| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Splenic Marginal Zone Lymphoma |
| Linfoma zona marginale splenica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Splenic Marginal Zone Lymphoma |
| Linfoma zona marginale splenica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062113 |
| E.1.2 | Term | Splenic marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy of R-Bendamustine measured by Complete Response rate. |
| Efficacia della combinazione R-Bendamustina valutata in termini di percentuale di remissioni complete. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Efficacy measured by •Overall Response Rate (ORR) •Safety and tolerability measured by toxicities of R-Bendamustine evaluated by assessment of laboratory parameters and adverse events coded with NCI Common Toxicity Criteria, version 4.0 (Appendix F) •3-year Progression Free Survival (PFS) •Duration Of Response (DOR) •3-year Event Free Survival (EFS) •Time to Next Treatment (TTNT) •3-year Overall Survival (OS) •Risk of histological transformation •5 year-PFS and - OS |
| Efficacia misurata in termini di:•Tasso di risposta globale•Tossicita' e tollerabilita' della combinazione R-Bendamustina valutata in termini di alterazione dei parametri di laboratorio e registrazione degli eventi avversi in accordo ai criteri CTCAE versione 4.0•Sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3-anni•Durata della risposta,valutata nei pazienti responsivi•Sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 3 anni•Tempo al trattamento successivo (TTNT)•Sopravvivenza globale (OS) a 3-anni•Rischio di trasformazione istologica•PFS e OS a 5 anni |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Inclusion criteria •Initial diagnosis of CD20+ Splenic Marginal Zone Lymphoma morphology confirmed by histology, cytology, immunophenotype (chromosomal abnormalities by quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments (QMPSF) is optional) according to WHO 2008 classification of Lymphoma criteria or according to the recommendation of the Splenic Lymphoma Group (Matutes et al. Leukemia 2008) for non splenectomized patient. 1.If patients not splenectomised: diagnosis on bone marrow biopsy (histology and immunohystochemistry), and blood (cytology, immunophenotype), chromosomal abnormalities by QMPSF optional. 2.If patients splenectomised diagnosis on spleen, bone marrow biopsy (histology and immunohistochemistry), and blood (cytology, immunophenotype) chromosomal abnormalities by QMPSF optional. •No previous treatment with immunotherapy or chemotherapy or radiotherapy unless pretreatment by monocorticotherapy. •Patients requiring a treatment with at least one of the following situation: 1)Symptomatic SMZL in not splenectomized patients a)Bulky (arbitrarily defined as ≥6 cm below left costal margin) or progressive or painful splenomegaly, without enlarged lymphoadenopathy, with or without cytopenia, not eligible for splenectomy or not willing splenectomy b)One of the following symptomatic/progressive cytopenias: Hb <10 g/dL, or Plat <80.000/mm3, or ANC <1.000/mm3, whatever the reason (autoimmune or hypersplenism or bone marrow infiltration) not eligible for splenectomy or not willing splenectomy c)SMZL with enlarged lymphoadenopathy or involvement of extranodal sites with or without cytopenia 2)Symptomatic disease in SMZL splenectomised patients with rapidly raising lymphocyte counts, development of lympadenopaty or involvement of extranodal sites. 3)SMZL with concomitant hepatitis C infection who have not responded or are relapsed after Interferon and/or Ribavirin. •Clinically and/or radiologically confirmed measurable disease before treatment start. •Aged ≥ 18 at time of initial diagnosis and ≤ 80 yo. •Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance status 0-2 (Appendix C). •Minimum life expectancy of >6 months. •Voluntary signed informed consent before performance of any study related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care. •The following laboratory values at screening: 1.Absolute neutrophil count (ANC) 1.000/mm3 and Platelets 100.000/mm3, unless these abnormalities are related to bone marrow infiltration or to hypersplenism. 2.Aspartate transaminase (AST) 2 x ULN; Alanine transaminase (ALT) 2 x ULN; total bilirubin 1.5 x ULN. 3.Creatinine clearance ≥ 10 ml/min (as calculated by the Cockcroft-Gault formula - Appendix I). |
| Criteri di inclusione •Diagnosi iniziale morfologica di Linfoma della zona marginale splenica CD20+, confermata in istologia, citologia, immunofenotipo (la valutazione di anomalie cromosomiche in QMPSF - Quantitative Multiplex PCR of Short Fluorescent fragments – e' opzionale) secondo la classificazione WHO 2008 o secondo le linee guide guida dello Splenic Lymphoma Group (Matutes et al. Leukemia 2008) per i pazienti non splenectomizzati. •Pazienti che richiedono un trattamento per la presenza di almeno una delle seguenti condizioni: 1)Linfoma della zona marginale splenica sintomatico in pazienti non splenectomizzati per: a)Malattia bulky (arbitrariamente definita come splenomegalia con margine splenico ≥ 6 cm sotto il margine costale sinistro) o splenomegalia progressiva o dolorosa, senza coinvolgimento linfonodale, con o senza citopenia, in pazienti non eleggibili per la splenectomia o che rifiutano la rimozione chirurgica della milza. b)Uno dei seguenti segni di citopenia: Hb < 10 g/dL, o Piastrine < 80.000/mm3, o neutrofili < 1.000/mm3, dovuti a qualsiasi causa (autoimmunita' o ipersplenismo o infiltrazione midollare), in pazienti non eleggibili per la splenectomia o che rifiutano la rimozione chirurgica della milza c)SMZL con coinvolgimento linfonodale o di sedi extranodali, con o senza citopenia 2)Linfoma della zona splenica sintomatico in pazienti splenectomizzati che presentano linfociti in rapido aumento, coinvolgimento linfonodale o di sedi extranodali. 3)Linfoma della zona splenica con concomitante infezione da HCV non responsivi o in ricaduta dopo trattamento con Interferone e/o Ribavirina. •Malattia misurabile confermata clinicamente e/o radiologicamente prima dell’inizio del trattamento •Eta' ≥ 18 anni e ≤ 80 anni al momento della diagnosi •ECOG 0-2 •Aspettativa di vita > 6 mesi •Consenso informato scritto prima dell’inizio di qualsiasi trattamento previsto dallo studio che esula dalla normale pratica clinica •Pazienti che allo screening presentino i seguenti valori di laboratorio: 1.Neutrofili 1.000/mm3 e piastrine 100.000/mm3, a meno che non dovuti a infiltrazione midollare o ipersplenismo 2.GPT (AST) 2x ULN; GOT (ALT) 2 x ULN; Bilirubina totale 1.5 x ULN 3. Cleareance della Creatinina ≥ 10 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Exclusion criteria •Any type of lymphoma other than SMZL. •Patients with proven biopsy of histological transformation. •Contraindication to any drug contained in the chemotherapy regimen. •Myocardial infarction during last 3 months or unstable coronary disease or uncontrolled chronic symptomatic congestive heart insufficiency NYHA III – IV (Appendix H). •Uncontrolled hypertension. •Uncontrolled diabetes mellitus as defined by the investigator. •Active systemic infection requiring treatment. •HIV positive serology. •Active hepatitis B virus infection (presence of antigen HBS+; in case of presence of antibody anti HBC+ and anti HBS+, controls should be organized according to guidelines of AASLD and l’EASL). •Active and previously untreated HCV infection •Prior history of malignancies other than lymphoma within 3 years (except for complete resection of basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ malignancy). Patients previously diagnosed with prostate cancer are eligible if (1) their disease was T1-T2a, N0, M0, with a Gleason score 7, and a prostate specific antigen (PSA) 10 ng/mL prior to initial therapy, (2) they had definitive curative therapy (ie, prostatectomy or radiotherapy) 2 years before Day 1 of Cycle 1, and (3) at a minimum 2 years following therapy they had no clinical evidence of prostate cancer, and their PSA was undetectable if they underwent prostatectomy or <1 ng/mL if they did not undergo prostatectomy. •A positive Coombs test without haemolysis or an autoimmune hemolytic anemia is not an exclusion criterion. •Severe chronic obstructive pulmonary disease with hypoxemia. •Medical condition requiring long-term use (>1 months) of systemic corticosteroids. •Serious medical or psychiatric illness likely to interfere with participation in this clinical study. •Prior participation in another study with experimental drug during the last 4 months. •Pregnant or currently breast-feeding woman. |
| Criteri di esclusione •Qualsiasi diagnosi diversa da linfoma splenico della zona marginale •Trasformazione istologica accertata •Controindicazione all’assunzione di uno qualsiasi dei farmaci contenuti nella schedula •Infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi o malattia coronarica instabile o insufficienza cardiaca congestizia cronica sintomatica non controllata (NYHA III - IV) •ipertensione non controllata •diabete mellito non controllato a giudizio del curante •infezione sistemica attiva che richieda trattamento • sierologia HIV positiva •infezione attiva da virus dell'epatite B (HBsAg +; in caso di HBsAb+ o HBcAb+ effettuare controlli secondo le linee guida AASLD e EASL) •infezione da HCV attiva e non precedentemente trattata •neoplasie antecedenti il linfoma nei 3 anni precedenti la diagnosi di linfoma (fatta eccezione per la resezione completa di carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle, o di neoplasie in situ. Pazienti con precedente diagnosi di tumore alla prostata sono eleggibili se: (1) la loro malattia era T1- T2A, N0, M0, con un punteggio di Gleason 7 e PSA 10 ng/ml prima della terapia; (2) hanno ricevuto una terapia curativa definitiva (cioe', prostatectomia o radioterapia) ≥ 2 anni prima del giorno 1 del ciclo 1; (3) persistenza per un minimo di 2 anni dopo la terapia di assenza clinica di tumore alla prostata, e valori di PSA nulli per i pazienti sottoposti a prostatectomia o <1 ng / mL se non sottoposti a prostatectomia •Un test di Coombs positivo senza emolisi o un’anemia emolitica autoimmune non sono criteri di esclusione •Broncopolmonite ostruttiva cronica con ipossiemia •Malattie concomitanti che richiedano un uso prolungato (> 1 mese) di corticosteroidi per via sistemica •Patologie severe mediche o psichiatriche che possano interferire con la partecipazione allo studio •Partecipazione a un precedente studio con un farmaco sperimentale negli ultimi 4 mesi •Gravidanza o allattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Efficacy of R-Bendamustine measured by Complete Response rate. Complete response rate will be assessed by means of CT-scan, Immunophenotype in blood and bone marrow (PET-scan optional). Response criteria will be determined as follows: Complete response (CR) requires the disappearance of all evidence of disease a.Regression to normal size on CT of organomegaly (splenomegaly, hepatomegaly and lymphoadenopathies) b.Normalization of the blood counts (Hb >12 g/dl; platelets >100.000/mm3; neutrophils >1.500/mm3 and no evidence of circulating clonal B-cells) c.No evidence or minor (<5%) BM infiltration detected by immunohistochemistry. Partial response (PR) requires regression of 50% or greater in the measurable disease manifestations and no new sites of disease. This should include: resolution or decrease in spleen size, improvement on cytopenias and resolution or decrease in lymphadenopathy if present. Bone Marrow should show a decrease in the level of lymphoid infiltration and improvement of the haemopoietic reserve. No response (NR) and progressive disease (PD) less than 10% improvement on the disease manifestations or deterioration, by increase >50%, of measurable signs of the disease from nadir- Relapsed disease: Reappearance of any measurable sign of the disease. A patient is defined as a responder if she/he has a complete or partial response. Patients without response assessment (due to whatever reason) will be considered as non-responders. |
| L'efficacia di R-bendamustina misurata dal tasso di risposta completa. Il Tasso di risposta completa verra' valutato mediante TAC, Immunofenotipo nel sangue e midollo osseo (PET-scan opzionale). Criteri di risposta sono determinati come segue: Risposta completa (CR) richiede la scomparsa di tutte le traccie di malattia a. Regressione alla dimensione normale alla TC di organomegalia (splenomegalia, epatomegalia e lymphoadenopathies) b. Normalizzazione della conta ematica (Hb> 12 g / dl, piastrine> 100.000/mm3; neutrofili> 1.500/mm3 e nessuna evidenza di circolazione clonali B-cellule) c. Nessuna prova o minore (<5%) infiltrazione BM rilevato dal immunoistochimica. Risposta parziale (PR) richiede una regressione del 50% o maggiore nelle manifestazioni malattia misurabile e non nuovi siti di malattia. Cio' dovrebbe includere: risoluzione o riduzione delle dimensioni della milza, miglioramento citopenie e risoluzione o diminuzione linfoadenopatia se presente. Midollo Osseo dovrebbe mostrare una diminuzione del livello di infiltrazione linfoide e il miglioramento della riserva emopoietica. Nessuna risposta (NR) e malattia progressiva (PD) meno del 10% di miglioramento sulle manifestazioni della malattia o di deterioramento, con aumento> 50%, di segni misurabili di malattia dal nadir- Malattia recidivante: ricomparsa di qualsiasi segno misurabile della malattia. Un paziente viene definito come un risponditore se lui / lei ha una risposta completa o parziale. I pazienti senza valutazione della risposta (a causa di qualsiasi ragione) saranno considerate come non-responder. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks from beginning of treatment |
| 24 settimane dopo l'inizio del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR) (Complete response + Partial response) Safety and tolerability measured by toxicities of R-Bendamustine evaluated by assessment of laboratory parameters and adverse events coded with NCI Common Toxicity Criteria, version 4.0 (Appendix J). 3-year Progression Free Survival (PFS), defined as the time from entry into the study until reappearance of cytopenia or lymphoma relapse/ progression with enlarged lymph node(s) or spleen if present, histologic transformation or death as a result of any cause. Responding patients, patients who are lost to follow up, who withdrawal the consent or drop-out due to adverse event will be censored at their last assessment date. Patients died due to tumor will be considered in progression. Patients died for any other cause will be censored to the death date. Duration of Response (DR), is defined for all patients who achieved a response (CR and PR) and is measured from the time of response until the date of first documentation of progression or relapse. Patients without relapse or progression will be censored at their last assessment date. Patients died due to tumor will be considered in progression. Patients died for any other cause will be censored to the death date. 3-year Event Free Survival (EFS), will be measured from the day of treatment start to the date of documentation of one of the following events: any treatment failure including disease progression, or discontinuation of treatment for any reason (eg, disease progression, toxicity, patient preference, initiation of new treatment without documented progression, or death). Responding patients, patients who are lost to follow up, who withdrawal the consent or drop-out due to adverse event will be censored at their last assessment date. Time To Next Treatment (TTNT), defined as the time from the end of the chemo-immunotherapy course to the day of next treatment commencement irrespective of cause 3-year Overall Survival (OS), defined as the time from the date of treatment start into the study until the date of death irrespective of cause. Patients who have not died at the time of end of the whole study, and patients who are lost to follow up, will be censored at the date of the last contact Risk of histological transformation 5-year -PFS and -OS |
| tasso di risposta globale (ORR) (risposta completa + risposta parziale) sicurezza e la tollerabilita' misurata dalla tossicita' di R-bendamustina valutato mediante la valutazione dei parametri di laboratorio e gli eventi avversi codificati con NCI Common Toxicity Criteria, versione 4.0 (Appendice J). 3 anni di Sopravvivenza senza progressione (PFS), definito come il tempo tra l'entrata in studio fino a ricomparsa di citopenia o linfoma recidiva / progressione con linfonodo ingrossato (s) o della milza, se presente, la trasformazione istologica o la morte come conseguenza di qualsiasi causa. Pazienti che hanno risposto, i pazienti che sono persi al follow up, che il ritiro del consenso o drop-out a causa di eventi avversi saranno censurati alla loro data di valutazione scorso. Pazienti sono deceduti per tumore saranno considerati in progressione. Pazienti sono morti per altre cause saranno censurati alla data della morte. Durata di risposta (DR), e' definito per tutti i pazienti che hanno raggiunto una risposta (CR e PR) ed e' misurata dal tempo di risposta fino alla data di prima documentazione di progressione o di recidiva. I pazienti senza recidiva o progressione sara' censurato alla loro data di valutazione scorso. Pazienti sono deceduti per tumore saranno considerati in progressione. Pazienti sono morti per altre cause saranno censurati alla data della morte. 3 anni di Event Free Survival (EFS), sara' misurata a partire dal giorno di inizio del trattamento alla data della documentazione di uno dei seguenti eventi: il mancato trattamento inclusa la progressione della malattia, o la sospensione del trattamento per qualsiasi ragione (ad esempio, la malattia progressione, tossicita', preferenze del paziente, l'inizio del nuovo trattamento senza progressione documentata, o morte). Pazienti che hanno risposto, i pazienti che sono persi al follow up, che il ritiro del consenso o drop-out a causa di eventi avversi saranno censurati alla loro data di valutazione scorso. Tempo al trattamento successivo (TTNT), definito come il tempo dalla fine della chemio-immunoterapia corso alla data di inizio trattamento successivo indipendentemente dalla causa 3 anni di sopravvivenza globale (OS), definito come il tempo dalla data di iniziare il trattamento in studio fino alla data di morte indipendentemente dalla causa. I pazienti che non hanno perso la vita al tempo della fine dello studio insieme, e pazienti persi al follow up, sara' censurato alla data dell'ultimo contatto Rischio di trasformazione istologica 5-year-PFS e OS- |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - 3 years from beginning of treatment - 5 years from beginning of treatment |
| - 3 anni dall'inizio del trattamento - 5 anni dall'inizio del trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| STUDIOA 2 FASI - 3 CICLI - RESTAGING - CR SOLO 1 CICLO - PR ALTRI 2 CICLI - <PR OFFSTUDY |
| 2 PHASE STUDY - 3 CYCLES - RESTAGING - CR ONLY 1 CYCLE - PR OTHER 2 CYCLE - <PR OFFSTUDY |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| DATI DI LETTERATURA |
| DATI DI LETTERATURA |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 47 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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