| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage Ib-IVa Cutaneous T-cell Lymphoma |
| Linfoma cutáneo de células T en estadío Ib-IVa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) |
| Linfoma cutáneo de células T (LCCT) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011677 |
| E.1.2 | Term | Cutaneous T-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to determine the overall cutaneous response rate (RR) based on the modified Severity Weighted Assessment Tool (mSWAT) criteria. |
| El objetivo principal es determinar la tasa de respuesta (TR) global a nivel cutáneo basada en los criterios de la ?Severity Weighted Assessment Tool modificado? (mSWAT). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
* To determine the overall global RR based on consensus global response score for mycosis fungoides (MF) / Sézary Syndrome (SS) (mSWAT + nodes/viscera + blood)
* To evaluate the safety profile of JNJ-26481585
* To determine the duration of response (DOR)
* To estimate progression free survival (PFS)
* To estimate 1-year overall survival rate
* To explore the effect of JNJ-26481585 on symptoms and capacity to function [patient reported outcomes (PROs)]
* To assess pharmacodynamic markers of JNJ-26481585 activity in tumor biopsies and surrogate tissues
* To explore biomarkers predictive of response to JNJ-26481585
* To explore the population pharmacokinetics of JNJ-26481585 |
?Determinar la TR global basada en la puntuación de la respuesta global consensuada para la micosis fungoide (MF) / síndrome de Sézary (SS) (mSWAT + ganglios/órganos + sangre).
?Evaluar el perfil de seguridad de JNJ-26481585
?Determinar la duración de la respuesta (DR)
?Calcular la supervivencia sin progresión (SSP)
?Calcular la supervivencia global a 1 año.
?Explorar el efecto de JNJ-26481585 sobre los síntomas y la capacidad funcional [resultados comunicados por los pacientes (RCP)].
?Evaluar marcadores farmacodinámicos de la actividad del JNJ-26481585 en biopsias tumorales y tejidos circundantes.
?Explorar los biomarcadores predictivos de la respuesta a JNJ-26481585.
?Explorar la farmacocinética poblacional de JNJ-26481585. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. At least 18 years of age, or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score 0 to 2
3. Histopathologically confirmed CTCL, either mycosis fungoides or Sézary syndrome Stage Ib-IVa
4. Relapsed or refractory disease following at least 1 prior systemic therapy for CTCL. PUVA is considered skin-directed therapy and not systemic therapy. Subjects must have recovered from toxicity related to prior systemic therapy after at least 3 weeks wash-out period.
5. Stable anti-pruritus regimen (topical corticosteroids or antihistamine) in the preceding 4 weeks
6. Measurable disease with at least 1 skin lesion (patch, plaque, or tumor) ? 1 cm in the longest diameter
7. Adequate liver function as determined by serum total bilirubin levels ?1.5 x upper limit of normal (ULN), and serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels ?2.5 x ULN
8. Adequate bone marrow function, as determined by an absolute neutrophil count (ANC)?1200/mm3 (or ?1.2x10 to the 9th/L); a platelet count ?100,000/mm3 (or ?100x10 to the 9th/L) and
a hemoglobin level greater than 9 g/dL (or?90 g/L), in the absence of transfusion requirements or cytokine support for 7 days prior to enrolling on the study
9. Serum potassium, calcium (corrected for albumin level), magnesium must be within institutional normal limits
10. LVEF within institutional normal limits, as determined by MUGA or echocardiography
11. Adequate renal function as determined by serum creatinine levels ?1.5xULN
12. If a woman, before study entry she must be
* postmenopausal (> 45 years of age with amenorrhea for at least 18 months)
* surgically sterile (have had a hysterectomy or bilateral oophorectomy, tubal ligation, or otherwise be incapable of pregnancy)
* if heterosexually active, practicing an effective method of birth control (eg, prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, double-barrier method, male partner sterilization) before enrollment, throughout the study, and up to 6 months after stopping study drug
13. Negative pregnancy test (urine or serum ?-hCG) at Screening (applicable to women of child bearing potential who are sexually active) at most 7 days prior to starting treatment
14. Men must agree to use a double barrier method of birth control and to not donate sperm during the study and for 6 months after receiving the last dose of study drug
15. Subjects must have signed an informed consent document indicating that they understand the purpose and procedures required, and are willing to participate in the study
16. To participate in the optional pharmacogenomic component of this study, subjects must have signed the informed consent form for pharmacogenomic research indicating willingness to participate in the pharmacogenomic component of the study (where local regulations permit). Refusal to give consent for this component does not exclude a
subject from participation in the clinical study |
1.Tener dieciocho años de edad como mínimo o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que tenga lugar el estudio.
2.Puntuación entre 0 y 2 en la evaluación del estado funcional mediante la escala ?Eastern Cooperative Oncology Group? (ECOG) (Apéndice 1).
3.LCCT confirmado histopatológicamente, ya sea micosis fungoide o síndrome de Sézary, en estadío Ib-IVa (Apéndice 2).
4.Enfermedad recidivante o resistente después de al menos un tratamiento sistémico previo para el LCCT. El PUVA se considera un tratamiento dirigido a la piel y no un tratamiento sistémico. Los sujetos deben haberse recuperado de la toxicidad relacionada con el tratamiento sistémico previo después de un período de lavado de al menos 3 semanas.
5.Pauta antiprurito estable (corticosteroides tópicos o antihistamínicos) en las 4 semanas previas.
6.Enfermedad medible con al menos 1 lesión cutánea (manchas, placas o tumor) ?1 cm en su diámetro mayor.
7.Función hepática adecuada determinada mediante una concentración sérica de bilirrubina total ?1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y concentración sérica de alanina aminotransferasa (ALT) y de aspartato aminotransferasa (AST) ?2,5 veces el LSN.
8.Función suficiente de la médula ósea, determinada por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?1.200/mm3 (o ?1,2 x 109/l), un recuento de plaquetas ?100.000/mm3 (o ?100 x 109/l) y una concentración de hemoglobina superior a 9 g/dl (?90 g/l) sin necesidad de transfusión ni de apoyo con citocinas durante los 7 días previos a la incorporación al estudio.
9.El potasio, el calcio (corregido por la albúmina) y el magnesio séricos deben estar dentro de los límites normales del centro.
10.FEVI en el intervalo normal del centro, según lo determinado mediante MUGA o ecocardiograma.
11.Función renal adecuada determinada por una concentración de creatinina en suero ?1,5 x LSN
12.Si es mujer, antes de la entrada en el estudio debe:
?ser posmenopáusica (>45 años de edad con amenorrea durante al menos 18 meses);
?estar esterilizada quirúrgicamente (histerectomía u ovariectomía bilateral o ligadura de trompas o infértil por otra causa);
?si mantiene relaciones heterosexuales, debera utilizar un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, anticonceptivos orales con receta, anticonceptivos inyectables, parche anticonceptivo, dispositivo intrauterino, método de doble barrera o esterilización de la pareja masculina) antes de la inclusión, durante el estudio y hasta 6 meses después de suspender el fármaco del estudio.
13.Prueba de embarazo negativa (?-/hCG en orina o suero) en la selección (aplicable a las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas) como máximo 7 días antes del inicio del tratamiento.
14.Los varones deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera y a no donar semen durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
15.Los sujetos deberán haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que éste exige y que están dispuestos a participar en él.
16.Para participar en la parte de farmacogenómica opcional de este estudio, los sujetos deberán haber firmado el documento de consentimiento informado para la investigación farmacogenómica indicando su voluntad de participar en ella (si lo permite la normativa local). La negativa a otorgar el consentimiento para esta parte del estudio no excluirá al sujeto de participar en el estudio clínico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior histone-deacetylase inhibitor therapy for CTCL
2. Concurrent systemic corticosteroid dose > 10 mg/day of prednisone or equivalent (stable use of ?10 mg/day of prednisone for ?1 month before study entry is allowed)
3. Major surgery or radiotherapy within 3 weeks before study drug administration. Focal radiotherapy for local disease control is allowed. Subjects must have recovered from prior radiotherapy or surgery related toxicity
4. Other malignancy within past 5 years. Exceptions include: basal or non-metastatic squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, or Fédération Internationale de Gynécologie et d?Obstétrique Stage 1 carcinoma of the cervix, prostate intraepithelial neoplasia and biochemical relapse free ? 3 years
5. Unstable angina or myocardial infarction within the preceding 12 months; congestive heart failure New York Heart Association Class II-IV; known presence of dilated, hypertrophic, or restrictive cardiomyopathy; or any other cardiac abnormality that, in the opinion of the investigator, medical monitor, or consultant cardiologist, may place the subject at an unacceptably increased risk with study drug
6. History of any of the following: sustained ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, Torsades de Pointes, atrial fibrillation, cardiac arrest, Mobitz II second degree heart block, or third degree heart block; QTc at Screening > 450 ms in males / > 470 ms in females; family history of short QT syndrome, long QT syndrome; obligate use of a
cardiac pacemaker. Use of medications that may cause Torsades de Pointes; any of these medications must be discontinued for at least 5 half-lives prior to the first dose of JNJ-26481585.
7. Use of potent inhibitors of CYP3A4/A5
8. Known HIV/AIDS
9. Uncontrolled concurrent illness including, but not limited to, poorly controlled hypertension or diabetes, ongoing clinically significant active infection requiring systemic antibiotics, or psychiatric illness/social situation that may potentially impair subject?s compliance with study procedures
10. Planned major surgery during study period
11. Inadequate gastrointestinal absorption status (status post-gastrectomy, upper gastrointestinal tract obstruction, inability to swallow)
12. Requires hematopoietic growth factors or transfusion of blood products to meet eligibility criteria
13. Any condition that, in the opinion of the investigator, would compromise the well-being of the subject or the study, or prevent the subject from meeting or performing study requirements
14. Pregnant or breast-feeding
NOTE: Investigators should ensure that all study enrollment criteria have been met at Screening. If a subject's status changes (including laboratory results) after Screening but before first dose of study drug is given such that they now meet an exclusion criterion, they should be excluded from participation in the study. |
1.Tratamiento previo del LCCT con inhibidores de la histona deacetilasa.
2.Administración concomitante de corticosteroides sistémicos >10 mg/día de prednisona o equivalente (se permite el uso estable de ?10 mg/día de prednisona durante ?1 mes antes de la entrada en el estudio).
3.Cirugía mayor o radioterapia en las 3 semanas previas a la administración del fármaco del estudio. Se permite la radioterapia focal para el control local de la enfermedad. Los sujetos deberán haberse recuperado de la toxicidad relacionada con radioterapia o cirugía previas.
4.Otra enfermedad maligna en los últimos 5 años. Excepciones: carcinoma basocelular o espinocelular no metastásico de la piel, carcinoma cervicouterino in situ o cervicouterino en estadío 1 según la Fédération Internationale de Gynécologie et d?Obstétrique, neoplasia intraepitelial prostática sin recidiva bioquímica ?3 años.
5.Angina inestable o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores; insuficiencia cardiaca congestiva de clase II-IV de la New York Heart Association (véase el apéndice 4); presencia conocida de miocardiopatía dilatada, hipertrófica o restrictiva; u otra alteración cardíaca que, en opinión del investigador, el monitor médico o un cardiólogo consultor, pueda exponer al sujeto a un aumento inaceptable del riesgo con el fármaco del estudio.
6.Algún ntecedente de: taquicardia ventricular mantenida, fibrilación ventricular, taquicardia helicoidal, fibrilación auricular, parada cardíaca, bloqueo cardíaco de segundo grado Mobitz II o bloqueo de tercer grado; QTc en la selección >450 ms en los varones o >470 ms en las mujeres; antecedentes familiares de síndrome del QT corto, síndrome del QT largo; uso obligado de un marcapasos cardíaco. Uso de medicamentos que pueden causar taquicardia helicoidal (apéndice 5); la administración de estos fármacos debe interrumpirse durante al menos cinco semividas antes de la primera dosis de JNJ-26481585.
7.Uso de inhibidores potentes de la CYP3A4/A5 (véase el apartado 8.1).
8.VIH/SIDA conocido.
9.Enfermedad concomitante no controlada como, entre otras, hipertensión o diabetes mal controladas, infección activa de importancia clínica con necesidad de antibióticos sistémicos o enfermedad psiquiátrica o situación social que puedan deteriorar el cumplimiento terapéutico de los procedimientos del estudio por parte del paciente.
10.Intervención quirúrgica mayor programada durante el período de estudio.
11.Absorción digestiva insuficiente (posgastrectomía, obstrucción digestiva alta, incapacidad para tragar).
12.Necesidad de factores de crecimiento hematopoyéticos o transfusión de hemoderivados para cumplir los criterios de elegibilidad.
13.Cualquier trastorno que, en opinión del investigador, comprometería el bienestar del sujeto o el estudio o impediría que el sujeto cumpliera o realizara los requisitos del estudio.
14.Embarazo o lactancia
NOTA: los investigadores deberán asegurarse de que todos los criterios de participación en el estudio se cumplen en el momento de la visita de selección. Si el estado de un sujeto cambia (incluidos los resultados analíticos) después de la visita de selección pero antes de la primera dosis de la medicación del estudio de modo que cumpla un criterio de exclusión, se excluirá al sujeto de la participación en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the overall cutaneous RR (as determined by mSWAT criteria), defined as the proportion of evaluable subjects who achieve a CCR (complete disappearance of all cutaneous disease) or PR (? 50% reduction in mSWAT score compared to baseline). |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es la TR global a nivel cutáneo, definida como la proporción de sujetos evaluables que logren una respuesta clínica completa (RCC) o parcial (RP) según el mSWAT. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 6 weeks |
| Cada 6 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* Overall global RR, defined as the proportion of subjects who achieve CR or PR based on the consensus global response score for MF/SS [defined as the total score of tumor, lymph nodes, metastasis, blood (TNMB) staging, ie, cutaneous disease, lymph nodes, viscera and
blood]
* PFS, defined as the interval between the date of randomization and the date of disease progression or death from any cause, whichever occurs first
* 1-year overall survival rate, defined as the Kaplan-Meier (KM) estimate of the proportion of subjects surviving at 1 year post-randomization
* DOR for subjects achieving a CR or PR, defined as the date from the first documentation of CR or PR until the date of first documentation of PD, or death from any cause
* The EORTC QLC C30 and the Pruritus Intensity Assessment Questionnaire scale scores
* Pharmacodynamic markers of JNJ-26481585 response in tumor biopsies and surrogate tissues
* Biomarkers predictive of response to JNJ-26481585 through comparison of expression of tumor; specific markers in responders and non-responders
* Population pharmacokinetics of JNJ-26481585 |
?TR global total, definida como proporción de sujetos que alcanzan la RC o la RP según la escala de respuesta global de consenso para MF/SS [definida como la puntuación total del estadío de la clasificación TGMS (tumor, ganglios, metástasis, sangre), es decir, piel, ganglios linfáticos, vísceras y sangre (apartado 9.2.1.5)].
?SSP, definida como el intervalo entre la fecha de aleatorización y la fecha de progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
?Supervivencia global a 1 año, definida mediante el cálculo de Kaplan-Meier (KM) de la proporción de sujetos que sobreviven 1 año después de la aleatorización.
?DR en los sujetos que logren una RC o RP, definida como el intervalo entre la fecha de la primera documentación de RC o RP y la fecha de la primera documentación de PE o muerte por cualquier causa.
?QLC C30 de la EORTC y puntuaciones del cuestionario de evaluación de la intensidad del prurito.
?Marcadores farmacodinámicos de respuesta a JNJ-26481585 en las biopsias tumorales y tejidos circundantes..
?Marcadores biológicos predictivos de la respuesta a JNJ-26481585 mediante la comparación de la expresión del tumor; marcadores específicos en sujetos con y sin respuesta.
?Farmacocinética poblacional de JNJ-26481585. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 12 weeks |
| cada 12 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Exploratory Biomarkers Evaluations |
| Evaluación de biomarcadores exploratorios |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| 2 niveles de dosis |
| 2 dose levels study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| 2 niveles de dosis |
| 2 dose levels study |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The Study is considered completed with the last study assessment for the last subject participating in the study. |
| El estudio se considerará finalizado con la última evaluación del estudio del último sujeto participante en el mismo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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