| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myeloproliferative Neoplasms |
| Neoplasias mieloproliferativas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myeloproliferative Neoplasms |
| Neoplasias mieloproliferativas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028578 |
| E.1.2 | Term | Myeloproliferative disorders (excl leukaemias) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to assess the activity of LY2784544 therapy administered once daily, as measured by objective response rate, in patients with the myeloproliferative neoplasms: PV, ET, and MF. |
El objetivo principal del estudio es evaluar la actividad del tratamiento con LY2784544
administrado una vez al día, según lo determinado mediante la tasa de respuesta objetiva, en pacientes con neoplasias mieloproliferativas: PV, TI y MF. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
to characterize the safety and toxicity profile of LY2784544 by MPN subtype
? to assess the individual components of response criteria including changes in
spleen and liver measurement, changes in JAK2 V617F mutant allele burden,
changes in blood counts, changes in bone marrow histology, and changes in
transfusion or phlebotomy requirements by MPN subtype
? to document any change in patient-reported or physician assessment of symptom
burden by MPN subtype
? to estimate the PK parameters of LY2784544 by dose and explore for potential
relationship with response for each MPN subtype
? to document any change in frequency of thrombotic/hemorrhagic events after
treatment with LY2784544 by MPN subtype
? to assess time-to-event measures, including time to best response and duration of
response for each MPN subtype
? to describe response to LY2784544 in patients with wild-type JAK2 |
Caracterizar el perfil de seguridad y toxicidad de LY2784544 en función del
subtipo de NMP.
? Evaluar los componentes individuales de los criterios de respuesta, en la carga del alelo
mutante V617F de JAK2, en el hemograma, en la histología de la médula ósea y
en los requisitos de transfusión o flebotomía en función del subtipo de NMP.
? Documentar cualquier variación en la evaluación realizada por el paciente o el
médico de la carga de los síntomas en función del subtipo de NMP.
? Calcular los parámetros FC de LY2784544 según la dosis y explorar la relación
potencial con la respuesta en cada subtipo de NMP.
? Documentar cualquier variación en la frecuencia de episodios trombóticos/hemorrágicos después del tratamiento con LY2784544 en función del subtipo de NMP.
? Evaluar los criterios de tiempo hasta el acontecimiento para cada subtipo de NMP.
? Describir la respuesta a LY2784544 en pacientes con JAK2 de tipo natural. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Have a diagnosis of polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET),
or myelofibrosis (MF) as defined by the World Health Organization (WHO)
diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms (Swerdlow et al. 2008)
and meet the following additional subtype specific criteria:
A. PV:
i. have failed or is intolerant of standard therapies or refuses to take
standard medications.
B. ET:
i. have failed or is intolerant of standard therapies or refuses to take
standard medications.
C. MF (patients with MF must meet at least 1 of the following):
i. have intermediate 1, intermediate 2, or high-risk MF according to
the Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPPS
Plus) for Primary Myelofibrosis (Gangat et al. 2011); or
ii. have symptomatic MF with spleen greater than 10 cm below left
costal margin; or
iii. have post-polycythemic MF; or
iv. have post-ET MF
All PV, ET, and MF patients must meet the following criteria:
[2] Have a quantifiable JAK2 V617F mutation. For patients in Dose Level 3, this
inclusion criterion will not apply to the subset of patients in Cohorts 10 and 11
that are required to be negative for the JAK2 V617F mutation. This subset of
patients must be negative for the mutation with unquantifiable levels of JAK2
V617F.
[3] Are ?18 years of age.
[4] Have given written informed consent prior to any study-specific procedures.
[5] Have adequate organ function, including:
Hepatic: Bilirubin ?1.5 times upper limits of normal (ULN), alanine
transaminase (ALT), and aspartate transaminase (AST) ?2.5 times ULN.
Renal: Serum creatinine ?1.5 times ULN.
Bone Marrow Reserve: Absolute neutrophil count (ANC) ?1000/mcL,
platelets ?50,000 /mcL for patients with ET or PV and ?25,000 /mcL for
patients with MF.
[6] Have a performance status of 0, 1, or 2 on the Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) scale (refer to Attachment 4).
[7] Have discontinued all previous approved therapies for MPNs, including any
chemotherapy, immunomodulating therapy (for example, thalidomide,
interferon-alpha), immunosuppressive therapy (for example, corticosteroids
>10 mg/day prednisone or equivalent), radiotherapy, and erythropoietin,
thrombopoietin, or granulocyte colony stimulating factor for at least 14 days
and recovered from the acute effects of therapy. Hydroxyurea used to control
blood cell counts is permitted at study entry if the subject has been maintained
on a stable dose for at least 4 weeks. Low-dose acetylsalicylic acid (aspirin)
is permitted as well.
[8] Are reliable and willing to make themselves available for the duration of the
study and are willing to follow study procedures.
[9] Males and females with reproductive potential must agree to use medically
approved contraceptive precautions during the study and for 3 months
following the last dose of study drug.
[10] Females with child-bearing potential must have had a negative urine
pregnancy test ?7 days before the first dose of study drug and must also not be
breastfeeding.
[11] Are able to swallow capsules.
[12] For patients who have undergone recent major surgery, at least 28 days must
have elapsed between surgery and study participation and the subject must
have achieved, in the opinion of the treating physician, at least a good
recovery from the surgical procedure |
[1] Tener un diagnóstico de policitemia vera (PV), trombocitemia idiopática (TI)
o mielofibrosis (MF), según la definición de los criterios diagnósticos de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) para las neoplasias
mieloproliferativas (Swerdlow y cols. 2008) y cumplir los criterios específicos
del subtipo adicionales siguientes:
A. PV:
i. haber experimentado un fracaso con los tratamientos de referencia,
presentar intolerancia o negarse a tomar la medicación de
referencia.
B. TI:
i. haber experimentado un fracaso con los tratamientos de referencia,
presentar intolerancia o negarse a tomar la medicación de
referencia.
C. MF (los pacientes con MF deben cumplir como mínimo 1 de los siguientes):
i. padecer MF de riesgo intermedio 1, intermedio 2 o elevado según
el sistema internacional de puntuación pronóstica (DIPPS Plus)
para la mielofibrosis primaria (Gangat y cols. 2011); o
ii. presentar MF sintomático con tamaño del bazo superior a 10 cm
por debajo del margen costal izquierdo; o
iii. presentar MF posterior a policitemia; o
iv. presentar MF posterior a TI
Todos los pacientes con PV, TI y MF deben cumplir los criterios siguientes:
[2] Presentar una mutación V617F de JAK2 cuantificable. En el caso de los
pacientes del nivel de dosis 3, este criterio de inclusión no se aplicará al
subconjunto de pacientes de las cohortes 10 y 11, que deben presentar
negatividad para la mutación V617F de JAK2. Este subconjunto de pacientes
debe presentar negatividad para la mutación con niveles no cuantificables de
V617F de JAK2.
[3] Tener ??18 años de edad.
[4] Haber otorgado el consentimiento informado por escrito antes de realizar
cualquiera de los procedimientos específicos del estudio.
[5] Tener una función orgánica suficiente, que incluye:
Hepática: bilirrubina ??1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN),
alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ??2,5 veces el
LSN.
Renal: Creatinina sérica ??1,5 veces el LSN.
Reserva medular: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) A 1.000/mcl,
plaquetas A 50.000/mcl para los pacientes con TI o PV y A 25.000/mcl para
los pacientes con MF.
[6] Presentar un estado funcional de 0, 1 ó 2 en la escala del Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) (consúltese el Anexo 4).
[7] Haber suspendido todos los tratamientos autorizados previos para la NMP,
incluidos quimioterapia, tratamiento inmunomodulador (por ejemplo,
talidomida, interferón-R), tratamiento inmunodepresor (por ejemplo,
corticoesteroides > 10 mg/día de prednisona o equivalente), radioterapia y
eritropoyetina, trombopoyetina o factor estimulante de colonias de
granulocitos durante al menos 14 días y haberse recuperado de los efectos
agudos del tratamiento. Se permite el uso de hidroxiurea para el control del
recuento de las células sanguíneas en el momento de inclusión en el estudio en
caso de que el paciente haya mantenido una dosis estable durante al menos
4 semanas. Se permitirá también el uso de ácido acetilsalicílico (aspirina) en
dosis bajas.
[8] Ser fiable y estar dispuesto a encontrarse disponible durante todo el estudio y
mostrarse dispuesto a seguir los procedimientos del estudio.
[9] Los pacientes de ambos sexos en edad fértil deben comprometerse a utilizar
métodos anticonceptivos médicamente aprobados durante el estudio y durante
3 meses después de la última dosis de medicamento del estudio.
[10] Las mujeres en edad fértil deberán presentar una prueba de embarazo en orina
negativa ??7 días antes de la primera administración del medicamento del
estudio y no deberán encontrarse en período de lactancia.
[11] Ser capaz de ingerir cápsulas.
[12] En el caso de los pacientes que se han sometido a cirugía mayor reciente,
deberán haber transcurrido al menos 28 días entre la cirugía y la participación
en el estudio y el paciente deberá haber alcanzado, a criterio del médico
responsable del tratamiento, como mínimo una recuperación favorable de la
intervención quirúrgica. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
[13] Are currently enrolled in, or discontinued within the last 14 days from a
clinical trial involving an investigational product or non-approved use of a
drug or device, or concurrently enrolled in any other type of medical research
judged not to be scientifically or medically compatible with this study.
[14] Have a corrected QT (QTc) interval >470 msec using Bazett's formula.
[15] Have serious preexisting medical conditions that, in the opinion of the
investigator would preclude participation in the study (for example a
gastrointestinal disorder causing clinically significant symptoms such as
nausea, vomiting, and diarrhea, or malabsorption syndrome).
[16] Are currently being treated with agents that are metabolized by CYP3A4 with
a narrow therapeutic margin (for example, alfentanil, cyclosporine,
diergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, and
tacrolimus) or CYP2B6 (for example, cyclophosphamide, ifosfamide,
tamoxifen, efavirenz, propofol, methadone, and bupropion).
[17] Are currently being treated with warfarin or 1 of its derivatives which is
known to alter levels of protein C or protein S. An exception to this criterion
will be allowed for patients with a prior history of Budd-Chiari Syndrome
who are being treated with warfarin or 1 of its derivatives.
[18] Have received a hematopoietic stem cell transplant.
[19] Have a second primary malignancy that in the judgment of the Investigator
and Sponsor may affect the interpretation of results.
[20] Have an active fungal, bacterial, and/or known viral infection including
human immunodeficiency virus (HIV) or viral (A, B, or C) hepatitis
(screening is not required).
[21] Have a history of congestive heart failure with New York Heart Association
Class >2 (NYHA Class 1 and 2 are eligible), unstable angina, recent
myocardial infarction (within 6 months prior to administration of study drug),
or documented history of ventricular arrhythmia. |
[13] Estar incluido en la actualidad, o haberse retirado en los 14 días precedentes,
en un ensayo clínico sobre un producto en investigación o sobre el uso no
autorizado de un medicamento o dispositivo o estar incluido de forma
simultánea en algún otro tipo de investigación médica que no se considere
científica o médicamente compatible con este estudio.
[14] Tener un intervalo QT corregido (QTc) > 470 ms según la fórmula de Bazett.
[15] Padecer una afección médica preexistente grave que, en opinión del
investigador, impediría la participación en el estudio (por ejemplo, un
trastorno gastrointestinal que provoque síntomas clínicamente significativos
como náuseas, vómitos y diarrea o síndrome de malabsorción).
[16] Estar recibiendo tratamiento con medicamentos metabolizados por CYP3A4
con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, alfentanilo, ciclosporina,
diergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimús y
tacrolimús) o por CYP2B6 (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida,
tamoxifeno, efavirenz, propofol, metadona y bupropión).
[17] Estar recibiendo tratamiento con warfarina o uno de sus derivados, que se
sabe que alteran los niveles de la proteína C o la proteína S. Se permitirá una
excepción a este criterio en los pacientes con antecedentes previos de
síndrome de Budd-Chiari que estén recibiendo tratamiento con warfarina o
uno de sus derivados.
[18] Haber recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas.
[19] Presentar una segunda neoplasia maligna primara que a criterio del
investigador y del promotor pueda afectar a la interpretación de los resultados.
[20] Padecer una infección fúngica o bacteriana activa o infección vírica conocida,
incluidas infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o
hepatitis vírica (A, B o C) (no se precisa selección).
[21] Tener antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase > 2 según la
New York Heart Association (los pacientes con clase 1 y 2 del NYHA serán
elegibles), angina inestable, infarto de miocardio reciente (en los 6 meses
previos a la administración del medicamento del estudio) o antecedentes
documentados de arritmia ventricular. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy measure is objective response as defined by the European LeukemiaNet
Response Criteria for ET and PV and the International Working Group Consensus Criteria for
Treatment Response in MF |
La medida principal de la eficacia es la respuesta objetiva, con arreglo a la definición de los
criterios de respuesta del European LeukemiaNet para la TI y la PV y los criterios consensuados
del Grupo de trabajo internacional para la respuesta al tratamiento para la MF, |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Aprox after all patients have completed 6 cycles of treatment |
| Aprox una vez que todos lo paciente hayan completado 6 ciclos de tratamiento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Molecular response rate
Hematological improvement rate
Decrease in spleen size
Bone marrow biopsy histology
Number of thrombotic or hemorrhagic events
Coagulation factor status
Frequency of phlebotomies and transfusions
Duration of response
Time to best response
Health outcome measurements
IPSS, DIPSS, and DIPSS Plus
Time to treatment failure
Time to disease progression |
Tasa de respuesta molecular
Tasa de mejoría hematológica
Reducción en el tamaño esplénico
Histología de la biopsia de médula ósea
Número de episodios trombóticos y hemorrágicos
Estado de los factores de coagulación
Frecuencia de flebotomías y transfusiones
Duración de la respuesta
Tiempo hasta la mejor respuesta
Medidas de resultados de salud
IPSS, DIPSS y DIPSS Plus
Tiempo hasta el fracaso del tratamiento
Tiempo hasta la progresión de la enfermedad
Supervivencia sin progresión |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| when the study is completed |
| Cuando el estudio este finalizado |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient visit |
| ultima visita de paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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