| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing remitting multiple sclerosis |
| Sclerosi Multipla Recidivante Remittente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis is an inflammatory disease in which the fatty myelin sheaths around the axons of the brain and spinal cord are damaged. |
| La Sclerosi Multipla è un malattia infiammatoria in cui le guaine mieliniche adipose intorno gli assoni del cervello e del midollo spinale sono danneggiate. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029205 |
| E.1.2 | Term | Nervous system disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is: • to demonstrate that the efficacy of Synthon‟s glatiramer acetate (GTR) is equivalent to Copaxone (TEVA) in subjects with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) as measured by the number of gadolinium-enhancing lesions on T1-weighted MRIs during the months 7-9. To demonstrate that the efficacy of Synthon's glatiramer acetate (GTR) is equivalent to Copaxone (TEVA) in subjects with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) as measured by the number of gadoliniumenhancing lesions on T1-weighted MRIs during the months 7-9. |
| Per dimostrare che l’efficacia del glatiramer acetato (GTR) di Synthon è equivalente a Copaxone (TEVA) in soggetti con Sclerosi Multipla Recidivante Remittente (SMRR) come misurato dal numero di lesioni T1 pesate captanti il gadolinio durante i mesi 7-9. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Blinded phase: • to compare the efficacy of GTR to Copaxone based on MRI parameters • to compare the efficacy of GTR to Copaxone based on the annualized relapse rate; • to compare the efficacy of GTR to Copaxone based on the changes in EDSS; • to compare the efficacy of GTR to Copaxone based on the percentage subjects free from disease activity at month 9; • to compare the percentage of subjects with anti-glatiramer antibodies after GTR and Copaxone treatment. Open-label phase: • to evaluate efficacy, safety and tolerability of long-term (2-years) GTR treatment; • to evaluate efficacy, safety and tolerability of switching to GTR treatment after previous Copaxone use. |
Fase in cieco:
• confrontare l’efficacia di GTR rispetto a Copaxone sulla base dei parametri di Risonanza Magnetica
• confrontare l’efficacia di GTR rispetto a Copaxone sulla base del tasso annualizzato di recidiva
• confrontare l’efficacia di GTR rispetto a Copaxone sulla base delle variazioni all'EDSS;
• confrontare l’efficacia di GTR rispetto a Copaxone sulla base della percentuale di soggetti con assenza di attività della malattia al mese 9;
• confrontare la percentuale di soggetti con anticorpi anti-glatiramer dopo trattamento con GTR e Copaxone.
Fase in aperto:
• valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con GTR a lungo termine (2 anni)
• valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del passaggio al trattamento con GTR dopo avere in precedenza utilizzato Copaxone |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Willing and able to sign written Informed Consent; 2. Female and male subjects aged 18-55 years inclusive at the time of Informed Consent signing; 3. Diagnosis of RRMS according to the revised McDonald criteria 4. XML File Identifier: yNieNjgZsU9hdR2vawv4zncMnY8= Page 15/30 Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 0.0 up to and including 5.5; 5. Neurologically stable with no evidence of relapse within 30 days prior to randomization; 6. Experienced at least 1 relapse in the year before first screening assessment; 7. At least 1 T1-weighted Gadolinium enhancing (T1-GdE) lesion on routine brain MRI taken within 3 months of starting screening or on screening brain MRI (as confirmed by central imaging laboratory); 8. Having a routine brain MRI showing maximally 15 T1-GdE lesions if scan is taken without subject receiving immuno-modulatory treatment, or a routine brain MRI showing maximally 5 T1-GdE lesions when taken while on immune-modulatory treatment, or a screening MRI showing maximally 15 T1-GdE lesions; 9. Must decline initiation or continuation of treatment with other available disease-modifying drugs for MS, for whatever reason, after having been informed about their respective benefits and possible adverse events by the investigator; 10. Female subjects of childbearing potential must agree to practice appropriate contraceptive methods as assessed by the investigator. |
| 1. volontà e capacità di firmare il consenso informato scritto; 2. soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra i 18 e i 55 anni compiuti al momento della firma del consenso informato; 3. diagnosi di SMRR secondo i nuovi criteri diagnostici di McDonald (Revisioni 2010) [1]; 4. punteggio ottenuto alla EDSS (Expanded Disability Status Scale) da 0,0 fino a 5,5 compreso; 5. pazienti neurologicamente stabili senza segni di recidiva nei 30 giorni precedenti la randomizzazione; 6. comparsa di almeno 1 recidiva nell’anno precedente la prima valutazione di screening; 7. almeno 1 lesione captante il gadolinio nelle immagini pesate in T1 (T1-GdE) alla RM cerebrale di routine eseguita entro 3 mesi dall'inizio dello screening, oppure alla RM cerebrale di screening (confermata dal laboratorio centrale di diagnostica per immagini) 8. RM cerebrale di routine che riveli la presenza massima di 15 lesioni T1-GdE nel periodo in cui il soggetto non riceveva alcun trattamento con immunomodulatori, oppure RM cerebrale di routine che riveli la presenza massima di 5 lesioni T1-GdE nel periodo in cui il soggetto riceveva il trattamento con immunomodulatori, oppure RM di screening che riveli la presenza massima di 15 lesioni T1-GdE; 9. rifiuto di iniziare o continuare il trattamento con tutti gli altri farmaci modificanti la malattia disponibili per la SM, per qualunque ragione, dopo essere stati informati dallo sperimentatore sui rispettivi benefici e sui possibili eventi avversi; 10. i soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di adottare idonei metodi contraccettivi valutati dallo sperimentatore. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Any life-threatening, medically unstable or otherwise clinically significant condition or findings other than MS, in particular neoplastic disease, seizure disorders, or psychiatric disease; 2. Any clinically significant deviation from reference ranges in laboratory tests; 3. Positive laboratory test results for human immunodeficiency virus (HIV), HBsAg or HCV at screening; 4. Any significant deviation from reference ranges for hepatic function as defined by either AST (SGOT), ALT (SGPT), GGT, or AP elevated 3-fold or higher beyond the upper limit of the reference range or total bilirubin elevated 2-fold or higher beyond the upper limit of the reference range (in case of Gilbert's Syndrome, a joint documented decision will be made between the investigator and the Medical Officer); 5. Positive urine drug screen or history of substance abuse within the year before screening (any use of illicit or prescription drugs or alcohol constituting an abuse pattern in the opinion of the investigator); 6. Having been treated with or having received a. at any time: • glatiramer acetate, cladribine, rituximab, cyclophosphamide, alemtuzumab, or other immunosuppressive treatments with effects potentially lasting for more than 6 months; • total lymphoid irradiation or bone marrow transplantation; b. within one year before screening: • mitoxantrone, but subject cannot be enrolled when mitoxantrone was taken at a cumulative lifetime dosing above 100 mg/m2; c. within 6 months before screening: • fingolimod, immunoglobulins and/or monoclonal antibodies (including natalizumab), leflunomide, or putative MS treatments; • chronic oral or injected corticosteroids or injected ACTH (more than 30 consecutive days); d. within 3 months before screening: • azathioprine, methotrexate; • plasma exchange; • any other experimental intervention, in particular experimental drugs; e. within 1 month before screening: • Interferon-β 1a or 1b; • short-term oral or injectable corticosteroids for treatment of a relapse; • short-term ACTH; 7. Having, in the opinion of the investigator, consecutively failed on efficacy grounds two full and adequate courses of accepted treatment modalities (normally at least one year of treatment for each); 8. Pregnancy or breastfeeding; 9. Known hypersensitivity to gadolinium-containing products, glatiramer acetate or mannitol; 10. Having an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 50 mL/min/1.73m2; 11. Inability to undergo (repeat) MRI investigations as judged by the investigator, e.g., due to claustrophobia, metal implants or fragments, tattoos or permanent make-up; 12. Any reason why, in the investigator's opinion, the subject should not participate. |
| 1. Qualunque malattia grave, clinicamente instabile o clinicamente rilevante o reperti diversi dalla SM, in particolare malattie neoplastiche, epilessia o malattie psichiatriche (in caso di dubbio si dovrà consultare l'ufficiale sanitario responsabile, che insieme allo sperimentatore dovrà prendere una decisione congiunta documentata); 2. qualsiasi deviazione clinicamente significativa dagli intervalli di riferimento nei test di laboratorio (in caso di dubbio si dovrà consultare l'ufficiale sanitario responsabile, che insieme allo sperimentatore dovrà prendere una decisione congiunta documentata); 3. risultati positivi dei test di laboratorio per virus dell’immunodeficienza umana (HIV), HBsAG o HCV allo screening; 4. qualsiasi deviazione significativa dagli intervalli di riferimento relativi alla funzionalità epatica misurata in base ai valori di AST (SGOT), ALT (SGPT), GGT o AP, 3 o più volte al di sopra del limite superiore dell'intervallo di riferimento, o di bilirubina totale, 2 o più volte al di sopra del limite superiore dell'intervallo di riferimento (qualora ai soggetti venga diagnosticata la sindrome di Gilbert, occorrerà contattare l'ufficiale sanitario, che insieme allo sperimentatore dovrà prendere una decisione congiunta documentata); 5. positività al test delle urine, o precedenti di abuso di sostanze nell’anno precedente lo screening (qualunque uso di farmaci da prescrizione o illegali o di alcol costituisce, secondo lo sperimentatore, una situazione di abuso); 6. essere stati trattati con, o aver assunto a. in qualsiasi momento: • glatiramer acetato, cladribina, rituximab, ciclofosfamide, alemtuzumab o altri trattamenti immunosoppressivi con effetti che possono durare per oltre 6 mesi; • irradiazione linfoide totale o trapianto di midollo osseo; b. nell’anno precedente lo screening; • mitoxantrone, ma il soggetto non può essere arruolato se il mitoxantrone è stato assunto a un dosaggio cumulativo nel corso della vita superiore a 100 mg/m2; c. nei 6 mesi precedenti lo screening: • fingolimod, immunoglobuline e/o anticorpi monoclonali (compreso natalizumab), leflunomide o presunti trattamenti per la SM; • terapia corticosteroidea cronica per via orale o iniettiva, o ACTH per via iniettiva (per oltre 30 giorni consecutivi); d. nei 3 mesi precedenti lo screening: • azatioprina, metotrexato; • scambio plasmatico; • qualsiasi altro intervento sperimentale, soprattutto farmaci sperimentali; e. nel mese precedente lo screening: • Interferone-β 1a o 1b; • terapia corticosteroidea a breve termine per via orale o iniettiva per il trattamento di una recidiva; • ACTH a breve termine; 7. non aver ottenuto, secondo lo sperimentatore, nessun vantaggio in termini di efficacia per due volte consecutive in due cicli di trattamento completi e idonei eseguiti con modalità comprovate (di durata normalmente pari a un anno ciascuno); 8. gravidanza o allattamento; 9. ipersensibilità nota a prodotti contenenti gadolinio, glatiramer acetato o mannitolo; 10. velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <50 mL/min/1,73m2; 11. impossibilità, secondo lo sperimentatore, di sottoporsi a RM (o ripeterla), a causa ad esempio di claustrofobia, protesi o frammenti metallici, tatuaggi o make-up permanente; 12. qualsiasi motivo giudicato sufficiente, secondo lo sperimentatore, a escludere il soggetto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The number of Gadolinium enhancing lesions. |
| Il numero di lesioni captanti il Gadolinio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| the months 7-9 after start of treatment |
| I mesi 7-9 dopo l’inizio del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • MRI parameters; • Annualized relapse rate; • EDSS change from baseline; • Percentage subjects ''Free from disease activity''; • Percentage of subjects with anti-glatiramer antibodies formation. |
• Parametri di RM
• Tasso annuale di recidiva
• Variazioni all'EDSS dal basale
• Percentuale di soggetti con assenza di attività della malattia
• Percentuale di soggetti con la formazione di anticorpi anti-glatiramer |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as per trial objectives and trial flowchart, page 7 and 8 of protocol |
| Per gli obiettivi e il diagramma di flusso dello studio vedere le pagine 7 e 9 del protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Seguito da un trattamento in aperto della durata di 15 mesi |
| followed by open-label 15 month GTR treatment |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Croatia |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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