Clinical Trial Results:
A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, FLEXIBLE-DOSE, PARALLEL-GROUP STUDY OF LURASIDONE ADJUNCTIVE TO LITHIUM OR DIVALPROEX FOR THE PREVENTION OF RECURRENCE IN SUBJECTS WITH BIPOLAR I DISORDER
Summary
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EudraCT number |
2011-000986-10 |
Trial protocol |
HU SK CZ PL |
Global end of trial date |
04 Apr 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 Jun 2016
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First version publication date |
22 Jun 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D1050296
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01358357 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sunovion Pharmaceuticals Inc.
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Sponsor organisation address |
One Bridge Plaza Suite 510, Fort Lee, New Jersey, United States, NJ 07024
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Public contact |
Rob Goldman, Sunovion Pharmaceuticals Inc., +1 201-228-8319, Robert.Goldman@sunovion.com
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Scientific contact |
Rob Goldman, Sunovion Pharmaceuticals Inc., +1 201-228-8319, Robert.Goldman@sunovion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Jan 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 Apr 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Apr 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of lurasidone (in combination with lithium or divalproex) for the maintenance treatment of bipolar I disorder in subjects with or without rapid cycling and/or psychotic features.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted according to the protocol, International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP), ICH guidelines, and the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki. The study was conducted in accordance with applicable local law(s) and regulation(s).
Use of nonprescription pain medications (eg, aspirin) was allowed during all phases of the study provided these medications did not have a propensity for psychotropic effects and did not interfere with the evaluation of study medication
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Background therapy |
Prior therapies/ drugs: - Ongoing psychotherapy treatment for at least 12 weeks prior to screening was permitted during the study - Lorazepam, temazepam, eszopiclone, zaleplon, zolpidem, and zolpidem CR permitted Concomitant Non-psychotropic drugs: To treat mild, chronic medical conditions if the dose and regimen were stable (± 25%) for at least 30 days prior to screening: - β-adrenergic antagonists to treat stable hypertension could be continued during the study - Nonprescription pain medications (eg, aspirin) weres allowed during the study provided these medications did not have a propensity for psychotropic effects and did not interfere with the evaluation of study drug - Short-term treatment of a medical condition (no more than 14 days) was allowed provided that the drug were not cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitors/inducers and did not consistently prolong the QTc interval Concomitant Psychotropic drugs: - Benztropine (up to 6 mg/day) permitted as needed for movement disorders. When it was not available or an inadequate response or intolerability to benztropine treatment occurred, biperiden (up to 16 mg/day) or trihexyphenidyl (up to 15 mg/day) or diphenhydramine (up to 100 mg/day) were used to treat acute EPS. Treatment with propranolol (up to 120 mg/day) was permitted as needed for akathisia. Medications used to treat movement disorders were not given prophylactically - When anticholinergic agents or sedative/hypnotic agents (or any agents that may cause sedation) were administered, these were taken at the same time each day and were not taken within 8 hours of scheduled assessments. Similar drugs at equivalent dosages were substituted - Lorazepam, temazepam, eszopiclone, zaleplon, zolpidem, and zolpidem CR permitted with some restricctions - Anxiolytics, sedatives, or hypnotics were not administered within 8 hours prior to any psychiatric assessments. Opiates rarely used If above not available, similars used as per Op. Manual/Med.Monitor | ||
Evidence for comparator |
Bipolar disorder is a chronic and often disabling condition with a lifetime prevalence of approximately 4.4%. The episodic nature of bipolar disorder means that the majority of subjects can expect a lifelong course of recurrent acute episodes, in addition to residual symptoms in the intervening years.Despite therapeutic intervention, relapse rates for subjects who are receiving treatment range from 40% to 60%, even after a first life-time episode with as many as one-half of subjects experiencing a 2nd mood episode within a year of recovery: the goal of effective maintenance treatment is to prevent relapse, reduce subsyndromal symptoms, decrease hospitalizations, decrease morbidity and mortality, and improve functioning and quality of life At present, the following atypical antipsychotics have demonstrated the ability to maintain efficacy in bipolar I disorder in previously stabilized subjects either as monotherapy or in combination with lithium or divalproex: olanzapine, aripiprazole, quetiapine, and ziprasidone. Lurasidone is an atypical antipsychotic agent with a unique chemical structure. Lurasidone has high affinity for dopamine D2, serotonin 5-HT2A and serotonin 5-HT7 receptors where it has antagonist effects. In addition, lurasidone is a partial agonist at the serotonin 5-HT1A receptor. More than 2,500 lurasidone-treated subjects have participated in over 40 clinical studies, including five 6-week, double-blind, placebo-controlled studies involving hospitalized subjects with schizophrenia. Clinical trials demonstrated that lurasidone was efficacious in the treatment of schizophrenia and generally well tolerated The current randomized, placebo-controlled, flexible-dose, parallel-group study was designed to evaluate the efficacy of lurasidone compared with placebo in preventing recurrence of affective symptoms in subjects with bipolar I disorder who demonstrated a stable response to acute treatment with lurasidone in combination with lithium or divalproex. | ||
Actual start date of recruitment |
06 Jun 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
3 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 471
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 81
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 54
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Worldwide total number of subjects |
965
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EEA total number of subjects |
256
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
935
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From 65 to 84 years |
30
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
1412 patients were evaluated for eligibility during a screening/wash-out period of 3-14 days (28 days for subjects on fluoxetine): other than lithium or divalproex, subjects were tapered off selected psychotropic drugs according to labeling recommendations and usual medical practice. Screen Failures: 447. 965 patients entered Open-Label Phase | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Open-label Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Lurasidone + lithium / divalproex | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Upon meeting entry criteria, subjects began open-label treatment with lurasidone (20-80 mg/day) and either lithium or divalproex (if not currently taking one of these mood stabilizers) on the evening of Visit 2 (open-label phase baseline). For subjects previously not on either lithium or divalproex, Investigators determined which mood stabilizer was most appropriate to initiate: lithium and divalproex were dosed to achieve serum trough concentrations of 0.4-1.2 mEq/L and 50-125 μg/mL, respectively. All country-approved formulations of lithium or divalproex (including extended-release and controlled-release formulations) were permitted (with the exception of lithium orotate and magnesium valproate). Subjects remained in the open-label phase for a maximum of 20 weeks until they achieved and maintained consistent clinical stability. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lurasidone Hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
SM-13496
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Other name |
CAS Number: 367514-88-3, EV Substance code: SUB34204
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Lurasidone was dosed as follows: 20 mg/day on Days 1-3; 40 mg/day on Days 4-7; and flexibly (20-80 mg/day) thereafter. Beginning on Day 8, if dose adjustments were necessary, they were to occur at weekly intervals and in increments/decrements of 1 dose level (ie, 20 mg/day), based on Investigator judgment in order to optimize efficacy and tolerability. However, dose reductions for tolerability purposes were permitted to occur more frequently than at weekly intervals and more than 1 dose level at a time (maximum of 2 dose levels at a time).
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Period 2
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Period 2 title |
Double-blind Phase
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor, Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Stratified randomization was performed at double-blind phase baseline using an Interactive Voice Response System (IVRS) to ensure balance across the 2 groups relative to mood stabilizer treatment (lithium or divalproex).
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Lurasidone + lithium / divalproex | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Lurasidone in combination with either lithium or divalproex for up to 28 weeks: the last open-label dose level was maintained entering the double-blind phase (Visit 13). Subsequent dose adjustments, if necessary, were to occur at weekly intervals and in increments/decrements of 1 dose level, based on Investigator judgment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lurasidone Hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
SM-13496
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Other name |
CAS Number: 367514-88-3, EV Substance code: SUB34204
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The last open-label dose level was maintained entering the double-blind phase (Visit 13)
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Arm title
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Placebo + lithium / divalproex | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo in combination with either lithium or divalproex) for up to 28 weeks. Subjects randomized to matching placebo, the lurasidone dose taken during the open-label phase was discontinued. Subsequent dose adjustments, if necessary, were to occur at weekly intervals and in increments/decrements of 1 dose level, based on Investigator judgment. Subjects who completed the double-blind phase of the study or experienced a protocol-specified recurrence of any mood event during the double-blind phase were eligible to participate in a separate 3-month, open-label lurasidone extension study (D1050308). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
For subjects randomized to matching placebo, the lurasidone dose was discontinued. Subsequent dose adjustments, if necessary, were to occur at weekly intervals and in increments/decrements of 1 dose level, based on Investigator judgment.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Of the 503 subjects who completed the open-label phase, 7 subjects were not randomized to the double-blind phase (3 subjects due to a mood episode, 3 subjects due to not meeting the criteria for the double blind phase, and 1 subject due to an insufficient clinical response), thus only 496 subjects were randomized to the double blind phase. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Open-label Phase
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Reporting group description |
’OL/DB baseline’ values in the following table represent Open-Label (OL) Baseline | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Intent-to treat population
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
ITT population included all subjects who were randomized and received at least 1 dose of study medication in the double-blind phase. Each subject was assigned to the randomized treatment.
’OL/DB baseline’ values in the following table represent Double-blind (DB) Baseline
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Subject analysis set title |
Double-blind safety population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Double-blind Safety Population included all subjects who received at least one dose of study medication in the Double-blind phase. Each subject was assigned to the treatment they actually received.
’OL/DB baseline’ values in the following table represent Double-blind (DB) Baseline
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Subject analysis set title |
Per-Protocol Population
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
PP population included all ITT subjects who received the randomized study medication, were 75% - 125% compliant over the double-blind phase, and had no major protocol deviations.
’OL/DB baseline’ values in the following table represent Double-blind (DB) Baseline
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Lurasidone + lithium / divalproex
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Reporting group description |
Upon meeting entry criteria, subjects began open-label treatment with lurasidone (20-80 mg/day) and either lithium or divalproex (if not currently taking one of these mood stabilizers) on the evening of Visit 2 (open-label phase baseline). For subjects previously not on either lithium or divalproex, Investigators determined which mood stabilizer was most appropriate to initiate: lithium and divalproex were dosed to achieve serum trough concentrations of 0.4-1.2 mEq/L and 50-125 μg/mL, respectively. All country-approved formulations of lithium or divalproex (including extended-release and controlled-release formulations) were permitted (with the exception of lithium orotate and magnesium valproate). Subjects remained in the open-label phase for a maximum of 20 weeks until they achieved and maintained consistent clinical stability. | ||
Reporting group title |
Lurasidone + lithium / divalproex
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Reporting group description |
Lurasidone in combination with either lithium or divalproex for up to 28 weeks: the last open-label dose level was maintained entering the double-blind phase (Visit 13). Subsequent dose adjustments, if necessary, were to occur at weekly intervals and in increments/decrements of 1 dose level, based on Investigator judgment. | ||
Reporting group title |
Placebo + lithium / divalproex
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Reporting group description |
Placebo in combination with either lithium or divalproex) for up to 28 weeks. Subjects randomized to matching placebo, the lurasidone dose taken during the open-label phase was discontinued. Subsequent dose adjustments, if necessary, were to occur at weekly intervals and in increments/decrements of 1 dose level, based on Investigator judgment. Subjects who completed the double-blind phase of the study or experienced a protocol-specified recurrence of any mood event during the double-blind phase were eligible to participate in a separate 3-month, open-label lurasidone extension study (D1050308). | ||
Subject analysis set title |
Intent-to treat population
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
ITT population included all subjects who were randomized and received at least 1 dose of study medication in the double-blind phase. Each subject was assigned to the randomized treatment.
’OL/DB baseline’ values in the following table represent Double-blind (DB) Baseline
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Subject analysis set title |
Double-blind safety population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Double-blind Safety Population included all subjects who received at least one dose of study medication in the Double-blind phase. Each subject was assigned to the treatment they actually received.
’OL/DB baseline’ values in the following table represent Double-blind (DB) Baseline
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Subject analysis set title |
Per-Protocol Population
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
PP population included all ITT subjects who received the randomized study medication, were 75% - 125% compliant over the double-blind phase, and had no major protocol deviations.
’OL/DB baseline’ values in the following table represent Double-blind (DB) Baseline
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End point title |
Time to recurrence of any mood event (during double-blind [DB] phase) | ||||||||||||
End point description |
Mood event was defined as any of the following:
• Fulfilled Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., Text Revision (DSM-IV-TR) criteria for manic, mixed manic, hypomanic, or depressive episode.
• Required treatment intervention for manic, mixed manic, hypomanic, or depressive symptoms with any antipsychotic (other than study drug), antidepressant, mood
stabilizer (other than lithium or divalproex), anxiolytic agents, benzodiazepine (beyond dosage allowed for anxiety, agitation, or insomnia).
• Psychiatric hospitalization for any bipolar mood episode.
• Young Mania Rating Scale (YMRS) or Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) total score ≥ 18 or Clinical Global Impression-Bipolar Version, Severity of
Illness (CGI-BP-S) score ≥ 4 at 2 consecutive assessments no more than 10 days apart.
• Discontinuation from the study because of a mood event (as determined by the Investigator).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
28 weeks
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Statistical analysis title |
Analysis of time to recurrence of any mood event | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary efficacy analysis for the time to recurrence of any mood event will be performed using a stratified Cox model to assess the hazard ratio of recurrence between the two treatment groups on the ITT population.
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Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
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Number of subjects included in analysis |
496
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.078 [2] | ||||||||||||
Method |
stratified Cox model | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.71
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.49 | ||||||||||||
upper limit |
1.04 | ||||||||||||
Notes [1] - It was assumed that the recurrence event rates during the double-blind phase were to be 24% and 39% for subjects treated with lurasidone and placebo, respectively. A total of 120 recurrence events were required to achieve 90% power to detect the 15% difference in subjects who had a recurrence event during the double-blind phase between the treatment groups using a log-rank test with two sided alpha level of 0.05. [2] - A hazard ratio of time to recurrence and its corresponding 95% Wald CI were estimated for lurasidone arm vs the placebo arm, using a Cox proportional hazards model. Cox model included treatment effect as fixed effect, and stratified by pooled country |
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End point title |
Time to All-cause Discontinuation | ||||||||||||
End point description |
Time to all-cause discontinuation is defined as: ((date of discontinuation - date of randomization) + 1). For subjects who completed the study or discontinued early due to sponsor's decision to stop the study, time to discontinuation is censored at time of completion or discontinuation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 weeks double-blind phase
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Statistical analysis title |
Time to all-cause discontinuation | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Time to all-cause discontinuation is defined as: ((date of discontinuation - date of randomization) + 1). For subjects who completed the study or discontinued early due to sponsor's decision to stop the study, time to discontinuation is censored at time of completion or discontinuation
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Comparison groups |
Placebo + lithium / divalproex v Lurasidone + lithium / divalproex
|
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Number of subjects included in analysis |
496
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.034 [3] | ||||||||||||
Method |
stratified Cox model | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.72
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.54 | ||||||||||||
upper limit |
0.98 | ||||||||||||
Notes [3] - A hazard ratio of time to discontinuation and its corresponding 95% Wald CI were estimated for lurasidone vs placebo arms, using a Cox proportional hazards model. Cox model included treatment effect as fixed effect, and stratified by pooled country |
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End point title |
Time to recurrence of a manic, mixed manic, hypomanic or depressed episode | ||||||||||||
End point description |
Recurrence is defined as any event of manic, mixed manic, hypomanic, or depressed episode. For subjects who discontinued early or completed the study without experiencing a recurrence event, time to recurrence is censored at the time of discontinuation or completion.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
28 weeks double-blind phase
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Statistical analysis title |
Time to Recurrence of a Manic, Mxd Manic, HM or DE | ||||||||||||
Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
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Number of subjects included in analysis |
496
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.113 [4] | ||||||||||||
Method |
stratified Cox model | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.72
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.48 | ||||||||||||
upper limit |
1.08 | ||||||||||||
Notes [4] - A hazard ratio of time to recurrence and its corresponding 95% Wald CI were estimated for lurasidone versus placebo arms, using a Cox proportional hazards model. The Cox model included treatment as a fixed effect, stratified by pooled countries. |
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End point title |
Proportion of subjects with recurrence of manic, mixed manic, hypomanic or depressing episode | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 weeks double-blind phase
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Global Severity: CGI-BP-S, YMRS, MADRS, QIDS-SR16, and PANSS-P | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CGI-BP-S is a clinical-rated assessment of th subject's current illness state (mania, depression, and overall bipolar illness), on a 7-point scale, where a higher score is associated with greater illness severity. YMRS is an 11-item instrument used to assess the severity of mania in subjects wiht a bipolar disorder. Ratings are based on patient self-reporting, combined with clinician observation (accorded greater score). YMRS total score ranges from 0-60, with higher scores indicating greater severity of mania. MADRS is a clinician-rated assessment of the subject's level of depression containing 10 items scored in a range of 0 to 6 points, with higher scores indicating increased depressive symptoms. QIDS-SR16 is a 16-item self-report measure of depressive symptomatology which uses a computerized assessment interface for administration. The total score ranges form 0 to 27, with higher scores indicating greater severity of depression. PANSS-P rates 7 positive symptoms of schizophrenia.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Outcome Measure Timeframe: 28 weeks double-blind phase
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Notes [5] - No. subjects analysed for the below questionnaires: CGI, YMRS, MADRS: 244 QIDS: 239 PANSS-P: 240 [6] - No. subjects analysed for the below questionnaires: CGI, YMRS, MADRS: 250 QIDS: 243 PANSS-P: 247 |
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Statistical analysis title |
CGI-BP-S overall score: change from DB Phase BL | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The CGI-BP-S overall score is a single value, clinician-rated assessment of overall bipolar illness severity and ranges from 1= ‘Normal, not at all ill’ to 7= ‘Among the most extremely ill patients’. A higher score is associated with greater illness severity.
Subjects were analyzed based on the treatment they were randomized. 2 lurasidone + Li/VPA subjects did not have post-DB baseline CGI-BP-S overall score.
Results at DB Week 28 (LOCF).
|
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Comparison groups |
Placebo + lithium / divalproex v Lurasidone + lithium / divalproex
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
496
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.406 [8] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.09
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.29 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - 2 lurasidone + Li/VPA subjects did not have post-DB baseline CGI-BP-S overall score therefore number of subjects included in analysis for the CGI-BP-S overall score were finally 494. [8] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model contains treatment, and pooled country, and mood stabilizer (lithium or divalproex) as fixed factors and baseline as a covariate. |
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Statistical analysis title |
CGI-BP-S mania score: change from DB Phase BL | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The CGI-BP-S mania score is a single value, clinician-rated assessment of mania illness severity and ranges from 1= ‘Normal, not at all ill’ to 7= ‘Among the most extremely ill patients’. A higher score is associated with greater illness severity.
Results at DB Week 28 (LOCF)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
496
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [9] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.162 [10] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.11
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.26 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.04 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - 2 lurasidone + Li/VPA subjects did not have post-DB baseline CGI-BP-S mania score therefore number of subjects included in analysis for the CGI-BP-S mania score were finally 494. [10] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model contains treatment, and pooled country, and mood stabilizer (lithium or divalproex) as fixed factors and baseline as a covariate. |
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Statistical analysis title |
CGI-BP-S depression score: change from DB Phase BL | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The CGI-BP-S depression score is a single value, clinician-rated assessment of depression illness severity and ranges from 1= ‘Normal, not at all ill’ to 7= ‘Among the most extremely ill patients’. A higher score is associated with greater illness severity.
Results at DB Week 28 (LOCF)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
496
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [11] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.496 [12] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.07
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.27 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.13 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - 2 lurasidone + Li/VPA subjects did not have post-DB baseline CGI-BP-S depression score therefore the number of subjects included in analysis for the CGI-BP-S depression score were finally 494. [12] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model contains treatment, and pooled country, and mood stabilizer (lithium or divalproex) as fixed factors and baseline as a covariate. |
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Statistical analysis title |
YMRS total score: change from DB Phase BL | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The YMRS is an 11 item instrument used to assess the severity of mania in subjects with a diagnosis of bipolar disorder. Ratings are based on patient self reporting, combined with clinician observation (accorded greater score). The YMRS total score is calculated as the sum of the 11 items. The YMRS total score ranges from 0 to 60. Higher scores are associated with greater severity of mania.
Results at DB Week 28 (LOCF)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
496
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [13] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.128 [14] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.8
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [13] - 2 lurasidone + Li/VPA subjects did not have post-DB baseline YMRS total score therefore the number of subjects included in analysis for the YMRS total score were finally 494. [14] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model contains treatment, and pooled country, and mood stabilizer (lithium or divalproex) as fixed factors and baseline as a covariate. |
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Statistical analysis title |
MADRS total score: change from DB Phase BL | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The MADRS consists of 10 items, each rated on a Likert scale, from 0=”Normal” to 6=”Most Severe”. The MADRS total score is calculated as the sum of the 10 items. The MADRS total score ranges from 0 to 60. Higher scores are associated with greater severity of depressive symptoms.
Results at DB Week 28 (LOCF)
|
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Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
496
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [15] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.485 [16] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.5
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - 2 lurasidone + Li/VPA subjects did not have post-DB baseline MADRS total score therefore the number of subjects included in analysis for the MADRS total score were finally 494. [16] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model contains treatment, and pooled country, and mood stabilizer (lithium or divalproex) as fixed factors and baseline as a covariate. |
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Statistical analysis title |
QIDS-SR16 total score: change from DB Phase BL | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The QIDS-SR16 is a 16-item self-report measure of depressive symptomatology which uses a computerized assessment interface for administration. The scoring system for the QIDS-SR16 converts responses to 16 separate items into nine DSM-IV symptom criterion domains. Nine domains comprise: depressed mood; concentration/decision making; self outlook; suicidal ideation; decreased interest; decreased energy; sleep disturbance; appetite/weight disturbance; and psychomotor disturbance.
LOCF results
|
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Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
496
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [17] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.582 [18] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.2
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [17] - QIDS-SR16 total score is calculated as the sum of the 9 domain scores. QIDS-SR16 total score ranges from 0 to 27 with a high score indicating more severe symptoms. 7 lurasidone + Li/VPA subjects and 7 placebo +Li/VPA subjects did not have post-DB baseline QIDS-SR16 total score therefore the number of subjects included in analysis for the QIDS-SR16 total score were finally 482. [18] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model contains treatment, and pooled country, and mood stabilizer (lithium or divalproex) as fixed factors and baseline as a covariate. |
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Statistical analysis title |
PANSS-P subscale score: change from DB Phase BL | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The PANSS-P is a subset of items in the PANSS, an interview-based measure of the severity of psychopathology in adults with psychotic disorders. The measure contains seven questions to assess delusions, conceptual disorganization, hallucinations behavior, excitement, grandiosity, suspiciousness/persecution, and hostility. An anchored Likert scale from 1-7, where values of 2 and above indicate the presence of progressively more severe symptoms, is used to score each item.
LOCF Results
|
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Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
496
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [19] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.42 [20] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [19] - The PANSS-P subscale score is the sum of the 7 items and ranges from 7 through 49. A higher score is associated with greater illness severity. 6 lurasidone + Li/VPA subjects and 3 placebo +Li/VPA subjects did not have post-DB baseline PANSS-P score therefore the number of subjects included in analysis for the PANSS-P score were finally 487. [20] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model contains treatment, and pooled country, and mood stabilizer (lithium or divalproex) as fixed factors and baseline as a covariate. |
|
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End point title |
SDS Total Score: change from DB phase BL | ||||||||||||
End point description |
The SDS is a composite of 3 self-rated items designed to measure the extent to which 3 major sectors in the patient’s life are impaired by depressive symptoms. This anchored visual analog scale uses spatiovisual, numeric, and verbal descriptive anchors simultaneously to assess disability across 3 domains (work, social life, and family life) on a 10-point visual analog scale. The total score of global functional impairment ranges from 0 to 30, with higher scores indicating a greater degree of disability.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
28 weeks
|
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|
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Statistical analysis title |
SDS total score: change from DB Phase BL | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The SDS total score is a composite of three self-rated items designed to measure the extent to which three major sectors in the patient’s life are impaired by depressive symptoms. The SDS total score is calculated as the sum of the 3 items. The SDS total score ranges from 0 to 30. Higher scores are associated with greater severity of global functional impairments.
Results at DB Week 28 (LOCF)
|
||||||||||||
Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
376
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [21] | ||||||||||||
P-value |
= 0.788 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | ||||||||||||
Point estimate |
-0.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.6 | ||||||||||||
upper limit |
1.2 | ||||||||||||
Notes [21] - If a subject has not worked/studied at all during the past week for reasons unrelated to the disorder, the SDS total score will be set to missing. 63 lurasidone + Li/VPA subjects and 57 placebo +Li/VPA subjects did not have post-DB baseline SDS total score therefore the number of subjects included in analysis for the SDS total score were finally 376 . |
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End point title |
Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-Short Form | ||||||||||||
End point description |
The Q-LES-Q-SF is a 16-item self-report measure of the degree of enjoyment and satisfaction in various areas of daily living. Q-LES-Q-SF percent maximum possible scores range from 0-100, where higher scores indicate better quality of life.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
28 weeks
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Q-LES-Q-SF: change from DB Phase BL | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Q-LES-Q-SF is a 16-item self-report measure of the degree of enjoyment and satisfaction in various areas of daily living. The questionnaire was developed and validated for use in depressed outpatient subjects and has eight summary scales that reflect major areas of functioning: physical health, mood, leisure time activities, social relationships, general activities, work, household duties and school/coursework. Each item is rated on a 5-point scale, ranging from 1 (very poor) to 5 (very good).
|
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Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
473
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [22] | ||||||||||||
P-value |
= 0.772 [23] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | ||||||||||||
Point estimate |
0.37
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.14 | ||||||||||||
upper limit |
2.88 | ||||||||||||
Notes [22] - The Q-LES-Q-SF percentage maximum possible score is calculated as 100 × (Raw Score – 14 [Minimum Score]) / (70 [Maximum Score] – 14 [Minimum Score]). Higher percent maximum scores indicate better quality of life. 12 lurasidone + Li/VPA subjects and 11 placebo +Li/VPA subjects did not have post-DB baseline Q-LES-Q-SF percent maximum possible score therefore the number of subjects included in this analysis were finally 473. Results at DB Week 28 (LOCF) [23] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model contains treatment, and pooled country, and mood stabilizer (lithium or divalproex) as fixed factors and baseline as a covariate. |
|
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End point title |
Sleep quality assessed by the Pittsburgh Insomnia Rating Scale (PIRS-2). | ||||||||||||
End point description |
The PIRS-2 is a 2-item self-report of insomnia. The PIRS-2 total score ranges from 0-6, where higher scores indicating greater impairment.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
28 weeks
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
PIRS-2 total score: change from DB Phase BL | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The PIRS-2 is a 2-item self-report of insomnia assessed via a computer interface. Each item is scored from 0-3. The PIRS-2 total score is calculated as the sum of the 2 items. The PIRS total score ranges from 0 to 6. Higher scores are associated with greater severity of insomnia.
Results at DB Week 28 (LOCF)
|
||||||||||||
Comparison groups |
Lurasidone + lithium / divalproex v Placebo + lithium / divalproex
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
482
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [24] | ||||||||||||
P-value |
= 0.38 [25] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference of luras. vs placebo | ||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.3 | ||||||||||||
upper limit |
0.1 | ||||||||||||
Notes [24] - 7 lurasidone + Li/VPA subjects and 7 placebo +Li/VPA subjects did not have post-DB baseline PIRS-2 total score therefore the number of subjects included in this analysis were finally 482 . [25] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model contains treatment, and pooled country, and mood stabilizer (lithium or divalproex) as fixed factors and baseline as a covariate. |
|
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End point title |
SF-12 Health Survey | ||||||||||||||||||
End point description |
The SF-12 is a multipurpose short-form generic measure of health status. It was developed to be a much shorter, yet valid, alternative to the SF-36 for use in large surveys of general and specific populations as well as large longitudinal studies of health outcomes. The standard (4-week) recall version was utilized. Higher scores indicate better quality of life.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
28 weeks
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Medication Satisfaction Questionnaire | ||||||||||||
End point description |
The MSQ is a single-item assessment that requires the subject to use a 7-point, Likert-type scale to rate how satisfied they are with their current medication used to treat bipolar disorder, with a higher score indicating higher satisfaction.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
28 weeks
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
- During open label phase (up to 20 weeks)
- During double blind phase (up to 28 weeks)
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Adverse event reporting additional description |
Adverse Events were collected and recorded from the date the informed consent form was signed until the end of participation in the study. SAEs were collected for each subject through 14 days after the subject’s last dose of study drug: after the 14-day timeframe, investigator did report SAEs “spontaneously if considered at least PS related
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Open-label safety
|
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Reporting group description |
Open-label safety population included all subjects who received at least 1 dose of study medication ( lurasidone (20-80 mg/day, and either lithium or divalproex), in the open-label phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Li/VPA
|
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Reporting group description |
subjects who were randomized and received at least 1 dose of study medication (placebo + Li/VPA) in the double-blind phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Lurasidone + Li/VPA
|
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Reporting group description |
subjects who were randomized and received at least 1 dose of study medication (Lurasidone + Li/VPA) in the double-blind phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 May 2011 |
Amendment 1, 06 May 2011, implemented the following non-administrative changes:
- The BMI was changed to a system-derived value in the eCRF; therefore, the BMI criterion was removed from the inclusion/exclusion criteria and visit assessments and the BMI determination appendix was deleted.
- Additional visits were added to the DB phase in order to monitor the subject’s postrandomization status more frequently (weekly for the first 2 weeks immediately after randomization visit, and every 2 weeks thereafter). In addition, an interim telephone call was added during the DB phase to assess the subject’s status (AEs and concomitant medications) at weekly intervals. In addition to scheduled visits, subject ’s would be contacted via an interim telephone call by site staff to monitor AEs and concomitant medications at Week 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, and 27.
- The allowed hospitalization period during the screening/wash-out phase was extended from 24 hours to up-to a maximum of 7 days.
- Safety reporting requirements were updated to include a 14-day follow-up period requirement post last dose of study drug.
- Removed the exclusion criteria requiring subject scores ≥ 4 on MADRS item number 10 (suicidal thoughts) at screening.
- The key secondary analysis was revised to use heterogenous compound symmetry, which is more appropriate than the spatial exponential covariance pattern model that was originally planned. |
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17 Jan 2013 |
Amendment 2, 17 Jan 2013, implemented the following non-administrative changes:
- Safety reporting and monitoring contact information was updated.
- Various contact information was updated.
- The key secondary endpoint, CG-BP-S, was changed to a secondary endpoint.
- The C-SSRS was changed from an efficacy to a safety assessment.
- The YMRS/MADRS inclusion criterion was modified to allow the open-label baseline time point in addition to screening.
- Subjects who experience a protocol-specified recurrence of any mood event during the double-blind phase were also allowed the option to enroll in a separate 3-month, open-label lurasidone extension study.
- Adjustments for multiplicity were deleted.
- Pharmacogenomic blood sample collection, processing, storage, and shipment information was updated. |
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06 Jan 2014 |
Amendment 3, 06 Jan 2014, implemented the following non-administrative changes:
- Updated the number of recurrence events and the resulting number of subjects needed to be randomized.
- Updated the safety reporting information.
- Updated various contact information.
Various typographical and grammatical edits to improve consistency and overall readability have been incorporated. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |