Clinical Trial Results:
A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy of Oral Azithromycin (500 Mg OD) as a Supplement to Standard Care for Adult Patients with Acute Exacerbations of Asthma
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Summary
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EudraCT number |
2011-001093-26 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
30 Jun 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
10 Jun 2016
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First version publication date |
10 Jun 2016
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Other versions |
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Summary report(s) |
AZALEA Final Report - CSR |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AZALEA
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01444469 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Imperial College, London
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Sponsor organisation address |
Exhibition Road, London, United Kingdom, SW7 2AZ
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Public contact |
Professor Sebastian Johnston, Imperial College, London, 020 7 594 3764, s.johnston@imperial.ac.uk
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Scientific contact |
Professor Sebastian Johnston, Imperial College, London, 020 7 594 3764, s.johnston@imperial.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
24 Jul 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
30 Jun 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Jun 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the clinical efficacy of oral Azithromycin treatment as a supplement to standard care for adult patients with acute exacerbations of asthma.
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Protection of trial subjects |
• Addition of an extra exclusion criteria during the study to reflect guidelines released from the FDA on the use of azithromycin
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Background therapy |
N/A | ||
Evidence for comparator |
N/A placebo used | ||
Actual start date of recruitment |
17 Oct 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 199
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Worldwide total number of subjects |
199
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EEA total number of subjects |
199
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
184
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From 65 to 84 years |
15
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment ran from 17th October 2011 to 30th June 2014 across 31 UK sites, one of which was a primary care / GP site. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
4582 patients were screened for eligibility. 4383 were excluded. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | |||||||||
Blinding implementation details |
The identity of the study medications was blinded, packaged and supplied to the investigator by Sharp Clinical Services with code break envelopes. Over-encapsulated azithromycin capsules and placebo capsules were placed into child-resistant tamper-evident containers and a randomised label applied to each container.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Treatment Arm / Azithromycin | |||||||||
Arm description |
Those randomised to azithromycin received 500 mg azithromycin (two 250 mg capsules) once a day for 3 days (this is the routine dose given in clinical care). | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Azithromycin
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Investigational medicinal product code |
J01FA10
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Other name |
ZITHROMAX™ CAPSULES
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Those randomised to azithromycin received 500 mg azithromycin (two 250 mg capsules) once a day for 3 days (this is the routine dose given in clinical care). This was self administered, the first dose administered at the site in the presence of research staff and all subsequent doses taken at home.
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Arm title
|
Placebo | |||||||||
Arm description |
Those patients randomised to the placebo received two placebo capsules once a day for 3 days. | |||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Those patients randomised to the placebo received two placebo capsules once a day for 3 days.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Treatment Arm / Azithromycin
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Reporting group description |
Those randomised to azithromycin received 500 mg azithromycin (two 250 mg capsules) once a day for 3 days (this is the routine dose given in clinical care). | ||
Reporting group title |
Placebo
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||
Reporting group description |
Those patients randomised to the placebo received two placebo capsules once a day for 3 days. | ||
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End point title |
Diary card summary symptom score | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
10 days after randomisation
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Statistical analysis title |
Multilevel model of the primary outcome | |||||||||
Statistical analysis description |
Multilevel modelling was used to calculate the unbiased estimates of differences in diary scores for each day between the treatment arms.
Different relationships between time and diary scores were compared including linear, quadratic and square root relationships.
Fixed and random effects and the use of splines were also investigated. The goodness of fit of these models were assessed by residual plots.
All patients who returned at least one diary card (and received study drug) were included
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Comparison groups |
Treatment Arm / Azithromycin v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
139
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|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
-0.166
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
-0.67 | |||||||||
upper limit |
0.337 | |||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Health status assessed by acute asthma QoLQ (Juniper) | ||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Assessed at day baseline and days 5 and 10 after randomisation
|
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Statistical analysis title |
Multilevel model of the secondary outcomes | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Multilevel models, similar to those specified for the primary outcome, were used to analyse the acute asthma and mini-asthma questionnaires and also for the pulmonary function tests.
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Comparison groups |
Treatment Arm / Azithromycin v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
163
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.13
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.276 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.539 | ||||||||||||||||||
|
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End point title |
Health status assessed by Mini Asthma QoLQ (Juniper) | ||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Assessed at Baseline and at 5 and 10 days post randomisation
|
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|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Multilevel model of the secondary outcomes | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Treatment Arm / Azithromycin v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
196
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.042
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.409 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.325 | ||||||||||||||||||
|
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End point title |
Pulmonary Function tests (FEV1, FVC, FEV1/FVC ratio, PEF, FEF25-75%, FEF50%) | ||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Assessed at Baseline and 5 and 10 days post randomisation
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|
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Statistical analysis title |
Multilevel model of FEV1 | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Treatment Arm / Azithromycin v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
163
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.05
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.132 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.231 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Multilevel model of FVC | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Treatment Arm / Azithromycin v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
163
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.038
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.166 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.243 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Multilevel model of FEV1/FVC ratio | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Treatment Arm / Azithromycin v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
163
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.379
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-1.559 | ||||||||||||||||||
upper limit |
4.316 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Multilevel model of FEF25-75%(litres/sec) | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Treatment Arm / Azithromycin v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
163
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.036
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.192 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.265 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Multilevel model of FEF50%(litres/sec) | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Treatment Arm / Azithromycin v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
163
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.045
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.234 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.324 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Multilevel model of PEF(litres/min) | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Treatment Arm / Azithromycin v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
163
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
18.03
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-8.56 | ||||||||||||||||||
upper limit |
44.62 | ||||||||||||||||||
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End point title |
Time to 50% reduction in symptom score | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from day 1 to 50% reduction in initial symptom score was calculated using the mean daytime score from the diary cards.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
For the purposes of this study, the period of observation extended from the time the subject gave informed consent until 7 days after the last dose of study medication.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Active
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Sep 2011 |
Protocol amended to Version 2 and included:
• Addition of the name of the project manager appointed to this study
• Addition of a throat swab in case sufficient sample is not obtained from the nasal mucus and nasal swab
• Refinement of inclusion criteria to include FEV1 aswell as PEF as a measurement of lung function
• Refinement of exclusion criteria to clarify the type of antibiotic use that will be excluded
• Our drug supplier (Bilcare) advised us that the placebo capsules and over-encapsulation of the Zithromax capsules will only use Lactose Powder and not Magnesium Stearate as they had originally specified. This is because they ‘are producing a small amount of capsules that will be made on the hand frame so the Magnesium Stearate powder will not be required’. The protocol was changed accordingly.
• Clarification that all standard care for asthma will be permitted
• Addition of the option of home visits for study visits 2, 3 and 4 if requested and the patient is unable to attend hospital
• Clarification of the leeway allowable for the day of each visit (to allow for weekends and participant unavailability)
• Clarification as to when the patients should complete the symptom diaries
• Inclusion of a statement that hospitalisation as a direct result of the asthma exacerbation is not an SAE as this is part of their routine clinical care and not related to their participation in the trial
• Removal of Appendix C and D (instructions for sample collection and analysis) as this was part of the study specific SOPs that will be regularly reviewed and updated. |
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11 Apr 2012 |
Protocol amended to Version 3 and included:
• Refinement of inclusion criteria to include patients aged over 65 years with less than 5 pack year smoking history
• Addition of the telephone number of the project manager appointed to this study
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24 Aug 2012 |
Protocol amended to Version 4 and included:
• Refinement of the eligibility criteria to include patients presenting within 48 hours (of initial presentation to medical care) with an acute deterioration of asthma control (instead of 24 hours as in the previous protocol version)
• To allow for Visit 1 to be conducted at the recruiting site or participant’s home
• Recruitment extension to April 2014
• Minor administrative changes
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18 Dec 2012 |
Protocol amended to Version 5 and included:
• Protocol amendment to introduce participant reimbursements for completing study visits and returning all symptom diaries - participants will be eligible to receive a maximum payment of £50 at visit 4 if they have attended all study visits and completed and returned all 10 symptom diaries. The payment is equivalent to the sum of £10 for attending each study visit (1, 2, 3 and 4) plus £10 for returning all 10 symptom diaries.
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02 Aug 2013 |
Protocol amended to Version 6 and included:
• Addition of an extra exclusion criteria to reflect guidelines released from the FDA on the use of azithromycin
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
