| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| locally advanced or metastatic renal cell carcinoma - 1st line |
| cancer du rein avancé ou en situation métastatique - première ligne |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| locally advanced or metastatic renal cell carcinoma naive of treatment |
| cancer du rein avancé ou en situation métastatique, naïf de traitement |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the prognostic value of several factors in order to identify responders to
treatment:
- Tumor biomarkers
- Blood biomarkers
- DCE-CT scan imaging at 4 weeks after treatment initiation. |
| Evaluer la valeur prognostique de divers biomarqueurs biologiques et histologiques sur la réponse au traitement par Everolimus selon les critères RECIST 1.1. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To determine the objective response of the primary tumor to everolimus treatment (using
RECIST criteria).
2) To assess tumor response (tumor cell spread), Progression Free Survival (PFS) as defined
by the progression of metastases, and overall survival (OS).
3) To correlate tumor cell spread (as determined by the pathologist) and tumor size reduction
(as measured by CT scan) between treatment initiation and nephrectomy.
4) To compare biomarker expression in the pre-treatment biopsy and in the primary tumor
surgical specimen after 6 weeks of treatment.
5) To determine whether the study biomarkers have prognostic value in regard to tumor response and PFS.
6) Safety Evaluation of Everolimus according to NCI-CTC version 4.0, including pulmonary toxicity. |
1- Réponse objective au traitement de la tumeur primitive après 6 semaines par Everolimus (RECIST 1.1)
2-Déterminer les paramètres suivants : survie globale (OS) , temps de progression , survie sans progression,
temps de réponse et durée de la réponse .
3- Evaluer la valeur prognostique des biomarqueurs pour la survie sans progression et la survie globale.
4-Corréler le nombre de cellules tumorales (déterminé par le pathologiste) et la réduction de la taille de la tumeur
(mesurée par TDM) entre la phase d’induction du traitement et la néphrectomie.
5- Charactérisation des facteurs pharmacocinétiques de l’évérolimus en cours de traitement.
6-Evaluer la tolérance et la sécurité du traitement par Everolimus en néo adjuvant selon les critères NCI- CTC version 4.0 incluant le suivi de la toxicité pulmonaire. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with advanced RCC or a resectable renal tumor and at least one measurable inoperable metastasis (³1 cm), in whom anti-angiogenic therapy is indicated
2. Patients without target lesions, with bone metastasis
3. Histologically confirmed clear cells RCC (biopsy) and possibility of adequate tumor sampling prior to treatment
4. No prior systemic treatment for RCC
5. Male or female, 18 years
6. Performance status ECOG 0-1
7. Life expectancy 3 months
8. Adequate organ function as defined by the following criteria:
- Total serum bilirubin £ 2 x ULN (Gilbert’s disease exempted)
- Serum transaminases and alkaline phosphatases £2.5 x ULN, or in case of liver or bone metastasis £ 5x ULN
- Serum creatinine £ 2 x ULN, creatinine clearance ³ 50 ml/min
- Absolute neutrophil count (ANC) ³ 1500/mm3
- Platelets ³ 100,000/mm3
- Hemoglobin ³ 10.0 g/dL
- INR £ 1.7 or prothrombin time (PT) £ 6 sec
- Fasting cholesterol < 5 mmol/L, triglycerides < 200 mg/dl, blood glucose < 1.5x
ULN
9. Negative pregnancy test within 7 days prior to enrollment
10. Signed and dated IRB/ICE-approved informed consent form
11. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory
tests and other study procedures.
12. Patient covered by the national health system |
1. Patients ayant une tumeur rénale localement avancée ou métastatique avec au moins une métastase non
opérable (³1 cm), pour lesquels un traitement anti-angiogénique est indiqué. (lésion mésurable selon
RECIST 1.1)
2. Patients sans lésions cibles mais avec lésions osseuses .
3. Type histologique confirmé à cellules claires (biopsie) et avec possibilité d’effectuer une biopsie avant
traitement .
4. Pas de traitement de première ligne pour la tumeur rénale à cellules claires .
5. Hommes ou femmes majeures (≥ 18 ans)
6.. ECOG 0- 1
7.Espérance de vie supérieure à 3 mois
8.Fonctions organiques adéquates définies avec les critères suivants:
- Bilirubine Totale £ 2 x ULN (Maladie de Gilbert exceptée)
- Transaminases et Phosphatases Alcalines £ 2.5 x ULN, ou en cas de maladie hépatique ou lésions
osseuses ≤ 5x ULN.
- Creatinine £ 2 x ULN, Clairance ³ 50 ml/min
- Polynucléaires Neutrophiles ³ 1500/mm3
- Plaquettes ³ 100,000/mm3
- Hemoglobine ³ 10.0 g/dL
- INR £ 1.7 or Temps de Prothrombine (PT) £ 6 sec
9. Test de grossesse négatif
10. Signature du consentement éclairé
11. Capacité et Volonté de se conformer aux visites programmées , au plan de traitement et autres procédures
de l’étude .
12. Patient affilié au régime de sécurité sociale . |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous nephrectomy
2. Histology: Renal collecting duct carcinoma
3. Treatment in a clinical trial in the last 30 days
4. Previous treatment with everolimus or other mTOR-inhibitors and anti-angiogenic drugs
5. Any of the following within 12 months prior to treatment initiation: severe/unstable angina, myocardial infarction, coronary artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, ischemic or hemorrhagic stroke including transient ischemic attack.
6. Uncontrolled hypertension defined as systolic blood pressure >150 mmHg or diastolic pressure >90 mmHg, despite optimal medical treatment
7. Ongoing cardiac dysrhythmia of grade ³ 2, atrial fibrillation of any grade, QTc interval > 0.45
8. Treatment with anticonvulsant agents and vitamin K antagonists. Ongoing treatment with therapeutic doses of coumarin derivative anticoagulants (e.g. warfarin) or treatment within the 2 weeks before the first day of everolimus administration.
Prophylaxis with low dose warfarin for deep vein thrombosis is permitted (up to 2 mg/day). Low molecular weight heparin is allowed.
9. Any medical condition that might interfere with the absorption of oral medication.
10. Brain metastasis. (Note: Brain scan or MRI is mandatory).
11. Left ventricular ejection fraction (LVEF) value < 50% as assessed by echocardiography or multigated acquisition (MUGA) scan.
12. Pregnancy or breastfeeding. Women and men must agree to use effective contraception during the study period. Acceptable contraception includes implants, oral contraceptives, intrauterine devices, and surgical sterilization.
13. Any acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that
would make the patient unsuited to study participation.
14. Any second malignancy within the last 5 years with the exception of basal cell carcinoma, in situ cervical cancer and pT1/a bladder cancer with no evidence of recurrent disease for 12 months.
15. Clinically significant gastrointestinal abnormalities including but not limited to:
a. Malabsorption syndrome
b. Major resection of the stomach or small bowel that could affect the absorption
of the study drug
c. Active peptic ulcer disease
d. Inflammatory bowel disease
e. Ulcerative colitis or other gastrointestinal conditions with increased risk of
perforation
f. History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or intra abdominal
abscess within 28 days prior to beginning study treatment
g.Hépatite B/C
16. Hypersensitivity to everolimus or any excipient of everolimus. |
1. Patients ayant déjà subi une néphrectomie
2. Histologie: carcinome rénal du canal collecteur
3. Traitement expérimental dans les 30 derniers jours
4. Traitement antérieur par Everolimus ou autres inhibiteurs m-TOR ou autres anti-angiogéniques .
5.Patient ne présentant aucune de ces pathologies dans les 12 derniers mois :
angor sévère ou instable, infarctus du myocarde, pontage coronarien, insuffisance cardiaque congestive
symptomatique, accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique, y compris un accident ischémique transitoire.
6.Hypertension artérielle non contrôlée : pression systolique > 150 mmHg et pression diastolique > 90 mm Hg malgré un traitement médical adapté .
7.Troubles du rythme cardiaque en cours de grade ³ 2, fibrillation auriculaire quelque soit le grade, intervalle QTc > 0.45 sec.
8. Patients traités par anticonvulsivants et antagonistes de la vitamine K. Patients en cours de traitement par doses thérapeutiques de coumarine, anticoagulants dérivés (par exemple la
warfarine) ou un traitement dans les 2 semaines avant le premier jour de l'administration d'évérolimus. Les traitements en prophylaxie par la warfarine à faible dose par la thrombose veineuse profonde est autorisée (jusqu'à 2 mg / jour). Les héparines de bas poids moléculaire sont autorisées.
9.Métastases cérébrales (Scanner cérébral ou IRM obligatoire)
10.Fraction d’éjection ventriculaire gauche < limite haute de la normale mesurée par échographie cardiaque .
11. Pour les femmes qui sont enceintes ou qui allaitent, ou des adultes ayant le désir de procréer et n’utilisant de méthodes contraceptives. Si une méthode contraceptive est utilisée, elle devra l’être tout au long de l’étude par les deux partenaires. Les contraceptifs oraux ne sont pas acceptés.
12. Tout autre cancer dans les cinq dernières années à l'exception du carcinome basocellulaire.
13. Patients présentant des anomalies gastro-intestinaux , cliniquement significative y compris :
a. Syndrome de malabsorption
b. Résection majeure de l'estomac ou l'intestin grêle qui pourrait affecter l'absorption du médicament à l'étude
c. Maladie ulcéreuse active
d. Maladies inflammatoires de l'intestin
e. Colique ulcéreuse, ou d'autres troubles gastro-intestinaux avec risque accru de perforation.
f. Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, ou intra abdominal dans les 28 jours avant
le début de traitement à l'étude
g. Patients atteints d’hépatite B ou C
14.Patients avec hyperlipidémie > 5 mmol/L, triglycerides > 200 mg/dl.
15. Patients avec glycémie non contrôlée , glucose > 1.5x ULN
16.Hypersensibilité à Everolimus ou à l’un des excépients de Everolimus.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To evaluate the prognostic value of several factors in order to identify responders to
treatment:
- Tumor biomarkers
- Blood biomarkers
- DCE-CT scan imaging at 4 weeks after treatment initiation. |
Biomarqueurs tissulaires :
Analyse des tissus sains et tumoraux provenant de la biopsie rénale et de la pièce opératoire :
· Analyse moléculairedu status VHL; Sélection des mutations; Détection des suppressions et pertes intragéniques (analyse de perte d’hétérozigocité); Statut de methylation
· Profil d’expression des gènes : cDNA microarray; CGH array
· Expression des protéines : Isotypes de VEGF (-A, -B, -C, -D); Récepteurs VEGF; PDGFR α et β; Protéines stimulées par hypoxie (CAIX, HIF1α, HIF 2α, mTOR); Protéines impliquées dans la régulation cellulaire (p53, PTEN); C-Myc; AKT; mTOR; PI3K; Cyclines D1 et D2.
Biomarqueurs sanguins
Des biomarqueurs de l’angiogénèse et l’apoptose (plasma) avant et après 6 semaines de traitement par
Everolimus.
· VEGFA, VEGFD, sVEGFR2, sVEGFR1, sVEGFR3, bFGF, PLGF, cKIT
· M30 et M65
· Cellules tumorales circulantes, cellules endothéliales circulantes et précurseurs.
· Biomarqueurs Pharmacogénomiques (provenant de l’extraction de l’ADN sanguin) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor biomarkers: at biopsy and at nephrectomy
Blood biomarkers: day 28 of cycle 1 (week 4), day 1 of cycle 2 (week 6), day 28 of cycle 2 (week 10), just before everolimus introduction after
nephrectomy (week 14), 3 months post nephrectomy (week 26 / J1 of cycle 5) and if possible at tumor progression. |
Biomarkers tumoraux: biopsie and at nephrectomie
Biomarkers sanguins: Cycle1J28, Cycle 2 J1, Cycle 2J28, juste avant re-introduction d'everolimus introduction apres
nephrectomie (semaine 14), 3 mois post-nephrectomie(Cycle5J1) et dans la mesure du possible à la progression tumorale. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Pathological response
- Progression-Free Survival (PFS)
- Overall survival (OS)
- Objective clinical benefit (defined as CR+PR+SD)
- Treatment duration
- Time to response |
- Objective clinical benefit
- Pathological response:
- Survie sans progression
- Survie Global
- Temps de réponses
- Temps jusqu’à progression |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective clinical benefit (defined as CR+PR+SD) will be measured on the primary tumor at W6 according to RECIST criteria version 1.1. After radical nephrectomy, clinical benefit will be evaluated every 8 weeks on metastases.
To study the correlation between clinical benefit and tumor response, data on the following will be collected:
- Change in tumor size: difference in primary tumor size at 6W (just before radical nephrectomy)
- Pathological response: tumor cell spread within tumor tissue. A complete pathological response will be obtained if fewer than 10% of tumor cells are detected by the anatomopathologist in tumor tissue.
- PFS: time from treatment initiation to first documentation of objective tumor progression or death.
- OS: time from treatment initiation to death. |
1- Le taux de réponse objective: proportion de patients ayant reçu au moins une dose de Everolimus avec les réponses confirmées selon RECIST v1.1.
2 – Temps de réponses :
- Survie globale : le temps écoulé entre la prise du traitement et le décès du patient quelque soit la cause.
-Temps jusqu’à progression : la durée entre la première prise du traitement et la confirmation objective de la progression.
Survie sans progression : le temps entre la première prise de traitement et une confirmation objective de la progression ou de la mort selon le cas.
- Temps jusqu’à réponse :le temps entre la première prise de traitement et la réponse objective documentée (partielle ou complète).
- Durée de la réponse : le temps entre la 1ere réponse tumorale et la progression objective ou décès.
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| A comparison of blood and tissue biomarkers before and after nephrectomy in the firstline setting with everolimus |
| Etude des marqueurs biologiques, histologiques dans le traitement par everolimus |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will end after the last patient included completed all the
evaluations required. |
| La fin d'étude correspond à la dernière visite du dernier patient. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
