| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Breast cancer, HER2 negative and HR positive, with evidence of disease progression after prior endocrine therapy |
| Cancro al seno, HER2 negativo e HR positivo, con evidenza di progressione di malattia progressione dopo precedente terapia endocrina |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Certain type of breast cancer which has progressed after prior hormonal treatment |
| Tipologia di cancro al seno, che è progredito dopo un precedente trattamento ormonale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the treatment effect of TKI258 in combination with fulvestrant vs. fulvestrant plus placebo on Progression-Free Survival (PFS) per local investigator assessment in patients with HER2-, HR+, locally advanced or metatastic breast cancer (LA/mBC) that have evidence of disease progression on or after prior endocrine therapy for each of the 2 groups, namely, i) FGF pathway amplified and ii) regardless of FGF pathway amplification status |
| Valutare l’effetto del trattamento con TKI258 in associazione a fulvestrant versus fulvestrant in associazione a placebo sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata localmente dallo sperimentatore, in pazienti con carcinoma mammario HER2-, HR+ in stadio localmente avanzato o metastatico (LA/mBC) con evidenza di progressione di malattia durante o dopo precedente terapia endocrina in ciascuno dei due gruppi denominati: i) amplificazione della via di FGF e ii) indipendentemente dallo stato di amplificazione della via di FGF. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate TKI258 in combination with fulvestrant vs. fulvestrant plus placebo with respect to Overall Response Rate (ORR) in patients with HER2-, HR+, LA/mBC that have evidence of disease progression on or after prior endocrine therapy for each of the 2 groups, namely, i) FGF pathway amplified and ii) regardless of FGF pathway amplification status. To evaluate TKI258 in combination with fulvestrant vs. fulvestrant plus placebo with respect to Duration of Response (DOR) for each of the 2 groups, namely, i) FGF pathway amplified and ii) regardless of FGF pathway amplification status To evaluate TKI258 in combination with fulvestrant vs. fulvestrant plus placebo with respect to Overall Survival (OS) for each of the 2 groups, namely, i) FGF pathway amplified and ii) regardless of FGF pathway amplification status. And other secondary objectives as per study protocol |
| Valutare TKI258 in associazione a fulvestrant vs fulvestrant in associazione a placebo riguardo al tasso di risposta globale in pazienti con LA/mBC HER2-, HR+ con evidenza di progressione di malattia durante o dopo precedente terapia endocrina in ciascuno dei due gruppi: i) amplificazione della via di FGF e ii) indipendentemente dallo stato di amplificazione della via di FGF.Valutare TKI258 in associazione a fulvestrant vs fulvestrant in associazione a placebo riguardo alla durata della risposta in ciascuno dei due gruppi: i) amplificazione della via di FGF e ii) indipendentemente dallo stato di amplificazione della via di FGF.Valutare TKI258 in associazione a fulvestrant vs fulvestrant in associazione a placebo riguardo alla sopravvivenza globale in ciascuno dei due gruppi: i) amplificazione della via di FGF e ii) indipendentemente dallo stato di amplificazione della via di FGF |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Written informed consent obtained prior to any study procedures, including screening assessments. 2.Postmenopausal (≥ 18 years) women with HER2-, HR+ (ER+ and/or PgR+), locally advanced or metastatic breast cancer not amenable to curative treatment by surgery or radiotherapy. Postmenopausal status is defined either by: a) Age ≥ 55 years and one year or more of amenorrhea, or b) Age < 55 years and one year or more of amenorrhea in the absence of ovarian suppression, with an estradiol assay < 20 pg/mL, or c) Surgical menopause with bilateral oophorectomy. Note that it is not possible to assign menopause status to women who are receiving an LHRH agonist or antagonist. 3.Breast cancer that has progressed on or after prior endocrine therapy, with radiological evidence of recurrence or progression as follows: a) While on, or within 12 months of end of adjuvant treatment with any endocrine therapy (e.g., tamoxifen, exemestane, anastrozole, letrozole, etc.); b) While on, or within 1 month of end of any endocrine therapy treatment for LA/mBC. 4. Have measurable disease as per RECIST v1.1 (Appendix 1) or nonmeasurable lytic or mixed (lytic + blastic) bone lesions in the absence of measurable disease. Patients with only non-measurable lesions and no lytic or a mix of lytic and sclerotic bone metastasis (e.g. pleural effusion, ascites) are not eligible. Note: a) measurable lesions include lytic or mixed (lytic + blastic) bone lesions with an identifiable soft tissue component that meets the measurability criteria per RECIST v1.1, and; b) lesions in previously irradiated areas should not be considered measurable, unless they have clearly progressed since the radiotherapy. 5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status that is not greater than 2 (i.e., either 0 or 1 or 2). 6.Have the following laboratory values: a) Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L; b) Platelets ≥ 100 x 109/L; c) Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL; d) Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN; e) ALT and AST ≤ 3.0 x ULN (with or without liver metastases); f) Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or Creatinine clearance by 24 hr urine is ≥ 30 mL/min OR: Serum creatinine >1.5 - 3 x ULN with calculated creatinine clearance (CrCl) is ≥ 30 mL/min using the Cockroft-Gault equation, per the formula provided here: CrCl = ([140-age (years)] x weight (kg) / [72 x serum Cr (mg/dL)]) x .85. 7. Have completely recovered from major effects of prior radiotherapy and from any drug-related adverse events (AEs) associated with previous treatments, excluding alopecia and grade 1 peripheral neuropathy according to the National Cancer Institute CTCAE, v. 4.03. 8.Provide archival (paraffin embedded tissue or a minimum of 20 unstained slides) or fresh tumor tissues from which the FGF pathway status can be determined by an Novartis designated laboratory. |
| 1.Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura prevista dallo studio, comprese le valutazioni di screening. 2. Donne in post-menopausa (età uguale o superiore a 18 anni) con carcinoma mammario HER2-, HR+ (ER+ e/o PgR+) in stadio localmente avanzato o metastatico non candidato al trattamento curativo mediante intervento chirurgico o radioterapia. Lo stato di post-menopausa viene definito da: Età > 55 anni e amenorrea della durata di uno o più anni oppure; Età < 55 anni e amenorrea della durata di uno o più anni in assenza di soppressione ovarica, con valori di estradiolo < 20 pg/mL; oppure Menopausa chirurgica con ovariectomia bilaterale. Nota che non è possibile assegnare lo stato di menopausa alle donne che stanno ricevendo agonisti o antagonisti LH-RH. 3.Carcinoma mammario che ha manifestato progressione durante o dopo precedente terapia endocrina con evidenza radiologica di recidiva o progressione come riportato di seguito: a) Durante o entro 12 mesi dal termine del trattamento adiuvante con qualsiasi terapia endocrina (ad es: tamossifene, exemestane, anastrozolo, letrozolo, ecc.); b) Durante o entro 1 mese dal termine di qualsiasi terapia endocrina per LA/mBC. 4.Malattia misurabile in base a RECIST versione 1.1 (vedi Appendice 1 del protocollo) o presenza di lesioni ossee non misurabili, litiche o miste (litiche + blastiche) in assenza di malattia misurabile. Le pazienti che presentano solo lesioni non misurabili e metastasi ossee non litiche o un insieme di metastasi ossee litiche e sclerotiche (ad es: versamento pleurico, ascite) non sono eleggibili. Nota: a) le lesioni misurabili includono lesioni ossee litiche o miste (litiche + blastiche) con una componente identificabile di tessuto molle che soddisfa i criteri di misurabilità secondo RECIST versione 1.1 e b) le lesioni in aree precedentemente irradiate non devono essere considerate misurabili, a meno che abbiano presentato progressione inequivocabile dalla radioterapia. 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status non superiore a 2 (ossia, o zero o 1 o 2). 6.Le pazienti devono soddisfare i seguenti criteri riguardanti i valori di laboratorio: a) Conta neutrofilica assoluta (ANC) > 1,5 x 109/L; b) Piastrine > 100 x 109/L; c) Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL; d) Livelli di bilirubinemia totale < 1,5 x ULN; e) ALT e AST < 3,0 x ULN (in presenza o meno di metastasi epatiche); f) Creatininemia < 1,5 x ULN o clearance della creatinina misurata nelle urine delle 24 ore > 30 mL/min OPPURE creatininemia > 1,5 – 3 x ULN con clearance della creatinina calcolata (CrCl) > 30 mL/min utilizzando l’equazione di Cockroff-Gault in base alla formula fornita di seguito: CrCl = ([140-età (anni)] x peso corporeo (kg) / [72 x Cr sierica (mg/dL)]) x .85. 7. Le pazienti devono aver presentato guarigione completa dagli effetti collaterali della radioterapia precedente e da qualsiasi evento avverso (AE) correlato alla somministrazione di trattamenti farmacologici precedenti, a eccezione di alopecia e neuropatia periferica di grado 1, in base al National Cancer Institute CTCAE, v. 4.03. 8. Le pazienti devono fornire tessuto tumorale archiviato (tessuto incluso in paraffina o un minimo di 20 vetrini non colorati) o fresco nel quale lo stato della via di FGF possa essere determinato da un laboratorio designato da Novartis. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Evidence of central nervous system or leptomeningeal metastases.2. HER2 over expression as depicted IHC 3+ or FISH testing.3. Previously treated with fulvestrant as a single agent or in combination with other therapies or FGFR inhibitors.4. Have any contraindication for being treated with fulvestrant 500 mg as described in the local approved prescribing information.5.Received more than one line of any prior hormonal therapy for LA/mBC.6.Any adjuvant/neo adjuvant therapy is allowed. 7.Received any chemotherapy for LA/mBC. 8.Concurrent use of any other approved or investigational anticancer agents, including hormonal agents.9.Having participated in a prior investigational study within 30 days prior to enrollment or ≤ 5 half-lives of the investigational product, whichever is longer.10.Received the last administration of anti-cancer targeted small molecule therapy (e.g. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, radaforolimus) ≤ 2 weeks prior to starting study drug, or who have not recovered from the side effects of such therapy.11.Received the last administration of an anti-cancer monoclonal antibody, immunotherapy, hormonal therapy, or chemotherapy (except nitrosoureas and mitomycin-C) ≤ 4 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from the side effects of such therapy.12.Received the last administration of nitrosourea or mitomycin-C ≤ 6 weeks prior to starting study drug, or who have not recovered from the side effects of such therapy.13. Received radiotherapy ≤ 4 weeks prior to starting the study drug or who have not recovered from radiotherapy-related toxicities (palliative radiotherapy for bone lesions ≤ 2 weeks prior to starting study drug is allowed).14.Undergone major surgery ≤ 4 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such surgery.15.With a history of pulmonary embolism (PE), or untreated deep venous thrombosis (DVT) ≤ 6 months prior to starting study drug Impaired cardiac function or clinically significant cardiac diseases, including any of the following: a) History or presence of serious uncontrolled ventricular arrhythmias; b) Clinically significant resting bradycardia (< 50 beats /minute); c) LVEF assessed by 2-D echocardiogram (ECHO) < 50% or lower limit of normal (whichever is higher) or multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45% or lower limit of normal (whichever is higher); d) Any of the following within 6 months prior to starting study drug: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary artery bypass graft, congestive heart failure, cerebrovascular accident, transient ischemic attack; e) Uncontrolled hypertension defined by a SBP ≥ 160 mm Hg and/or DBP ≥ 100 mm Hg, with or without anti-hypertensive medication(s). Initiation or adjustment of antihypertensive medication(s) is allowed prior to study entry.16.Currently receiving anti-platelet therapy of prasugrel or clopidogrel, or full dose anticoagulation treatment with therapeutic doses of warfarin. However, treatment with low doses of warfarin (e.g., ≤ 2 mg/day) or locally accepted low doses of acetylsalicylic acid (up to 100 mg daily) to prevent cardiovascular events or strokes is allowed.17.Concurrent malignancy or malignancy within 3 years prior to study enrollment, with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma or other non-melanomatous skin cancer, or in-situ carcinoma of the uterine cervix. For further details please see the Protocol. |
| 1.Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale o leptomeningee. 2.Sovraespressione di HER2 determinata dalla valutazione IHC 3+ o FISH. 3.Trattamento precedente con fulvestrant in monoterapia o in associazione ad altre terapie o inibitori di FGFR. 4. Qualsiasi controindicazione al trattamento con fulvestrant 500 mg come descritto nella scheda tecnica approvata localmente. 5. Trattamento con più di una linea di qualsiasi terapia ormonale precedente per LA/mBC. E’ consentita qualsiasi terapia adiuvante/neo adiuvante. 6.Trattamento con qualsiasi chemioterapia per LA/mBC. 7. Impiego concomitante di qualsiasi altro farmaco antineoplastico approvato o sperimentale, compresi trattamenti ormonali. 8. Partecipazione a un precedente studio sperimentale nei 30 giorni precedenti l’arruolamento o < 5 emivite del farmaco sperimentale, qualsiasi avvenga prima. 9. Ultima somministrazione di terapia antineoplastica target con piccole molecole (ad es: sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, radaforolimus) < 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio o assenza di guarigione dagli effetti collaterali di tale terapia. 10. Ultima somministrazione di terapia antineoplastica con anticorpi monoclonali, immunoterapia, terapia ormonale o chemioterapia (a eccezione di nitrosourea e mitomicina-C) < 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio o assenza di guarigione dagli effetti collaterali di tale terapia. 11. Ultima somministrazione di nitrosourea o mitomicina-C < 6 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio o assenza di guarigione dagli effetti collaterali di tale terapia. 12. Pazienti sottoposti a radioterapia ≤ 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali correlati alla radioterapia (la radioterapia palliativa per le lesioni ossee è consentita se eseguita ≤ 2 settimane prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio). 13.Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore < 4 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali di tale intervento. 14. Evidenza pregressa di embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (DVT) non trattata < 6 mesi prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio. 15.Compromissione della funzionalità cardiaca o cardiopatia clinicamente rilevante, comprese una delle condizioni seguenti: a) Evidenza precedente o attuale di aritmia ventricolare grave, non controllata; b) Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti/minuto); c) LVEF valutata mediante ecocardiografia bidimensionale < 50% o inferiore al limite della norma (qualunque sia superiore) oppure valutata mediante scansione MUGA < 45% o inferiore al limite della norma (qualunque sia superiore); d) Presenza di una delle condizioni seguenti nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio: infarto miocardico, angina instabile/grave, CABG, scompenso cardiaco congestizio, ictus, attacco ischemico transitorio; e) Ipertensione arteriosa non controllata definita da PAS > 160 mmHg e/o PAD > 100 mmHg in presenza o meno di trattamento antipertensivo. E’ consentito l’inizio o l’aggiustamento del dosaggio del trattamento antipertensivo prima dell’inizio dello studio. 16 Trattamento attuale con farmaci antipiastrinici quali prasugrel o clopidogrel o trattamento anticoagulante con warfarin a piene dosi terapeutiche. Tuttavia, è consentito il trattamento con basse dosi di warfarin (ad es: < 2 mg/die) o basse dosi di acido acetilsalicilico accettate localmente (fino a 100 mg al giorno) per prevenire gli eventi cardiovascolari o l’ictus. Per ulteriori dettagli si prega di consultare il Protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-Free Survival (PFS). |
| Progression-Free Survival (PFS). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| This is an event driven trial and events will be monitored contineously. After at least 80 PFS events have occurred -including at least 50 events in patients with FGF amplified breast cancer- data evaluation will take place. This is expected approximately 2 years after trial initiation and is therfore projected for April 2014. |
| Questo è un processo guidato dagli eventi e gli eventi verranno monitorati in modo continuativo. Dopo che almeno 80 eventi di PFS si sono verificati, tra cui almeno 50 eventi in pazienti con cancro al seno FGF amplificato - avrà inizio la valutazione dei dati. Questo è previsto circa 2 anni dopo l'inizio dello studio quindi indicativamente per aprile 2014. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR), ORR is defined as percentage of patients with a best overall response of CR or PR as defined in Appendix 1 (RECIST 1.1). Duration Of Response (DOR) DOR is defined as time from the date of the first documented response (CR or PR) to the date of the first documented PD or death due to disease as defined in Appendix 1 (RECIST 1.1). If a patient does not have a progression event, DOR will be censored on the date of the last adequate tumor assessment. Overall Survival (OS) OS is defined as time from date of randomization to the date of death from any cause. If a patient is not known to have died at the date of analysis cut-off, the OS will be censored at the last date of contact. |
| Tempo di risposta complessiva (ORR), ORR è definito come la percentuale di pazienti con una migliore risposta complessiva del CR o PR come definito nell'appendice 1 (RECIST 1.1). Durata della risposta (DOR), DOR è definito come il tempo dalla data della prima risposta documentata (CR o PR) alla data del primo PD documentato o morte causati da malattie come definito nell'appendice 1 (RECIST 1.1). Se un paziente non ha un evento di progressione, DOR sarà censito alla data dell'ultima adeguata valutazione del tumore. La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa. Se per un paziente non è nota la causa della morte alla data di analisi di cut-off, la Sopravvivvenza Globale sarà censita alla data dell'ultimo contatto. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| This is an event driven trial and events, duration of response etc. will be monitored contineously (see E.5.1.1) |
| Questo è un processo guidato dallo studio e dagli eventi, dalla durata della risposta ecc. e sarà monitorato in modo continuativo (vedi E.5.1.1) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Egypt |
| Israel |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Untill disease progression |
| Fino a progressione della malattia |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 29 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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