterapia a fasci esterni alla sede primaria. 5.Pregressa radioterapia toracica centrale, incluso il cuore. 6.Chemioembolizzazione, radioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza o altre terapie ablative locali nelle 6 settimane precedenti il primo giorno di trattamento definito dallo studio. 7.Classificazione di stato cirrotico secondo Child-Pugh >7. 8.Storia di altri tumori maligni tranne: (1) carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato; (2) a) carcinoma in situ della cervice uterina, o b) carcinoma prostatico o c) carcinoma vescicale superficiale trattato con intento curativo; oppure (3) altro tumore solido trattato con intento curativo senza evidenza di malattia per ≥3 anni. 9.Presenza di metastasi cerebrali, a meno che il paziente non abbia ricevuto un trattamento adeguato almeno 4 settimane prima della randomizzazione, sia stabile e asintomatico e abbia sospeso gli steroidi almeno 4 settimane prima della randomizzazione. 10.Pazienti che hanno ricevuto un trattamento in un altro studio clinico nei 30 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di un farmaco sperimentale al Grado ≤1, ad eccezione di neuropatia periferica (Grado 1 e Grado 2 sono permessi) e alopecia. 11.Durante l’intero periodo dello studio non è permessa la radioterapia palliativa. 12.Neuropatia periferica di grado CTC (Common Terminology Criteria) ≥3 (Grado 1 e Grado 2 sono permessi). 13.Gravi infezioni clinicamente attive definite di Grado ≥3 secondo CTCAE v. 4.0. 14.Ferite, ulcere, fratture ossee gravi che non si risolvono oppure intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio. Un intervento chirurgico minore quale una biopsia percutanea, l’impianto di un dispositivo Portacath o una biopsia cutanea è permesso se sono passati ≥7 giorni. 15.Storia di diatesi emorragica o coagulopatia per cause diverse da terapia anti-coagulante. 16.Storia di varici sanguinanti. 17.Emottisi attiva (definita come ½ cucchiaino o più di sangue rosso vivo) nei 30 giorni precedenti l’arruolamento nello studio. 18.Emorragia gastrointestinale clinicamente significativa (emorragia che richiede intervento procedurale, per es. legatura della varice, procedura di shunt porto-sistemico intraepatico transgiugulare, embolizzazione arteriosa, terapia di coagulazione topica) nei 6 mesi precedenti l’assunzione della prima dose. 19.Storia di trombosi venosa profonda non trattata negli ultimi 6 mesi (per es. trombosi venosa del polpaccio). 20.Nausea e vomito refrattari, malassorbimento, resezione intestinale significativa con evidenza clinica di malassorbimento o qualsiasi altra condizione medica che precluderebbe un adeguato assorbimento o renderebbe impossibile un trattamento per via orale. 21.Patologia cardiovascolare significativa (storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe >2 NYHA, angina instabile oppure infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti o aritmia cardiaca grave). 22.Positività nota per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV). 23.Una condizione medica che possa interferire con la conduzione dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary exploratory efficacy endpoint will be the median time-toprogression (TTP), within treatment group, defined as time from the date of randomization of a patient until the date of first documented progression of such patient's disease based on independent assessments (Phase II) according to RECIST (version 1.1). |
| L’endpoint primario di efficacia esplorativo sarà il tempo mediano alla progressione (TTP), all’interno del gruppo di trattamento, definito come il tempo dalla data della randomizzazione di un paziente fino alla data della prima progressione documentata della malattia di tale paziente basata su valutazioni indipendenti (fase II) secondo RECIST (versione 1.1). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of first documented progression of such patient's disease based on Investigator assessments according to RECIST or (2) the date of such patient's death due to any cause. |
| La data della prima progressione documentata della malattia di tale paziente basata su valutazioni dello sperimentatore secondo RECIST o (2)la data di morte per qualsiasi causa di tali pazienti |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary exploratory efficacy endpoints include median progressionfree survival (PFS), proportion of PFS at Week 12, overall survival (OS), and overall response rate (ORR), within treatment group. |
| Gli endpoint secondari di efficacia esplorativi comprendono il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS), la percentuale di PFS alla Settimana 12, la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta globale (OOR) all’interno del gruppo di trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12 for proportion of PFS |
| Settimana 12 per percentuale di PFS |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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