E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Huntington's disease |
Malattia di Huntington |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Huntington's disease is a disorder of the central nervous system that causes progressive degeneration of cells in the brain, slowly impairing a person's ability to walk, think |
La malattia di Huntington è un disturbo del sistema nervoso centrale che causa degenerazione progressiva delle cellule nel cervello, un lento danneggiam. della capacita' di camminare,pensar |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10010331 |
E.1.2 | Term | Congenital, familial and genetic disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10020469 |
E.1.2 | Term | Huntington's chorea |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Main objective of the trial is to assess the safety and tolerability of 12 weeks treatment of SEN0014196 at doses of 50 mg and 200 mg once (qd) daily in Huntington's disease (HD) patients. |
L'obiettivo principale dello studio è di valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento di 12 settimane di SEN0014196 alla dose di 50 mg e 200 mg una volta al giorno in pazienti affetti dalla malattia di Huntington (MH). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of the trials are to assess short-term clinical effects, modulation of candidate pharmacodynamic markers and the pharmacokinetic (PK) profile of 50 mg and 200 mg qd doses of SEN0014196 in HD patients treated for 12 weeks. |
Gli obiettivi secondari dello studio sono valutare gli effetti clinici a breve termine, la modulazione dei marker farmacodinamici del candidato e il profilo farmacocinetico (PK) di SEN0014196 50 mg e 200 mg una volta al giorno in pazienti affetti da MH trattati per 12 settimane. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Genetically confirmed, manifest HD (CAG [cytosine, adenine, and guanine] repeat length ≥ 36) and motor signs of HD (including motor score of the UHDRS ≥ 5). 2. Clinical Stages I to III (Total Functional Capacity Subscale Score [TFC] of ≥ 3). 3. Patients must be anticipated to be ambulatory and able to attend outpatient visits for the duration of the study. 4. Patients must be aged ≥ 30 years and ≤ 70 years. 5. Body mass index between 18 and 31 kg/m2 inclusive, and a body weight greater than 50 kg. 6. Patients must be able to give informed consent or have a legal representative who can consent on their behalf. Patients must be able to comply with trial procedures. 7. Patients must have no clinically significant and relevant medical or psychiatric history that could affect the conduct of the study and evaluation of the data, as ascertained by the Investigator through detailed medical history and screening assessments. 8. Male patients must agree to use condoms during the entire duration of the study and for 3 months following the last dose of study drug. 9. Females of childbearing potential (last menses less than 1 year prior to enrolment) · Must have a negative pregnancy test at Screening and at Baseline (Day 1). · Must not be breastfeeding. · Must either be surgically sterile (hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal ligation), postmenopausal (cessation of menses for at least 1 year), or agree to use a medically accepted, highly effective method of contraception during the entire duration of the study and for 3 months after the last dose of the study drug. An effective method of birth control is defined as methods, either alone or in combination, which have a low failure rate when used consistently and correctly, such as implants, injectables, combined oral contraceptives, non-hormonal intrauterine devices, sexual abstinence, vasectomised partner or double-barrier contraception methods (eg, condom with diaphragm/occlusive cap and spermicide cream). |
1. MH manifesta, confermata geneticamente (lunghezza della ripetizione di CAG [citosina, adenina e guanina] ≥ 36) e segni motori di MH (punteggio motorio del UHDRS ≥ 5). 2. Fasi cliniche I-III (Punteggio sottoscala della capacità funzionale totale [TFC] di ≥ 3). 3. I partecipanti devono essere deambulanti ed essere in grado di partecipare alle visite ambulatoriali per la durata dello studio. 4. I partecipanti devono avere un’età di ≥ 30 anni e ≤ 70 anni. 5. Indice di massa corporea compreso tra 18 e 31 kg/m2 inclusi e un peso corporeo maggiore di 50 kg. 6. I partecipanti devono essere in grado di fornire il consenso informato o disporre di un rappresentante legale che possa acconsentire per loro conto. I pazienti devono essere in grado di soddisfare le procedure sperimentali. 7. I pazienti non devono avere anamnesi clinicamente significativa e medica rilevante o psichiatrica che possa influenzare la conduzione dello studio e la valutazione dei dati, come accertato dallo sperimentatore nell’anamnesi medica dettagliata e nelle valutazioni di screening. 8. I pazienti di sesso maschile devono acconsentire a utilizzare il preservativo per l’intera durata dello studio e per tre mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio. 9. Le donne in età fertile (ultimo ciclo mestruale meno di 1 anno prima dell’arruolamento) • Devono presentare un test di gravidanza negativo allo Screening e al Basale (Giorno 1). • Non devono essere in allattamento. • Devono essere chirurgicamente sterili (isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube), in post menopausa (cessazione dell’ultimo ciclo mestruale da almeno 1 anno) o acconsentire a utilizzare un metodo anticoncezionale altamente efficace e accettato dal punto di vista medico per l’intera durata dello studio e per tre mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio. Per metodo anticoncezionale efficace si intende un metodo, utilizzato da solo o in combinazione, che ha una percentuale di fallimento bassa se utilizzato costantemente e correttamente, come impianti, farmaci iniettabili, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini non ormonali, astinenza, partner vasectomizzato o metodi contraccettivi a doppia barriera (ad es. preservativo con diaframma/ cappuccio cervicale e crema spermicida). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in a study or received an investigational drug within 30 days of the baseline visit. 2. Any prior or concomitant use of Class I or Class II histone deacetylase (HDAC) inhibitors such as Zolinza/vorinostat or belinostat. 3. Clinical evidence of significant or unstable medical illness in the Investigator’s judgement, including screening transaminases (AST or ALT) ≥ 3 times the upper limit of normal (ULN), or an estimated glomerular filtration rate (GFR) (modification of diet in renal disease [MDRD] equation) of < 60 mL/min, or unexplained proteinuria or microscopic haematuria in an uncontaminated sample obtained at Screening and confirmed on repeat testing. 4. QTcF interval >450 ms in men and >470 ms in women or PR >220 ms, or other clinically relevant abnormal ECG findings that, in the Investigator’s judgement, would present an unacceptable risk to patient safety. 5. Women who are pregnant or breastfeeding. 6. Clinically significant abnormalities in the screening laboratory studies which, in the opinion of the Investigator, would interfere with participation in the study. 7. Current evidence or history (within 1 year of baseline) of psychosis, hallucinations or delusions, including major depression with psychotic features, as defined in the Diagnostic and Statistical Manual, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Patients currently experiencing mild depression, or moderate depression which is adequately and appropriately treated in the judgement of the Investigator, can participate if depression is not expected to interfere with study participation. 8. Suicide risk, as determined by meeting any of the following criteria: - A suicide attempt within the past year or suicidal ideation within 60 days of the Baseline Visit (Day 1). - Significant risk of suicide, as judged by the Principal Investigator, based on the psychiatric interview or information collected in the C-SSRS. 9. Current diagnosis or history (within 1 year of baseline) of any alcohol or substance abuse (except nicotine and caffeine-related disorders) as defined in the DSM-IV-TR. 10. Known allergy to any ingredient in the study drug (active and/or placebo). 11. A history of malignancy of any type within 2 years prior to screening. A history of surgically excised non-melanoma skin cancers is permitted. 12. Any relevant condition, behaviour, laboratory value, or concomitant medication which, in the opinion of the Investigator, makes the patient unsuitable for entry into the study. |
1. Partecipazione a uno studio di un farmaco sperimentale entro 30 giorni dalla visita al basale. 2. Qualsiasi utilizzo precedente o concomitante di inibitori dell’istone deacetilase (HDAC) di classe I o classe II come Zolinza/vorinostat o belinostat. 3. Evidenza clinica di patologie significative o instabili secondo il giudizio dello sperimentatore, incluso transaminasi (AST o ALT) ≥ 3 volte il limite superiore di normalità (ULN), o un valore stimato del grado di filtrazione glomerulare (GFR) (modificazione della dieta nella patologia renale, equazione [MDRD]) di < 60 ml/min, o una proteinuria inspiegabile o un’ematuria microscopica in un campione incontaminato ottenuto allo screening e confermato in test ripetuti. 4. Intervallo QTcF >450 ms negli uomini e >470 ms nelle donne o PR >220 ms, o altri risultati ECG anomali clinicamente significativi che, secondo il giudizio dello sperimentatore, presenterebbero un rischio inaccettabile per la sicurezza del paziente. 5. Donne in stato di gravidanza o allattamento. 6. Anomalie clinicamente significative negli studi di laboratorio di screening che, secondo il giudizio dello sperimentatore, interferirebbero con la partecipazione allo studio. 7. Evidenza attuale o anamnesi (entro un anno dal basale) di psicosi, allucinazioni o delusioni, incluso depressione grave con tratti psicotici, come definito nel Manuale diagnostico e statistico, quarta edizione, revisione del testo (DSM-IV-TR). I pazienti che manifestano attualmente depressione lieve o moderata trattata adeguatamente e appropriatamente, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono partecipare se la depressione non interferisce con la partecipazione allo studio. 8. Rischio di suicidio, come determinato dalla soddisfazione dei seguenti criteri: - un tentativo di suicidio nel corso dell’ultimo anno o ideazione di suicidio entro 60 dalla visita al basale (Giorno 1). - Rischio significativo di suicidio, a giudizio dello sperimentatore principale, in base al colloquio psichiatrico o alle informazioni acquisite nel C-SSRS. 9. Diagnosi attuale o anamnesi (entro 1 anno dal basale) di abuso di alcol o sostanze (eccetto disturbi associati alla nicotina e alla caffeina) come definito nel DSM-IV-TR. 10. Allergia nota a qualsiasi ingrediente del farmaco dello studio (attivo e/o placebo). 11. Un’anamnesi di tumore maligno di qualsiasi tipo entro 2 anni precedenti allo screening. È consentita un’anamnesi di cancro della cute non melanoma asportato chirurgicamente. 12. Qualsiasi condizione rilevante, valore di laboratorio, o farmaco concomitante che, secondo il giudizio dello sperimentatore, rendono il paziente non idoneo all’ammissione allo studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Outcome measures: • Type and frequency of AEs • Clinical laboratory tests (haematology, serum, biochemistry, and urinalysis) • 12-lead ECG • Physical and neurological examination findings • Vital signs • Suicide risk and suicide-related events (behaviour and/or ideation) as assessed by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) |
Misure degli Outcome: Tipo e frequenza di EAs; tests clinici di laboratorio (ematologia, siero, biochimica ed analisi delle urine); ECG a 12 derivazioni; esame fisico e neurologico; segni vitali; rischio suicida ed eventi suicidio-correlati (comportamento e/o ideazione)come valutato dalla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoints will be evaluated throughout the duration of the study. |
Gli endpoints primari saranno valutati attraverso la durata dello studio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Outcome measures: • Clinical Impression • Global Clinical Impression (GCI) (patient and clinician-based) • UHDRS Total Motor Scale • Functional Assessment • Independence Scale Assessment • Problem Behaviours Assessment • Cognitive Battery (Circle-Tracing Test, Symbol Digit Modalities Test, Stroop Word Test, Verbal fluency, Mini-Mental State Examination [MMSE]) • Change from baseline levels of soluble Htt • Change from baseline in acetylation status of mutant Htt • Pharmacokinetics of SEN0014196 at steady state with the maximum observed plasma concentration (Cmax) time of maximum observed plasma concentration, (tmax), AUC from time zero to the length of the dosing interval (tau) (AUC0-τ), AUC from time zero to the last quantifiable concentration (AUC0-last), inter-patient and intra-patient variability. |
Misure di outcome: •Impressione Clinica•Impressione Clinica Globale (GCI, in base al paziente e al medico)• UHDRS, Total Motor Scale (UHDRS-TMS)• valutazione funzionale • valutazione della scala di indipendenza • valutazione di problemi comportamentali • batteria di test cognitivi (test della tracciatura della circonferenza, Symbol Digit Modality Test (SDMT), test di Stroop, fluenza verbale, Mini Mental State Examination, o MMSE) • stato di acetilazione dell’huntingtina mutante, livelli di huntingtina solubile • Cambiamento rispetto al basale nello status di acetilazione dell'Htt mutante • Farmacocinetica di SEN0014196 allo steady state con la massima concentrazione plasmatica osservata (Cmax) • (tmax) • AUC dal tempo zero alla lunghezza dell'intervallo di dosaggio (tau) (AUC0-τ), AUC dal tempo 0 all'ultima concentrazione quantificabile (AUC0-last), variabilita' inter ed intra-pazienti. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The secondary endpoints will be evaluated throughout the duration of the study. |
Gli endpoints secondari saranno valutati attraverso la durata dello studio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tollerabilita' |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |