Clinical Trial Results:
A Phase 2 Multi-Center, Historically-Controlled Study of Dasatinib Added to Standard Chemotherapy in Pediatric Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia
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Summary
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EudraCT number |
2011-001123-20 |
Trial protocol |
IT GB Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
01 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
24 Nov 2021
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First version publication date |
10 Jun 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CA180-372
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bristol-Myers Squibb
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Sponsor organisation address |
Chaussée de la Hulpe 185, Brussels, Belgium, 1170
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Public contact |
EU Study Start-Up Unit, Bristol-Myers Squibb International Corporation, Clinical.Trials@bms.com
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Scientific contact |
Bristol-Myers Squibb Study Director, Bristol-Myers Squibb, Clinical.Trials@bms.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000567-PIP09-05 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
28 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 May 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the 3-year efficacy based on EFS of dasatinib plus chemotherapy with external historical controls, in hierarchical order, as follows: - Superiority over chemotherapy alone of AIEOP-BFM 2000 - Non-inferiority to continuous imatinib plus chemotherapy of the amended EsPhALL trial - Superiority over continuous imatinib plus chemotherapy of the amended EsPhALL trial
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization Good Clinical Practice Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Apr 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 76
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Worldwide total number of subjects |
106
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EEA total number of subjects |
13
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
4
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Children (2-11 years) |
67
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Adolescents (12-17 years) |
35
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
106 participants were treated with dasatinib (82 participants received dasatinib in the tablet form exclusively and 24 participants received either tablet and/or PFOS). | ||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Treatment Phase (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Dasatinib Cohort | ||||||||||||||||||||
Arm description |
Children and adolescents newly diagnosed with Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia (Ph+ ALL) treated with standard multiagent chemotherapy and Dasatinib (either in tablets or Powder For Oral Suspension (PFOS)) at a dose of 60 mg/m2 daily. | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dasatinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
60 mg/m2 daily
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Investigational medicinal product name |
Dasatinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
60 mg/m2 daily
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dasatinib Cohort
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Reporting group description |
Children and adolescents newly diagnosed with Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia (Ph+ ALL) treated with standard multiagent chemotherapy and Dasatinib (either in tablets or Powder For Oral Suspension (PFOS)) at a dose of 60 mg/m2 daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dasatinib Cohort
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Reporting group description |
Children and adolescents newly diagnosed with Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia (Ph+ ALL) treated with standard multiagent chemotherapy and Dasatinib (either in tablets or Powder For Oral Suspension (PFOS)) at a dose of 60 mg/m2 daily. | ||
Subject analysis set title |
Historical Controls
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
This subset represents the totality of historical controls used for the statistical analyses.
The number of subjects are:
AIEOP-BFM: N=61
EsPhALL: N=137
COG AALL0031: N=56
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End point title |
3-year Event-free Survival (EFS) Rate | ||||||||||||
End point description |
3-year EFS rate is defined as the percentage of participants without event after 3 years since the start of study treatment. Events for EFS are defined as ANY first one of the following: · Lack of complete response in bone marrow · Relapse at any site · Development of second malignant neoplasm · Death from any cause
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose to 3 years following first dose
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| Notes [1] - Historical controls were used as a comparator for statistical analyses |
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Statistical analysis title |
EFS rate_1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in 3-year binomial EFS rate in all treated participants (dasatinib plus chemotherapy) vs. chemotherapy alone in AIEOP-BFM 2000 historical control
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Comparison groups |
Dasatinib Cohort v Historical Controls
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Number of subjects included in analysis |
107
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.032 [2] | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Parameter type |
Estimate of Difference | ||||||||||||
Point estimate |
16.86
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
3.9 | ||||||||||||
upper limit |
29.8 | ||||||||||||
| Notes [2] - Superiority test versus AIEOP-BFM 2000 |
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Statistical analysis title |
EFS rate_2 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in 3-year binomial EFS rate for all treated participants (dasatinib plus chemotherapy) vs. continuous imatinib plus chemotherapy in the Amended EsPhALL Trial Historical Control
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Comparison groups |
Dasatinib Cohort v Historical Controls
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Number of subjects included in analysis |
107
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.271 [4] | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Parameter type |
Estimate of difference | ||||||||||||
Point estimate |
6.91
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-3.3 | ||||||||||||
upper limit |
17.2 | ||||||||||||
| Notes [3] - non-inferiority margin = 5%. One-sided type I error rate of 0.05 [4] - Superiority test versus EsPhALL |
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Statistical analysis title |
EFS rate_3 | ||||||||||||
Comparison groups |
Dasatinib Cohort v Historical Controls
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Number of subjects included in analysis |
107
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[5] | ||||||||||||
P-value |
= 0.157 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Parameter type |
Estimate of difference | ||||||||||||
Point estimate |
-10.75
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-22.7 | ||||||||||||
upper limit |
1.2 | ||||||||||||
| Notes [5] - Difference in 3-year binomial EFS rate in all treated participants (dasatinib plus chemotherapy) vs. chemotherapy alone in COG AALL0031 historical control |
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End point title |
Complete Remission Rate | ||||||||||||||
End point description |
Complete Remission rate is defined as the percentage of participants achieving a complete remission, i.e. < 5% lymphoblasts in bone marrow and in CSF, with no evidence of other extramedullary disease. Complete remission will be assessed at the end of Induction IA, end of induction IB and end of the consolidation period for all treated participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose to End of Induction Period Ia (up to 5 weeks) or Ib (up to 9 weeks) or End of Consolidation Period (up to 22 weeks)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants Experiencing Adverse Events | ||||||||||||||||
End point description |
Number of participants experiencing different types of all causality all grade adverse events
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose to 100 days following last dose (up to approximately 23 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Event-Free Survival (EFS) Rate (Kaplan-Meier Estimates) | ||||||||||||
End point description |
Overall estimation of the EFS of dasatinib plus chemotherapy was performed utilizing the Kaplan-Meier (KM) Product Limit method. The 3-year and 5-year EFS rates were computed with the corresponding 95% CI's using Greenwood's formula. Analyses of EFS included KM plots with number of patients at risk. Participants who neither relapse nor die or who are lost to follow-up were censored on the date of their last bone marrow, CSF assessment or physical exam, whichever occurred last.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose to 3 years or 5 years following first dose
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Negative for Minimal Residual Disease (MRD) | ||||||||||||||
End point description |
MRD was by real-time qPCR for clone-specific immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements (IG/TCR). Participants were declared as MRD negative if the MRD level is undetectable providing the assay lower limit of quantification is at least 0.1%
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose to End of Induction Period Ia (up to 5 weeks) or Ib (up to 9 weeks) or End of Consolidation Period (up to 22 weeks)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants with BCR-ABL Mutations at Baseline and at Time of Disease Progression or Relapse | ||||||||||||
End point description |
A BCR-ABL mutation is defined as the presence of a detectable amino acid substitution in the ABL kinase domain, assessed by Real-time quantitative PCR.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At baseline (prior to start of study treatment) and at disease progression or relapse (up to approximately 3 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All cause mortality was assessed from first dose to study completion.
SAEs and Other AEs were assessed from first dose to 100 days following last dose (up to approximately 23 months).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
DASATINIB
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Reporting group description |
Subjects with Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph+ ALL) were administered Dasatinib tablet (approximately equivalent to 100 mg daily for an adult) or Powder for oral suspension (PFOS) (who are unable to swallow tablets were administered Dasatinib PFOS 10 mg/milliliter) at a dose of 60 milligrams per square meter of body surface area or once daily orally in combination with standard chemotherapy and followed up for 3 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Sep 2011 |
The following amendment was developed to incorporate two key changes including: 1) Changing the statistical design of the trial to allow comparison to historical external controls. Specifically, the 3-year event free survival (EFS) of dasatinib plus chemotherapy will be compared to the 3-year EFS of chemotherapy alone from the Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica - Berlin-Frankfurt-Muenster ALL 2000 (AIEOP BFM 2000) trial and the 3-year EFS of imatinib plus chemotherapy from the European intergroup Study on post induction treatment of Philadelphia positive Acute Lymphoblastic Leukemia (EsPhALL). This analysis will improve the ability to interpret the safety and efficacy of dasatinib added to chemotherapy among other treatment options for this pediatric leukemia. 2) Incorporating additional supportive care options for chemotherapy to accommodate the standard of care at sites in the United Kingdom (UK). Additionally, typographical errors were also corrected. |
||
07 Dec 2012 |
The key purposes of this amendment are to incorporate the following key changes: 1) Introduce a new pediatric formulation of dasatinib. 2) Address lack of availability of native-asparaginase in the United States and allow use of Peg-Asparaginase upfront in such instances as well as provide more detailed instruction for dose modifications of the various asparaginase formulations. 3) Indicate that the BCR-ABL mutation status will be reported for baseline and at time of progression as a secondary objective instead of as an exploratory objective. 4) Allow Philadelphia chromosome positivity from peripheral blood to be acceptable for study entry. 5) Expand the window for screening activities to 21 days. 6) Modify the definition of high risk group and low/standard risk group in response to Induction 1A treatment. 7) Provides for clarifications, fixes inconsistencies across sections of the protocol and corrects various typographical errors. |
||
31 Jul 2013 |
The key purposes of this amendment are to incorporate the following key changes: 1) Increase the number of treated subjects from 75 to at least 75 and up to 90. 2) Modify language regarding pregnancy prevention. 3) Incorporate recommendations for subject management and supportive care during High Risk (HR) Blocks 1-3. 4) Provides for clarifications, fixes inconsistencies across sections of the protocol and corrects various typographical errors. |
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28 Oct 2013 |
The key purposes of this amendment are to incorporate the following changes: 1) Add mandatory supportive care measures during the 3 High Risk Blocks 2) Provide updates to the WOCBP language to harmonize this language with the current BMS directives for WOCBP. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
