Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group Trial with an Open-label Extension Phase to Evaluate the Efficacy and Safety of Oral E5501 Plus Standard of Care for the Treatment of Thrombocytopenia in Adults with Chronic Immune Thrombocytopenia (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura)
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Summary
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EudraCT number |
2011-000830-12 |
Trial protocol |
NL SK BE CZ PL BG GR |
Global end of trial date |
01 Mar 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 May 2016
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First version publication date |
08 May 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
E5501-G000-302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01438840 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Eisai Inc.
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Sponsor organisation address |
155 Tice Boulevard, Woodcliff Lake, United States, 07677
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Public contact |
Medical Information, Eisai Limited, +44 08456761400, LmedInfo@eisai.net
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Scientific contact |
Medical Information, Eisai Limited, +44 08456761400, LmedInfo@eisai.net
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Mar 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 Nov 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Mar 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Core Study
To demonstrate that the efficacy of E5501 (in addition to standard of care) is superior to placebo (in addition to standard of care) for the treatment of adult participants with chronic immune thrombocytopenia (idiopathic thrombocytopenic purpura) (ITP) as measured by cumulative number of weeks of platelet response over 6 months of once daily treatment in adults participants who received at least 1 prior ITP therapy.
Extension Phase
To evaluate the safety and tolerability of long-term therapy with E5501 in participants with chronic ITP (cITP)
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with standard operating procedures (SOPs) of the sponsor (or designee), which are designed to ensure adherence to Good Clinical Practice (GCP) guidelines as required by the following:
• Principles of the World Medical Association Declaration of Helsinki, October 2008
• ICH E6 Guideline for GCP (CPMP/ICH/135/95) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, International Conference on Harmonisation of Pharmaceuticals for Human Use
• Title 21 of the United States Code of Federal Regulations (US 21 CFR) regarding clinical studies, including Part 50 and Part 56 concerning informed participant consent and IRB regulations and applicable sections of US 21 CFR Part 312
• A waiver from the IRB(s)/IEC(s) was obtained before study initiation for non-US studies conducted under an Investigational New Drug (IND) application.
• European Good Clinical Practice Directive 2005/28/EC and Clinical Trial Directive 2001/20/EC for studies conducted within any European Union (EU) country. All suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs) were reported, as required, to the Competent Authorities of all involved EU member states.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
16 Feb 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 3
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Worldwide total number of subjects |
49
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EEA total number of subjects |
33
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
45
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From 65 to 84 years |
4
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Out of 39 participants who entered the extension phase, 29 participants completed and 10 participants discontinued the extension phase. Reason for discontinuation of participants is as follows: adverse event (3); lack of efficacy (2); not specified (1); consent withdrawn by subject (3); and lost to follow-up (1). | |||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 100 participants were screened in study. Of these 100 participants, 51 were screen failures and 49 were randomized into the study. | |||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Core Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer | |||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo (Core study) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo was administered as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg or 40 mg in a flexible dose design for 26 weeks. Placebo was administered orally at a starting dose of 20 mg, once daily. Afterwards the dose could be titrated up (maximum dose of 40 mg avatrombopag) or down (minimum dose of 5 mg avatrombopag) depending on the participant's response to the study drug; placebo titration was used to maintain the blind. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo 5, 10, 20, 30 and 40 mg were administered orally, once-daily, to match avotrombopag for 26 weeks.
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Arm title
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Avatrombopag (Core study) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Avatrombopag was administered orally as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, or 40 mg in a flexible dose design for 26 weeks. Participants received blinded therapy at a starting dose of 20 mg avatrombopag, one daily and they were allowed to have their dose titrated up (maximum dose of 40 mg avatrombopag) or down (minimum dose of 5 mg avatrombopag) depending on their response to study drug. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avatrombopag
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Investigational medicinal product code |
E5501
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
E5501 (avatrombopag) was administered orally as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg or 40 mg in a flexible dose design for 26 weeks. Participants received blinded therapy at a starting dose of 20 mg E5501, once daily and they were allowed to have their dose titrated up (maximum dose of 40 mg E5501) or down (minimum dose of 5 mg E5501) depending on their response to study drug.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (Core study)
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Reporting group description |
Placebo was administered as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg or 40 mg in a flexible dose design for 26 weeks. Placebo was administered orally at a starting dose of 20 mg, once daily. Afterwards the dose could be titrated up (maximum dose of 40 mg avatrombopag) or down (minimum dose of 5 mg avatrombopag) depending on the participant's response to the study drug; placebo titration was used to maintain the blind. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avatrombopag (Core study)
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Reporting group description |
Avatrombopag was administered orally as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, or 40 mg in a flexible dose design for 26 weeks. Participants received blinded therapy at a starting dose of 20 mg avatrombopag, one daily and they were allowed to have their dose titrated up (maximum dose of 40 mg avatrombopag) or down (minimum dose of 5 mg avatrombopag) depending on their response to study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (Core study)
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Reporting group description |
Placebo was administered as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg or 40 mg in a flexible dose design for 26 weeks. Placebo was administered orally at a starting dose of 20 mg, once daily. Afterwards the dose could be titrated up (maximum dose of 40 mg avatrombopag) or down (minimum dose of 5 mg avatrombopag) depending on the participant's response to the study drug; placebo titration was used to maintain the blind. | ||
Reporting group title |
Avatrombopag (Core study)
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Reporting group description |
Avatrombopag was administered orally as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, or 40 mg in a flexible dose design for 26 weeks. Participants received blinded therapy at a starting dose of 20 mg avatrombopag, one daily and they were allowed to have their dose titrated up (maximum dose of 40 mg avatrombopag) or down (minimum dose of 5 mg avatrombopag) depending on their response to study drug. | ||
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End point title |
Number of Weeks with Platelet Count Greater Than or Equal to 50 x 10^9/L During 6-Month Treatment Period | ||||||||||||
End point description |
The cumulative number of weeks of platelet response is defined as the total numbers of weeks in which the platelet count is greater than or equal to 50 x 10^ 9/L during 6 months of treatment of core study in the absence of rescue therapy.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 1 to Week 26
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Statistical analysis title |
Wilcoxon (P-value) | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Core study) v Avatrombopag (Core study)
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Number of subjects included in analysis |
49
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Number of Participants with Platelet Count Greater Than or Equal to 50 x 10^9/L at Day 8 | ||||||||||||||||||
End point description |
Participants with platelet response at Day 8 are defined as those who had a platelet count greater than or equal to 50 x 10^9/L at day 8 in the absence of rescue therapy on or before Day 8.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1 (Day 8)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants with a Reduction in Use of Concomitant Immune/idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) Medication | ||||||||||||||||||
End point description |
Only participants on concomitant ITP medications at baseline were included.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1 through Week 26
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Core Study: up to 39 Weeks (including Screening, Titration, Treatment, Dose Taper, and Follow-up for those who did not enter the Extension Phase). Extension Phase: up to 104 weeks (including Conversion, Maintenance Period, Dose Taper, and Follow-up).
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Adverse event reporting additional description |
Treatment emergent adverse events were collected. Core Study Safety Analysis Set (SAS): All participants who received at least 1 dose of study drug and had at least 1 postdose safety assessment. Extension Phase SAS: All participants who received at least 1 dose of avatrombopag (either Core or Extension Phase) and had a postdose safety assessment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Avatrombopag (Extension Phase)
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Reporting group description |
Participants who met all eligibility criteria requirements of extension phase and who discontinued the core study because of lack of treatment effect continued into the extension phase. Avatrombopag was administered to participants who entered extension phase, with a starting dose of 20 mg avatrombopag, once daily for 76 weeks and underwent dose titration. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (Core Study)
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Reporting group description |
Placebo was administered as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg or 40 mg in a flexible dose design for 26 weeks. Placebo was administered orally at a starting dose of 20 mg, once daily. Afterwards the dose could be titrated up (maximum dose of 40 mg avatrombopag) or down (minimum dose of 5 mg avatrombopag) depending on the participant's response to the study drug; placebo titration was used to maintain the blind. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avatrombopag (Core Study)
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Reporting group description |
Avatrombopag was administered orally as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, or 40 mg in a flexible dose design for 26 weeks. Participants received blinded therapy at a starting dose of 20 mg avatrombopag, one daily and they were allowed to have their dose titrated up (maximum dose of 40 mg avatrombopag) or down (minimum dose of 5 mg avatrombopag) depending on their response to study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Jun 2012 |
The ability of participants to be permanently discontinued at the discretion of the investigator after 7 days of therapy at the maximum dose if they had dangerously low platelet counts.
• P-gP wording was revised to include strong P-gP inhibitor was to be added to avatrombopag therapy or if the dose of a concomitantly administered strong P-gP inhibitor was altered, platelet counts would be monitored weekly for the next 3 weeks in the event a dose adjustment of avatrombopag was required.
• Wording was added to the inclusion criteria that patients with neutrophil counts above the reference range may be enrolled upon review and discussion with the Eisai medical monitor.
• The fasting gastrin-17 exclusion requirement was increased to 1.5 times ULN for those participants on PPIs or H2 antagonists.
Eisai Confidential Page 91 of 2178 Clinical Study Report E5501-G000-302
• Time-to-first bleeding event and time-to-first bleeding event with WHO Bleeding Scale score endpoints were included to align the current study with analyses planned in the E5501-G000-305 study.
• Repeat screening laboratory evaluations due to potential laboratory error or a transient and/or reversible condition were to be made available prior to Randomization.
• The ability to remove participants based on gastric biomarkers was added.
• Lack of treatment effect was defined to allow participants with very low platelet counts to discontinue earlier due to lack of treatment effect and continue into the Extension Phase.
• A follow-up endoscopy was requested if there was a significant abnormal endoscopy during the study. |
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25 Mar 2013 |
• A secondary objective was made an exploratory objective.
• The secondary objective for the Extension Phase to assess the reduction in the use of steroids and concomitant ITP medication in participants receiving avatrombopag was removed.
• The effectiveness assessments for the Extension Phase were revised.
• The key secondary endpoint was redefined as exploratory.
• The target sample size was changed to 45 participants.
• The criterion that 35% of splenectomized participants will be enrolled in the study was removed.
• The inclusion criterion for participants enrolling in the Extension Phase to align with study completion was clarified.
• The population PK/PD analysis was revised
• Study completion was defined |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Results were ready but could not be released before 21 July 2015 due to EudraCT System issues. | |||
