| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Crohn's disease |
| Болест на Крон |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Crohn's disease, is an inflammatory disease of the intestines that may
affect any part of the digestive channel. It primarily causes abdominal
pain, diarrhea, vomiting, or weight loss. |
Болеста на Крон е възпалително заболяване на червата, което може да
засегне всяка част на храносмилателния тракт. То причинява главно коремна
болка, диария, повръщане, или загуба на тегло. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective:
Part A
To evaluate the effect of TRK-170 on mucosal healing as measured by
Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) score based on
ileocolonoscopy and use this evaluation to decide which dose(s) of TRK-
170 should be used in Part B
Part B
To evaluate the efficacy of TRK-170 in patients with active CD as
measured by CDAI score |
Основната цел е:
Част A
Да се направи оценка на ефектa на TRK-170 върху заздравяването на лигавицата, измерено чрез стойността на Ендоскопска оценка на степента на тежест на болестта на Крон (CDEIS) на базата на илеоколоноскопия и дa се използва тази оценка за да са определи коя доза(и) от TRK-170 ще се използва в Част Б.
Част Б
Да се направи оценка на ефикасността на TRK-170 при пациенти с активна форма на Болест на Крон, измерена чрез стойността на Индекса за активност на болестта на Крон (CDAI).
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
Part A
- to evaluate the efficacy of TRK-170 in patients with active CD as
measured by CDAI score
Part A and Part B
- to evaluate the safety and tolerability of TRK-170 in patients with
active CD
- to evaluate the PK characteristics of TRK-170 in patients with active CD
- to evaluate the effect of TRK-170 on faecal calprotectin excretion
- to evaluate the effect of TRK-170 on C-reactive protein (CRP) in plasma
- to evaluate the effect of TRK-170 on the Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire (IBDQ) score
- to evaluate the PK-pharmacodynamic (PD) relationship of TRK-170 for
variables that may be affected by the treatment, i.e., CDEIS (Part A
only), CDAI and IBDQ scores, faecal calprotectin and plasma CRP levels |
Второстепенните цели са:
Част A
- да се направи оценка на ефикасността на TRK-170 при пациенти с активна форма на Болест на Крон измерена посредством стойността на CDAI
Част А и Част Б
- да се направи оценка на безопасността и поносимостта на TRK-170 при пациенти с активна форма на Болест на Крон
- да се направи оценка на фармакокинетичните характеристики на TRK-170 при пациенти с активна форма на Болест на Крон
- да се оцени ефекта на TRK-170 върху концентрацията на фекалния калпротектин
- да се оцени ефекта на TRK-170 върху плазмената концентрация на C-реактивния протеин (CRP)
- да се оцени ефекта на TRK-170 върху резултата от Въпросника за възпалителна болест на червата (IBDQ)
- да се оцени фармакокинетична – фармакодинамичната връзка при TRK-170 за променливи, които могат да се повлияят от лечението, т.е. CDEIS (само за Част А), резултати на CDAI и IBDQ, нивата на фекалния калпротектин и плазмения CRP. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patient has to meet all of the following criteria to be eligible to enter the study:
1) Male and female patients aged 18 to 50 years
2) Patient has a diagnosis of CD at least 4 months prior but not more than 10 years before screening. The diagnosis should have been confirmed by endoscopic findings including histological examination
3) Patient has had disease activity with lesions in the colon within the past 12 months before dosing, as confirmed by ileocolonoscopy
4) Patient with moderately active CD at time of screening defined as a CDAI score of between 220 and 450
5) Patient has stable disease activity (stable for ≥ 2 weeks prior to screening) and not foreseen to require treatment with high dose steroids or other short term, potent treatments (e.g. TNF-α inhibitors) during the study period
6) Patient has an increased CRP level (> upper limit of normal) at
screening, as a sign of active disease, as judged by the investigator
7) Patient with a body weight of greater than 50 kg but less than 120 kg
8) Patient willing and able to participate in the study and provide signed informed consent
9) Patient agrees to use adequate contraceptive measures, in other words, Female patient who has not been post-menopausal for more than 3 months or female patients of childbearing potential must use adequate contraception (i.e. a method with less than 1% failure rate [e.g. diaphragm or condom used in combination with spermicidal cream, sterilization, an intrauterine device, or a vasectomised partner]) during and for at least 3 months after the last dose of IP. Females using hormonal contraception methods must also use an additional contraception method (as described above) during and for at least 3 months after the last dose of IP
or
Male patient who agrees to use condoms in combination with
spermicidal cream during the study and for three months after the last dose of the IP, or patient who has a female partner using adequate contraception as described above |
За да бъдат подходящи за включване в изпитването, пациентите трябва да отговарят на всички от изброените критерии:
1) Пациенти от женски и мъжки пол на възраст от 18 до 50 години;
2) Пациент който има поставена диагноза Болест на Крон от поне 4 месеца, но не повече от 10 години преди скрининга. Диагнозата трябва да бъде потвърдена ендоскопски, включително с хистологично изследване;
3) Пациент, който е имал активност на болестта с лезии в колона през последните 12 месеца преди рандомизацията, потвърдени с илеоколоноскопия.;
4) Пациент с умерена активност на Болест на Крон по време на скрининга, определена чрез CDAI между 220 и 450;
5) Пациент със стабилна активност на заболяването (стабилна за ≥ 2 седмици преди скрининга) и за който не се предвижда необходимост от лечение с високи дози кортикостероиди или други краткосрочни силно-действащи терапии (например инхибитори на тумор-некротизиращ фактор алфа - tumour necrosis factor (TNF-α)) по време наизпитването;
6) Пациент който има повишени нива на CRP (> горна граница на нормата) по време на скрининга, като знак за активно заболяване, по преценка на Изследователя.
7) Пациент с телесно тегло над 50 кг., и по-малко от 120 кг.;
8) Пациент, който желае и е в състояние да участва в изпитването, и който е предоставил подписано информирано съгласие;
9) Пациент, съгласен да използва подходящи мерки за контрацепция, или с други думи – пациенти от женски пол, които не са в пост-менопауза за повече от 3 месеца или пациентки с детероден потенциал трябва да използват адекватни контрацепция (т.е. метод с по-малко от 1 % грешка [например диафрагма или кондом използвани в комбинация със спермициден крем, стерилизация, вътрематочен песар или партньора да е с вазектемия]) по време на изпитването и поне три месеца след приема на последната доза от изпиваният продукт (IP). Пациентки от женски пол, които използват метод на хормонална контрацепция, трябва също да използват и допълнителен метод на контрацепция (както е описано по-горе) по време на изпитването, и поне три месеца след приключване на изпитването
или
Пациент от мъжки пол, който е съгласен да използва кондоми в комбинация със спермициден крем по време на изпитването и за поне три месеца след приема на последната доза от изследвания продукт, или пациенти от мъжки пол, чиито партньорки използват адекватна контрацепция, както е описано по-горе. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patient meeting any of the following criteria will not be permitted to enter the study:
1) Increased risk of hypersensitivity or allergy to the IP or placebo product as judged by the investigator
2) Patient has had a clinically significant illness within 4 weeks prior to screening, at the Investigator’s discretion, or history of any severe liver disease with cirrhosis, active hepatitis or chronic hepatitis
3) Patient with clinically significant deviations in laboratory values as determined by the Investigator, high level(s), e.g., 2X upper limit of normal of ALT, AST, ALP, GGT or total bilirubin at screening indicative of hepatic impairment. Laboratory values >3X upper limit of normal will be a strict criteria for exclusion
4) Patient who had a serious infection within 3 months, opportunistic infection within one month, or current signs or symptoms of severe, progressive or uncontrolled disease
5) Severe renal impairment defined as a predicted creatinine clearance of 30 mL/min or less, based on the Cockroft-Gault equation
6) Patient has a history of cancer or lymphoproliferative disease within the last 5 years
7) History of substance or alcohol abuse within the past one year prior to screening
8) Positive viral test result for hepatitis B or C or human HIV 1 or 2 or positive pre-study testing for major drugs of abuse or excessive alcohol consumption
9) Chest X-ray positive or suspected positive for active tuberculosis
10) Female patient currently pregnant or breast-feeding or intending to become pregnant during the study or within three months after the last dose of the IP
11) Female patient of childbearing age (unless surgically sterile) without a negative urine pregnancy test at screening and at enrollment
12) Patient currently has gastrointestinal disease other than CD (e.g., ulcerative colitis, short bowel syndrome, malabsorption, intestinal obstruction). This includes patients with an ostomy, ileal pouch, a previous ileo-rectal anastomosis, a history of procto-colectomy but not subtotal colectomy, draining fistula or abscess or are receiving enteral nutrition via a feeding tube or parenteral nutrition
13) Treatment with immunosuppressants or anti-cancer drugs (e.g., azathioprine, 6-MP, 6-thioguanin, methotrexate, mycophenolate mofetil, sirolimus (rapamycin), tacrolimus, thalidomide, cyclophosphamide, or cyclosporine) within the last 3 months prior to screening
14) Treatment with intravenous or rectal steroids for CD, antibiotics (e.g., metronidazole or ciprofloxacin) or continued repeated use of nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) within 2 weeks prior to screening
15) Treatment with Tysabri® or inhibitors of TNF-α within 8 weeks prior to screening
16) Treatment with a 5-ASA formulation (oral mesalazine) above 2.5 g/day within 1 week prior to screening
17) Patient who changed the dose of oral corticosteroids within 2 weeks prior to screening or ongoing treatment with prednisolone exceeding 25 mg/day or corresponding doses of other corticosteroids
18) Patient who stopped using oral corticosteroids within 4 weeks prior to screening
19) Patient has previous treatment failure or had an inadequate response or intolerance to biologic drugs for CD (e.g., Tysabri® or inhibitors of TNF-α)
20) Patient who had a previous GI surgical procedure (except
appendectomy and ileocecal resection) within 8 weeks of screening or foreseen to need GI surgery during the study
21) Patient has contributed blood (e.g., blood donation or clinical study participation) or suffered from blood loss, of at least 450 mL (1 unit of blood) within 90 days before screening or has donated plasma within 7 days prior to screening
22) Patient has participated in a clinical study in which he/she received an investigational drug within 3 months prior to dosing
23) Patient with unwillingness or inability to follow the procedures outlined in the study protocol
24) Patient considered by the investigator to be unsuitable to participate in the study for any other reason |
Пациент, който отговаря на който и да е от следните критерии няма да бъде допуснат да участва в проучването:
1) Повишен риск от свръхчувствителност или алергия към изпитваното лекарство или към плацебо, по преценка на Изследователя;
2) Пациент имал клинично значимо заболяване в рамките на 4 седмици преди скрининга, по преценка на Изследователя или с история за някакво тежко чернодробно заболяване като цироза, остър или хроничен хепатит;
3) Пациент с клинично значими отклонения в лабораторните стойности, определени от Изследователя като високо(и) ниво(а), напр. 2 пъти над горната граница на нормата на АЛТ, АСТ, АЛФ, ГГТ или общ билирубин по време на скрининга, които са показателни за чернодробно увреждане. Лабораторни стойности, които са >3пъти над горната граница на нормата, ще бъдат категоричен критерий за изключване;
4) Пациент, който е имал сериозна инфекция в рамките на 3 месеца, опортюнистична инфекция в рамките на един месец, или в момента има признаци или симптоми на тежко, прогресиращо или неконтролирано заболяване;
5) Тежко бъбречно увреждане, определено чрез предиктивен креатининов клирънс от 30 мл/мин. или по-малко, изчислен с уравнението на Кокрофт-Гасто;
6) Пациент с история за рак или лимфо-пролиферативно заболяване в рамките на последните 5 години;
7) История за злоупотреба с алкохол или други вещества в рамките на последната една година преди скрининга;
8) Положителен вирусен тест за хепатит В или С или за HIV 1 или 2, или положителен тест преди самото изпитване за значителна злоупотреба с вещества или прекомерна консумация на алкохол;
9) Рентгенография на бели дробове, с положителни или съмнение за положителни данни за активна туберкулоза;
10) Пациентка от женски пол, която в момента е бременна или кърми или възнамерява да забременее по време на проучването или в рамките на три месеца след приема на последната доза от изследваното лекарство – IP;
11) Пациентка от женски пол в детеродна възраст (освен ако не е оперативно стерилна) без отрицателен уринен тест за бременност по време на скрининга и на рандомизацията;
12) Пациент, който в момента има гастро-интестинално заболяване (GI) различно от Болест на Крон (например улцеративен колит, синдром на късото черво, малабсорбция, интестинална обструкция). Това включва пациенти със стомия, илиачен резервоар, предишна илео-ректална анастомоза или с история за прокто-колектомия, но не частична колектомия, дренираща фистула или абсцес, или пациенти на ентерално хранене чрез сонда или на парентерално хранене;
13) Лечение с имуносупресанти или анти-раково лечение (например: Азатиоприн, 6-MP, 6-тиогуанин, Метотрексат, Микофенолат, Мофетил, Сиролимус (rapamycin), Такролимус, Талидомид, Циклофосфамид или Циклоспорини) в рамките на последните 3 месеца преди скрининга;
14) Лечение с интравенозно/ректално приложение на стероиди за Болест на Крон или на антибиотици (например Метронидазол или Ципрофлоксацин) или на продължително повтаряща употреба на нестероидни противовъзпалителни средства - НСПВС в рамките на 2 седмици преди скрининга;
15) Лечение с Tysabri® или инхибитори на TNF-α в рамките на 8 седмици преди скрининга;
16) Лечение с 5-ASA препарати (перорален Месалазин) с дози над 2.5 g/ден в рамките на една седмица преди скрининга;
17) Пациент, на който дозата на пероралните кортекостреоиди е била променяна в рамките на 2 седмици преди скрининга или в момента е на лечение с преднизолон над 25 мгмг./дн. или кореспондиращи дози от други кортекостероиди;
18) Пациент, който е преустановил приема на перорални кортекостероиди в рамките на 4 седмици преди скрининга;
19) Пациент, който е имал неуспешно предишно лечение или неадекватен отговор или има непоносимост към биологични лекарства за лечение на Болест на Крон (например Tysabri® или инхибитори на TNF-α)
20) Пациент , който е имал предишна гастро-интестинална оперативна интервенция (с изключение на апендектомия и илеоцекална резекция) в рамките на 8 седмици преди скрининга или за който се предвижда да има нужда от такава операция по време на изпитването;
21) Пациент, който е давал кръв (напр. чрез кръводаряване или с участие в клинично проучване) или е страдал от кръвозагуба от поне 450 мл. (1 кръвна единица) в рамките на 90 дни преди скрининга или е дарил кръв в рамките на 7 дни преди скрининга;
22) Пациент, който е участвал в клинично изпитване, в което е приемал изпитвано лекарство в рамките на 3 месеца преди рандомизацията;
23) Пациент, който не желае или не е в състояние да следва процедурите, описани в протокола на проучването;
24) Пациент, който е преценен от Изследователя като неподходящ да участва в изпитването, поради каквато и да е друга (причина); |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A
Change in CDEIS score from baseline to end of treatment (week 8)
Part B
The proportion of patients in remission as defined by a CDAI score of <150 at end of treatment (week 8) |
Част A
Изменение в стойността на CDEIS от началото докрая на лечението (седмица 8)
Част Б
Съотношение на пациентите достигнали ремисия, определена по стойност на CDAI <150 в края на лечението (седмица 8)
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary endpoint will be evaluated at Day 56 (+/-3 days)Week 8 |
| Първична крайна цел ще бъде оценена на Ден 56 (+/-3 дни) Седмица 8 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A
- The proportion of patients in remission as defined by a CDAI score of <150 at end of treatment (week 8)
Part A and Part B
- Proportion of responders as defined by a reduction in CDAI score by at least 70 at week 8 compared to baseline
- Safety and tolerability of TRK-170 in patients with active CD as
assessed by adverse events (AEs), vital signs and laboratory parameters
- PK characteristics of TRK-170
- Changes in faecal calprotectin concentration from baseline to week 8
- Changes in plasma CRP levels from baseline to week 8
- Changes in IBDQ score from baseline to week 8 |
Част A
- Съотношение на пациентите в ремисия, определена по стойност на CDAI <150 в края на проучването (седмица 8)
Част А и Част Б
- Съотношение на пациентите, отговорили на лечението, чрез намаляване на стойността на CDAI на 8-ма седмица поне с 70 в сравнение с изходните нива
- Безопасност и поносимост към TRK-170 при пациенти с активна CD, оценени по нежеланите лекарствени реакции (AEs), жизнените показатели и лабораторните изследвания
- Фармакокинетични характеристики на TRK-170
- Изменение в концентрацията на фекалния калпротектин от началото до края на лечението през седмица 8
- Изменение в концентрацията на плазмения CRP от началото до края на лечението през седмица 8
- Изменение в резултата на IBDQ от началото до края на лечението през седмица 8. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All secondary endpoints will be evaluated at Day 56 (+/-3 days)Week 8 |
| Всички вторични крайни цели ще бъдат оценени на ден 56 (+/-3 дни) Седмица 8 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Последна визита на последния пациент |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
