E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic Melanoma |
Melanoma Metastatico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Metastatic Melanoma |
Melanoma metastatico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10029104 |
E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Dose-escalation phase: To estimate the MTD and to identify the
recommended dose of RO5185426 in pediatric patients aged 12 through
17 years with newly diagnosed or recurrent unresectable Stage IIIC or
Stage IV BRAF mutation–positive melanoma |
Fase di aumento della dose Calcolare la massima dose tollerata (MTD) e identificare la dose consigliata di RO5185426 nei pazienti pediatrici da 12 a 17 anni affetti da melanoma non resecabile di stadio IIIC o IV, appena diagnosticato o ricorrente e positivo alle mutazioni del gene BRAF. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
of RO5185426 in pediatric patients aged 12 through 17 years with BRAF
mutation–positive newly diagnosed unresectable Stage IIIC or Stage IV
or recurrent melanoma
Dose-escalation and extension phases: To evaluate the safety and
tolerability of RO5185426 using NCI CTCAE v4.0 in pediatric patients
aged 12 through 17 years with newly diagnosed or recurrent BRAF
mutation–positive unresectable Stage IIIC or Stage IV melanoma
Dose-escalation and extension phases: To evaluate the efficacy of
RO5185426 in patients treated at the recommended dose using
investigator-assessed BORR, based on Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v.1.1), PFS, OS, and clinical benefit
rate (CBR) |
Fasi di aumento di dose e di estensione:
- Descrivere PK di RO5185426 nei pt pediatrici da 12 a 17 anni, affetti da melanoma non resecabile di stadio IIIC o IV,appena diagnosticato o ricorrente,positivo alle mutaz.del gene BRAF.
- Valutare sicurezza e tollerabilità di RO5185426 usando i criteri comuni di terminologia x gli eventi avversi dell'Ist.Naz.tumori (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for AEs, NCI CTCAE) v4.0 nei pt pediatrici da 12 a 17 anni affetti da melanoma non resecabile di stadio IIIC o IV,appena diagnosticato o ricorrente,positivo alle mutaz.del gene BRAF.
- Valutare efficacia di RO5185426 nei pt trattati con la dose consigliata usando il tasso di risposta globale migliore (BORR) valutato dallo sperim.,sulla base di criteri RECIST v1.1,di sopravvivenza libera da malattia (PFS),di sopravvivenza globale (OS) e di tasso di beneficio clinico (CRB). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with histologically confirmed surgically incurable and
unresectable stage IIIC or stage IV (AJCC) melanoma. Unresectable
stage IIIC disease must have confirmation from a surgical oncologist.
2.Patients must have a positive BRAF mutation result determined by a Roche-designated central reference laboratory using the cobas 4800
BRAF V600 Mutation Test prior to administration of RO5185426.
3.Patients may have newly diagnosed melanoma or have completed and
failed prior standard of care regimen (e.g., DTIC, temozolomide, etc.).
4.Measurable disease according to RECIST criteria Version 1.1
5. Must have a head CT/MRI to evaluate for CNS metastasis within 28
days prior to treatment. Patients with radiographically stable,
asymptomatic previously treated lesions are eligible provided:
-Patient has received prior treatment [including radiation therapy
(whole brain radiotherapy is not allowed with the exception of patients
who have also had definitive resection or stereotactic therapy of all
radiologically detectable parenchymal lesions), stereotactic
radiosurgery, surgical resection] to the site(s) of CNS metastatic disease
≥ 3 months prior to starting study treatment
-Patient has no requirement for glucocorticoids, and discontinued ≥ 21
days prior to starting study treatment
- Patient is not taking anticonvulsants (discontinued at least 3 weeks
prior to treatment)
6.Patients aged ≥ 12 to ≤ 17 years
7.Performance Status: Karnofsky (for patients ≥16 years of age) or
Lansky (for patients < 16 years of age) score ≥ 60
8.Patients must have recovered from effects of any major surgery or
significant traumatic injury at least 14 days prior to administration of the
first dose of study treatment.
9.Life expectancy > 3 months.
10. Adequate hematologic, renal and liver function as defined by
laboratory values performed within 28 days prior to initiation of dosing.
11.Completed baseline skin exam by a dermatologist for cutaneous
squamous cell carcinoma. Exam must be negative or if, suspected
cutaneous SCC lesions are identified they must be excised, and there
must be adequate wound healing prior to study treatment. |
1. Pazienti affetti da melanoma di stadio IIIC o IV (AJCC) non trattabile chirurgicamente e non resecabile, confermato istologicamente; la patologia non resecabile di stadio IIIC deve essere confermata da un chirurgo oncologo.
2. I pazienti devono presentare mutazione positiva del gene BRAF determinata da un laboratorio centrale designato da Genentech/Roche utilizzando il test di mutazione cobas 4800 BRAF V600 prima della somministrazione di RO5185426.
3. Melanoma appena diagnosticato o precedente completamento e mancata riuscita di un regime di cura standard (ad es. DTIC, temozolomide, ecc.).
4. Patologia misurabile secondo i criteri RECIST, versione 1.1.
5. I pazienti devono sottoporsi a TC/RM della testa per valutare le metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC) entro i 28 giorni che precedono il trattamento. I pazienti con lesioni precedentemente trattate asintomatiche e radiograficamente stabili possono partecipare allo studio, a condizione che:
- abbiano ricevuto un precedente trattamento [inclusa radioterapia (la radioterapia panencefalica non è consentita, con l'eccezione dei pazienti che siano stati inoltre sottoposti a resezione definitiva o terapia stereotassica di tutte le lesioni parenchimali individuabili radiologicamente), radiochirurgia stereotassica e resezione chirurgica] nel sito/nei siti della patologia metastatica del SNC almeno 3 mesi prima dell'avvio del trattamento dello studio;
- non abbiano la necessità di glucocorticoidi e abbiano interrotto eventuali terapie con glucocorticoidi almeno 21 giorni prima dell'avvio del trattamento dello studio;
- non assumano anticonvulsivi (che devono essere sospesi almeno 3 settimane prima del trattamento).
6. Pazienti di età fra i 12 e i 17 anni.
7. Performance status: punteggio Karnofsky (per pazienti con almeno 16 anni di età) o Lansky (per i pazienti di età inferiore ai 16 anni) ≥ 60.
8. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di eventuali interventi chirurgici importanti o lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio.
9. Aspettativa di vita > 3 mesi.
10. Funzionalità d'organo e del midollo adeguate, definite con analisi di laboratorio eseguite nei 28 giorni precedenti all'inizio della somministrazione.
11. Esame cutaneo basale completo, eseguito da un dermatologo per rilevare eventuali carcinomi cutanei squamocellulari; l'esame deve avere esito negativo oppure, nel caso si rilevino sospette lesioni di carcinoma cutaneo squamocellulare, esse devono essere escisse, e deve verificarsi un'adeguata guarigione della ferita prima del trattamento. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
2.History of or known spinal cord compression, or carcinomatous
meningitis.
3.Negative result for BRAF mutation as determined using the Roche
cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test
4.Anticipated or ongoing administration of anti-cancer therapies other
than those administered in this study.
5.Patients with a previous malignancy within the past 5 years are
excluded except for patients with basal or squamous cell carcinoma
(SCC) of the skin, melanoma in-situ, and carcinoma in-situ of the cervix.
6.Patients who have been previously treated with a selective/specific
BRAF or MEK inhibitor (previous treatment with sorafenib is allowed).
7.Patients who have had any previous treatment with study drug
(RO5185426) or participated in a clinical trial that includes RO5185426.
8.QTc >450 msec on screening or baseline ECG or history of congential
long QT syndrome.
9.NCI-CTCAE Version 4.0 grade 3 hemorrhage within 4 weeks of starting
the study treatment.
10.Any of the following within the 6 months prior to study drug
administration: myocardial infarction, severe/unstable angina,
coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart
failure, serious cardiac arrhythmia requiring medication, uncontrolled
hypertension, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, or
symptomatic pulmonary embolism.
11.Known clinically significant active infection at the time of study
treatment start, at the time of screening or within 14 days of study drug start.
12.History of allogeneic bone marrow transplantation or organ
transplantation.
of the investigator would make the patient inappropriate for entry into
this study.
13.Known HIV positivity or AIDS-related illness, or active HBV, and
active HCV. |
1. Pazienti con lesioni del SNC attive o non trattate
2. Anamnesi o caso accertato di compressione del midollo spinale o di meningite carcinomatosa.
3. Risultato negativo del test sulle mutazioni del gene BRAF, sulla base del test cobas 4800 BRAF V600 di Genentech/Roche.
4. Somministrazione prevista o in corso di terapie antineoplastiche diverse da quelle somministrate in questo studio.
5. I pazienti con neoplasia maligna pregressa negli ultimi 5 anni sono esclusi ad eccezione dei soggetti con carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare, melanoma in situ e carcinoma in situ della cervice.
6. Pazienti precedentemente trattati con un inibitore selettivo/specifico di BRAF o MEK (è consentito un precedente trattamento con sorafenib).
7. Pazienti già trattati con il farmaco dello studio (RO5185426) o che hanno partecipato a una sperimentazione clinica che comprendeva RO5185426.
8. QTc ≥ 450 msec nell'ECG al momento dello screening o alla valutazione basale, anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o anomalie elettrolitiche non correggibili.
9. Emorragia di grado 3 secondo NCI CTCAE versione 4.0 nelle 4 settimane precedenti al trattamento dello studio.
10. Uno qualsiasi dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti alla somministrazione del farmaco dello studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, impianto di bypass di arteria coronarica/periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca seria che richieda trattamento farmacologico, ipertensione non controllata, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio oppure embolia polmonare sintomatica.
11. Significativa infezione attiva clinicamente nota al momento dell'inizio del trattamento col farmaco dello studio, al momento dello screening o nei 14 giorni che precedono l'inizio dell'assunzione del farmaco dello studio.
12. Anamnesi di trapianto allogeno di midollo osseo o di trapianto d'organo.
13. Sieropositività o malattia correlata all'AIDS conclamata, virus dell'epatite B attivo o virus dell'epatite C attivo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable for this study is the rate of best overall
response (BORR) assessed by the investigators according to the RECIST
criteria (Version. 1.1). The BORR is defined as the number of patients
whose best objective response is complete response (CR) or partial
response (PR) divided by the total number of intent-to-treat patients.
intent-to-treat patients are defined in 8.2.1. Patients with no post
baseline tumor assessments and have not died will be considered as
non-responders. |
La variabile di efficacia primaria per lo studio è il tasso di risposta globale migliore (BORR) valutato dallo sperim. in accordo ai criteri RECIST v1.1. Il BORR è definito come il numero di pazienti il cui migliore obiettivo di risposta è la risposta completa (CR) o la risposta parziale (PR) diviso per il numero totale dei pazienti ITT. I pazienti ITT sono definiti nella sezione 8.2.1. I pazienti che non hanno alcuna valutazione tumorale dopo il basale e che non sono deceduti verranno considerati come non-responders. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline total tumor burden must be assessed within a maximum of 4 weeks before first dose of study drug treatment. The first post start of
treatment tumor assessment is scheduled at week 4. Subsequent tumor
assessments will be performed every 8 weeks for the first 12 cycles and
every 12 weeks, thereafter until disease progression, death due to any
cause, unacceptable toxicity, discontinuation from the study. If at
anytime during treatment phase there is suspicion of disease
progression based on clinical or laboratory findings before the next
scheduled assessment, an unscheduled tumor assessment should be
performed |
La massa tumorale totale al basale verrà valutata entro massimo 4 settimane prima della prima dose di farmaco. La prima valutazione dopo l'inizio del trattamento è pianificata alla settimana 4. Le successive valutazioni tumorali verranno effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 cicli e successivamente ogni 12 settimane fino a progressione di malattia, a morte per qualsiasi causa, a tossicità inaccettabile, a interruzione dello studio. Se, in qualsiasi momento durante la fase di trattamento c'è il sospetto di una progressione di malattia basato sui risultati clinici o di laboratorio, prima della valutazione successiva è necessario effettuare una valutazione del tumore non programmata. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Clinical benefit rate (CBR), PFS, OS, and duration of response. |
Tasso di beneficio clinico (CRB), sopravvivenza libera da progressione(PFS), sopravvivenza globale (OS) e durata della risposta. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CBR and Duration of Response: Baseline total tumor burden must be
assessed within a maximum of 4 weeks before first dose of study drug
treatment. The first post start of treatment tumor assessment is
scheduled at week 4. Subsequent tumor assessments will be performed
every 8 weeks for the first 12 cycles and every 12 weeks, thereafter until
disease progression, death due to any cause, unacceptable toxicity,
discontinuation from the study.
PFS: Interval between the day of first treatment and the first
documentation of progressive disease or death.
OS: Time from the date of first treatment to the date of death |
CRB e durata della risposta: la massa tumorale totale al basale verrà valutata entro massimo 4 settimane prima della prima dose di farmaco. La prima valutazione dopo l'inizio del trattamento è pianificata alla settimana 4. Le successive valutazioni tumorali verranno effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 cicli e successivamente ogni 12 settimane fino a progressione di malattia, a morte per qualsiasi causa, a tossicità inaccettabile, a interruzione dello studio.
PFS: intervallo di tempo tra il giorno del primo trattamento e la prima documentazione di progressione di malattia o di morte.
OS: tempo tra la data del primo trattamento e la data della morte |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
tolerability, exploratory - biomarkers |
tollerabilità, eplorativo - biomarcatori |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
pediatric dose-escalation |
dose-escalation pediatrico |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will end when all patients have completed at least 6 months of follow up after discontinuation of study drug. |
lo studio terminerà quando tutti i pazienti hanno completato almeno 6 mesi di follow-up dopo l'interruzione del farmaco in studio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |