Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2011-000874-67
Sponsor's Protocol Code Number:	NO25390
National Competent Authority:	Italy - Italian Medicines Agency
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Prematurely Ended
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2011-12-16
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Italy - Italian Medicines Agency

A.2

EudraCT number

2011-000874-67

A.3

Full title of the trial

An open-label, multicenter, single-arm, Phase I dose-escalation with
efficacy tail extension study of RO5185426 in pediatric patients with
surgically incurable and unresectable Stage IIIC or Stage IV melanoma
harboring BRAFV600 mutations

Studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo, di Fase I con aumento del dosaggio con fase di estensione per la valutazione di efficacia di RO5185426 in pazienti pediatrici affetti da melanoma chirurgicamente incurabile e non resecabile di Stadio IIIC o Stadio IV con mutazioni BRAFV600

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Clinical Study To Evaluate the Recommended Dose, Safety,
Pharmacokinetics and Efficacy of RO5185426 in Paediatric Patients 12 to
17 Years Old With BRAFV600 Mutation Positive

Studio clinico per valutare la dose raccomandata, la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di RO5185426 in pazienti pediatrici da 12 a 17 anni con mutazione positiva di BRAFV600

A.4.1

Sponsor's protocol code number

NO25390

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

Yes

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

P/091/2011

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	ROCHE
B.1.3.4	Country	Italy
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	F.Hoffman-La Roche Ltd.
B.4.2	Country	Switzerland
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Roche S.p.A.
B.5.2	Functional name of contact point	Country Head - Clin.Ops. Italy
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Viale G. B. Stucchi 110
B.5.3.2	Town/ city	Monza (MB)
B.5.3.3	Post code	20900
B.5.3.4	Country	Italy
B.5.4	Telephone number	+39 039 247 5070
B.5.5	Fax number	+39 039 247 5084
B.5.6	E-mail	sergio.scaccabarozzi@roche.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.2	Product code	RO5185426/BS1111010
D.3.4	Pharmaceutical form	Film-coated tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Vemurafenib
D.3.9.1	CAS number	918504-65-1
D.3.9.3	Other descriptive name	RG7204, PLX4032
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	240
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 2
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.2	Product code	RO5185426/BS1111010
D.3.4	Pharmaceutical form	Film-coated tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Vemurafenib
D.3.9.1	CAS number	918504-65-1
D.3.9.3	Other descriptive name	RG7204, PLX4032
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	120
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Metastatic Melanoma

Melanoma Metastatico

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Metastatic Melanoma

Melanoma metastatico

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Cancer [C04]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.1
E.1.2	Level	SOC
E.1.2	Classification code	10029104
E.1.2	Term	Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Dose-escalation phase: To estimate the MTD and to identify the
recommended dose of RO5185426 in pediatric patients aged 12 through
17 years with newly diagnosed or recurrent unresectable Stage IIIC or
Stage IV BRAF mutation–positive melanoma

Fase di aumento della dose Calcolare la massima dose tollerata (MTD) e identificare la dose consigliata di RO5185426 nei pazienti pediatrici da 12 a 17 anni affetti da melanoma non resecabile di stadio IIIC o IV, appena diagnosticato o ricorrente e positivo alle mutazioni del gene BRAF.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

of RO5185426 in pediatric patients aged 12 through 17 years with BRAF
mutation–positive newly diagnosed unresectable Stage IIIC or Stage IV
or recurrent melanoma
Dose-escalation and extension phases: To evaluate the safety and
tolerability of RO5185426 using NCI CTCAE v4.0 in pediatric patients
aged 12 through 17 years with newly diagnosed or recurrent BRAF
mutation–positive unresectable Stage IIIC or Stage IV melanoma
Dose-escalation and extension phases: To evaluate the efficacy of
RO5185426 in patients treated at the recommended dose using
investigator-assessed BORR, based on Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v.1.1), PFS, OS, and clinical benefit
rate (CBR)

Fasi di aumento di dose e di estensione:
- Descrivere PK di RO5185426 nei pt pediatrici da 12 a 17 anni, affetti da melanoma non resecabile di stadio IIIC o IV,appena diagnosticato o ricorrente,positivo alle mutaz.del gene BRAF.
- Valutare sicurezza e tollerabilità di RO5185426 usando i criteri comuni di terminologia x gli eventi avversi dell'Ist.Naz.tumori (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for AEs, NCI CTCAE) v4.0 nei pt pediatrici da 12 a 17 anni affetti da melanoma non resecabile di stadio IIIC o IV,appena diagnosticato o ricorrente,positivo alle mutaz.del gene BRAF.
- Valutare efficacia di RO5185426 nei pt trattati con la dose consigliata usando il tasso di risposta globale migliore (BORR) valutato dallo sperim.,sulla base di criteri RECIST v1.1,di sopravvivenza libera da malattia (PFS),di sopravvivenza globale (OS) e di tasso di beneficio clinico (CRB).

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1. Patients with histologically confirmed surgically incurable and
unresectable stage IIIC or stage IV (AJCC) melanoma. Unresectable
stage IIIC disease must have confirmation from a surgical oncologist.
2.Patients must have a positive BRAF mutation result determined by a Roche-designated central reference laboratory using the cobas 4800
BRAF V600 Mutation Test prior to administration of RO5185426.
3.Patients may have newly diagnosed melanoma or have completed and
failed prior standard of care regimen (e.g., DTIC, temozolomide, etc.).
4.Measurable disease according to RECIST criteria Version 1.1
5. Must have a head CT/MRI to evaluate for CNS metastasis within 28
days prior to treatment. Patients with radiographically stable,
asymptomatic previously treated lesions are eligible provided:
-Patient has received prior treatment [including radiation therapy
(whole brain radiotherapy is not allowed with the exception of patients
who have also had definitive resection or stereotactic therapy of all
radiologically detectable parenchymal lesions), stereotactic
radiosurgery, surgical resection] to the site(s) of CNS metastatic disease
≥ 3 months prior to starting study treatment
-Patient has no requirement for glucocorticoids, and discontinued ≥ 21
days prior to starting study treatment
- Patient is not taking anticonvulsants (discontinued at least 3 weeks
prior to treatment)
6.Patients aged ≥ 12 to ≤ 17 years
7.Performance Status: Karnofsky (for patients ≥16 years of age) or
Lansky (for patients < 16 years of age) score ≥ 60
8.Patients must have recovered from effects of any major surgery or
significant traumatic injury at least 14 days prior to administration of the
first dose of study treatment.
9.Life expectancy > 3 months.
10. Adequate hematologic, renal and liver function as defined by
laboratory values performed within 28 days prior to initiation of dosing.
11.Completed baseline skin exam by a dermatologist for cutaneous
squamous cell carcinoma. Exam must be negative or if, suspected
cutaneous SCC lesions are identified they must be excised, and there
must be adequate wound healing prior to study treatment.

1. Pazienti affetti da melanoma di stadio IIIC o IV (AJCC) non trattabile chirurgicamente e non resecabile, confermato istologicamente; la patologia non resecabile di stadio IIIC deve essere confermata da un chirurgo oncologo.
2. I pazienti devono presentare mutazione positiva del gene BRAF determinata da un laboratorio centrale designato da Genentech/Roche utilizzando il test di mutazione cobas 4800 BRAF V600 prima della somministrazione di RO5185426.
3. Melanoma appena diagnosticato o precedente completamento e mancata riuscita di un regime di cura standard (ad es. DTIC, temozolomide, ecc.).
4. Patologia misurabile secondo i criteri RECIST, versione 1.1.
5. I pazienti devono sottoporsi a TC/RM della testa per valutare le metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC) entro i 28 giorni che precedono il trattamento. I pazienti con lesioni precedentemente trattate asintomatiche e radiograficamente stabili possono partecipare allo studio, a condizione che:
- abbiano ricevuto un precedente trattamento [inclusa radioterapia (la radioterapia panencefalica non è consentita, con l'eccezione dei pazienti che siano stati inoltre sottoposti a resezione definitiva o terapia stereotassica di tutte le lesioni parenchimali individuabili radiologicamente), radiochirurgia stereotassica e resezione chirurgica] nel sito/nei siti della patologia metastatica del SNC almeno 3 mesi prima dell'avvio del trattamento dello studio;
- non abbiano la necessità di glucocorticoidi e abbiano interrotto eventuali terapie con glucocorticoidi almeno 21 giorni prima dell'avvio del trattamento dello studio;
- non assumano anticonvulsivi (che devono essere sospesi almeno 3 settimane prima del trattamento).
6. Pazienti di età fra i 12 e i 17 anni.
7. Performance status: punteggio Karnofsky (per pazienti con almeno 16 anni di età) o Lansky (per i pazienti di età inferiore ai 16 anni) ≥ 60.
8. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di eventuali interventi chirurgici importanti o lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio.
9. Aspettativa di vita > 3 mesi.
10. Funzionalità d'organo e del midollo adeguate, definite con analisi di laboratorio eseguite nei 28 giorni precedenti all'inizio della somministrazione.
11. Esame cutaneo basale completo, eseguito da un dermatologo per rilevare eventuali carcinomi cutanei squamocellulari; l'esame deve avere esito negativo oppure, nel caso si rilevino sospette lesioni di carcinoma cutaneo squamocellulare, esse devono essere escisse, e deve verificarsi un'adeguata guarigione della ferita prima del trattamento.

E.4

Principal exclusion criteria

2.History of or known spinal cord compression, or carcinomatous
meningitis.
3.Negative result for BRAF mutation as determined using the Roche
cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test
4.Anticipated or ongoing administration of anti-cancer therapies other
than those administered in this study.
5.Patients with a previous malignancy within the past 5 years are
excluded except for patients with basal or squamous cell carcinoma
(SCC) of the skin, melanoma in-situ, and carcinoma in-situ of the cervix.
6.Patients who have been previously treated with a selective/specific
BRAF or MEK inhibitor (previous treatment with sorafenib is allowed).
7.Patients who have had any previous treatment with study drug
(RO5185426) or participated in a clinical trial that includes RO5185426.
8.QTc >450 msec on screening or baseline ECG or history of congential
long QT syndrome.
9.NCI-CTCAE Version 4.0 grade 3 hemorrhage within 4 weeks of starting
the study treatment.
10.Any of the following within the 6 months prior to study drug
administration: myocardial infarction, severe/unstable angina,
coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart
failure, serious cardiac arrhythmia requiring medication, uncontrolled
hypertension, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, or
symptomatic pulmonary embolism.
11.Known clinically significant active infection at the time of study
treatment start, at the time of screening or within 14 days of study drug start.
12.History of allogeneic bone marrow transplantation or organ
transplantation.
of the investigator would make the patient inappropriate for entry into
this study.
13.Known HIV positivity or AIDS-related illness, or active HBV, and
active HCV.

1. Pazienti con lesioni del SNC attive o non trattate
2. Anamnesi o caso accertato di compressione del midollo spinale o di meningite carcinomatosa.
3. Risultato negativo del test sulle mutazioni del gene BRAF, sulla base del test cobas 4800 BRAF V600 di Genentech/Roche.
4. Somministrazione prevista o in corso di terapie antineoplastiche diverse da quelle somministrate in questo studio.
5. I pazienti con neoplasia maligna pregressa negli ultimi 5 anni sono esclusi ad eccezione dei soggetti con carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare, melanoma in situ e carcinoma in situ della cervice.
6. Pazienti precedentemente trattati con un inibitore selettivo/specifico di BRAF o MEK (è consentito un precedente trattamento con sorafenib).
7. Pazienti già trattati con il farmaco dello studio (RO5185426) o che hanno partecipato a una sperimentazione clinica che comprendeva RO5185426.
8. QTc ≥ 450 msec nell'ECG al momento dello screening o alla valutazione basale, anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o anomalie elettrolitiche non correggibili.
9. Emorragia di grado 3 secondo NCI CTCAE versione 4.0 nelle 4 settimane precedenti al trattamento dello studio.
10. Uno qualsiasi dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti alla somministrazione del farmaco dello studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, impianto di bypass di arteria coronarica/periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca seria che richieda trattamento farmacologico, ipertensione non controllata, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio oppure embolia polmonare sintomatica.
11. Significativa infezione attiva clinicamente nota al momento dell'inizio del trattamento col farmaco dello studio, al momento dello screening o nei 14 giorni che precedono l'inizio dell'assunzione del farmaco dello studio.
12. Anamnesi di trapianto allogeno di midollo osseo o di trapianto d'organo.
13. Sieropositività o malattia correlata all'AIDS conclamata, virus dell'epatite B attivo o virus dell'epatite C attivo.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

The primary efficacy variable for this study is the rate of best overall
response (BORR) assessed by the investigators according to the RECIST
criteria (Version. 1.1). The BORR is defined as the number of patients
whose best objective response is complete response (CR) or partial
response (PR) divided by the total number of intent-to-treat patients.
intent-to-treat patients are defined in 8.2.1. Patients with no post
baseline tumor assessments and have not died will be considered as
non-responders.

La variabile di efficacia primaria per lo studio è il tasso di risposta globale migliore (BORR) valutato dallo sperim. in accordo ai criteri RECIST v1.1. Il BORR è definito come il numero di pazienti il cui migliore obiettivo di risposta è la risposta completa (CR) o la risposta parziale (PR) diviso per il numero totale dei pazienti ITT. I pazienti ITT sono definiti nella sezione 8.2.1. I pazienti che non hanno alcuna valutazione tumorale dopo il basale e che non sono deceduti verranno considerati come non-responders.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Baseline total tumor burden must be assessed within a maximum of 4 weeks before first dose of study drug treatment. The first post start of
treatment tumor assessment is scheduled at week 4. Subsequent tumor
assessments will be performed every 8 weeks for the first 12 cycles and
every 12 weeks, thereafter until disease progression, death due to any
cause, unacceptable toxicity, discontinuation from the study. If at
anytime during treatment phase there is suspicion of disease
progression based on clinical or laboratory findings before the next
scheduled assessment, an unscheduled tumor assessment should be
performed

La massa tumorale totale al basale verrà valutata entro massimo 4 settimane prima della prima dose di farmaco. La prima valutazione dopo l'inizio del trattamento è pianificata alla settimana 4. Le successive valutazioni tumorali verranno effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 cicli e successivamente ogni 12 settimane fino a progressione di malattia, a morte per qualsiasi causa, a tossicità inaccettabile, a interruzione dello studio. Se, in qualsiasi momento durante la fase di trattamento c'è il sospetto di una progressione di malattia basato sui risultati clinici o di laboratorio, prima della valutazione successiva è necessario effettuare una valutazione del tumore non programmata.

E.5.2

Secondary end point(s)

Clinical benefit rate (CBR), PFS, OS, and duration of response.

Tasso di beneficio clinico (CRB), sopravvivenza libera da progressione(PFS), sopravvivenza globale (OS) e durata della risposta.

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

CBR and Duration of Response: Baseline total tumor burden must be
assessed within a maximum of 4 weeks before first dose of study drug
treatment. The first post start of treatment tumor assessment is
scheduled at week 4. Subsequent tumor assessments will be performed
every 8 weeks for the first 12 cycles and every 12 weeks, thereafter until
disease progression, death due to any cause, unacceptable toxicity,
discontinuation from the study.
PFS: Interval between the day of first treatment and the first
documentation of progressive disease or death.
OS: Time from the date of first treatment to the date of death

CRB e durata della risposta: la massa tumorale totale al basale verrà valutata entro massimo 4 settimane prima della prima dose di farmaco. La prima valutazione dopo l'inizio del trattamento è pianificata alla settimana 4. Le successive valutazioni tumorali verranno effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 cicli e successivamente ogni 12 settimane fino a progressione di malattia, a morte per qualsiasi causa, a tossicità inaccettabile, a interruzione dello studio.
PFS: intervallo di tempo tra il giorno del primo trattamento e la prima documentazione di progressione di malattia o di morte.
OS: tempo tra la data del primo trattamento e la data della morte

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

Yes

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

Yes

E.6.13.1

Other scope of the trial description

tolerability, exploratory - biomarkers

tollerabilità, eplorativo - biomarcatori

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

Yes

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

Yes

E.7.1.3.1

Other trial type description

pediatric dose-escalation

dose-escalation pediatrico

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised