Clinical Trial Results:
Determination of the efficacious and safe dose of ivabradine in paediatric patients with dilated cardiomyopathy and symptomatic chronic heart failure aged from 6 months to less than 18 years.
A randomised, double-blind, multicentre, placebo controlled, phase II/III dose-finding study with a PK/PD characterisation and a 1 year efficacy/safety evaluation.
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Summary
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EudraCT number |
2011-001292-39 |
Trial protocol |
FI GB BE SE DE PT IT HU BG DK ES |
Global end of trial date |
26 Feb 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Feb 2016
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First version publication date |
31 Jul 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CL2-16257-090
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN60567801 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Institut de Recherches Internationales Servier (I.R.I.S.)
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Sponsor organisation address |
50, rue Carnot, Suresnes Cedex, France, 92284
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Public contact |
TIP (Therapeutic Innovation Pole), Institut de Recherches Internationales Servier, +33 1.55.72.43.66, clinicaltrials@servier.com
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Scientific contact |
TIP (Therapeutic Innovation Pole), Institut de Recherches Internationales Servier, +33 1.55.72.43.66, clinicaltrials@servier.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000628-PIP01-09 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Feb 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
26 Feb 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Feb 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine the optimal dose of ivabradine to reach the target heart rate reduction (HRR) of 20% without inducing a bradycardia (i.e. HR should be greater than a predefined HR threshold by age subset) and/or signs or symptoms related to bradycardia,
To assess the pharmacokinetic (PK) parameters of ivabradine and its active metabolite S 18982 after repeated oral administrations,
To assess the PKPD relationship of ivabradine and its active metabolite S 18982 using heart rate as evaluation criterion.
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Protection of trial subjects |
Treatment could be prematurely and definitively discontinued by the investigator for any of the following reasons:
-Unwillingness of the investigator/patient/parents to continue with the study.
Study drug not tolerated: a premature treatment discontinuation could be decided in case of
any suspected adverse reaction which caused permanent discomfort to the patient and led
to interruption of his/her usual activities, or in case of a suspected adverse reaction which
was considered (by the investigator) as a safety issue.
-Study drug no longer appropriate: the study drug would be considered as no longer
appropriate in case of prolonged loss of sinus rhythm (e.g. permanent atrial fibrillation) or
in case of pacemaker implantation.
-Study drug considered as contraindicated
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
1 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 6
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Worldwide total number of subjects |
116
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EEA total number of subjects |
84
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
28
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Children (2-11 years) |
69
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Adolescents (12-17 years) |
19
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients to be included were male or female, aged from 6 months to less than 18 years old, with DCM, with a CHF Class II to IV (NYHA or Ross classification), left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤45% documented by echocardiography, receiving their usual treatment for CHF at the optimal dose, in sinus rhythm. | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
With a planned maximum duration of 7 days. Eligible patients were randomised by IRS, with a stratification by age in order to obtain the balance of treatment groups within each age subset. These latter were based on age subsets defined for dose titration | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
116 | |||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
116 | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Whole study period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ivabradine | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients taking Ivabradine | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ivabradine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study treatment (double-blind ivabradine or placebo) was taken orally twice daily (either oral liquid paediatric formulation or matching placebo, or adult tablets or matching
placebo tablet for patients ≥40 kg (and able to swallow tablets, older than 6 years), in the morning and in the evening during meals at 12-hour intervals. The galenic form to be
taken (oral solution or tablets) was defined once at D0 and did not change throughout the study.
A maximum of five doses of ivabradine or matching placebo was to be potentially tested in each patient: the doses were adapted every 2 weeks, through a maximum of 4 dose levels,
according to the titration rules taking into account the age, the weight, the achievement or not of the HRR target (reduction of at least 20% of baseline HR) and the occurrence or not of
bradycardia
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients taking placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study treatment (double-blind ivabradine or placebo) was taken orally twice daily (either oral solution paediatric formulation or matching placebo, or adult tablets or matching
placebo tablet for patients ≥40 kg (and able to swallow tablets, older than 6 years), in the morning and in the evening during meals at 12-hour intervals. The galenic form to be
taken (oral solution or tablets) was defined once at D0 and did not change throughout the study.
A maximum of five doses of ivabradine or matching placebo was to be potentially tested in each patient: the doses were adapted every 2 weeks, through a maximum of 4 dose levels,
according to the titration rules taking into account the age, the weight, the achievement or not of the HRR target (reduction of at least 20% of baseline HR) and the occurrence or not of
bradycardia (HR lower than the predefined HR threshold by age subset) and/or signs or symptoms related to bradycardia.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ivabradine
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Reporting group description |
Patients taking Ivabradine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Patients taking placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ivabradine
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Reporting group description |
Patients taking Ivabradine | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Patients taking placebo | ||
Subject analysis set title |
Randomised Set
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
all patients to whom a therapeutic unit was randomly assigned using IRS.
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Subject analysis set title |
Safety Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients having received at least one dose of study drug.
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Subject analysis set title |
Pharmacokinetic Set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Consisted of 70 patients in the ivabradine group.
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Subject analysis set title |
Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients of the Randomised Set having received at least one dose of
study drug, and with at least two evaluations of resting HR: one at baseline, and one
post-baseline.
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Subject analysis set title |
Per Protocol Set Titration
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
patients of the FAS with one evaluation at
baseline, and one evaluation at the end of titration period and having the studied disease,
a protocol required background therapy before treatment period, a complete titration period,
a correct and sufficient exposure to study drug during the titration period and no major issue
in allocation of study drug during the titration period.
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End point title |
Target Heart Rate achievement | |||||||||
End point description |
the results represent the number of patients who have reached the target Heart Rate.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
D0-End of titration
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| Notes [1] - Per Protocol Set [2] - Per Protocol Set |
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Statistical analysis title |
Estimation of treatment effect | |||||||||
Comparison groups |
Ivabradine v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
95
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [3] | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
14.97
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
4.79 | |||||||||
upper limit |
46.77 | |||||||||
| Notes [3] - Estimation of the odds ratio of the target HRR achievement between treatment groups in order to assess the treatment effect |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
D0-M12
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ivabradine
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Nov 2011 |
The objective of this amendment was to comply with local requirements of the French Medicine Agency
(AFSSAPS) renamed recently as Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des
produits de la Santé (ANSM) for the implementation of the CL2-16257-090 clinical trial in
France. The following modifications were proposed:
The addition in the non-selection criteria list that contraception was required in girls with
childbearing potential and sexually active.
The addition as a withdrawal criterion for the girls that were unwillingness to use
a contraceptive method with a childbearing potential and sexually active.
The reporting of the occurrence of any visual adverse event. In case of visual adverse event
occurrence, the investigator had to schedule a visit with an ophthalmologist to characterize
the symptoms and have an advice for management. The parents and legal representative information and consent/assent forms were amended. |
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14 Feb 2012 |
The objective of this amendment was to comply with the need for clarification, the requirements and
the recommendations of the Regulatory Authorities, Ethics Committees and International
Scientific Board for the implementation of the CL2-16257-090 clinical trial internationally. |
||
22 May 2012 |
was applicable to all centres in Germany.
The objective of this amendment was to comply with the need for clarification,
the requirements and the recommendations of the Berlin Ethics Committee (EC) for
the implementation of the CL2-16257-090 study in Germany. At the time of the review of
the initial protocol by the Berlin EC the first international amendment No. 2 had been issued
(the amendment No. 1 was applicable only for France). The current local amendment took
into consideration the changes made by the Amendment No. 2 |
||
07 Sep 2012 |
was applicable in all countries. It concerned
mainly:
The update information on concomitant treatments to be used with precaution during
the study: potassium-depleting diuretics should be used with precaution according to
the modification of the Summary of Product Characteristics,
The update of the list of adverse events for which specific information was requested and
already collected.
The parents and legal representative information and consent/assent forms were also
amended with the addition of the new undesirable effect (abnormal ECG heart tracing).
This amendment did not require any changes to the patient assent forms. |
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22 Nov 2012 |
was applicable to all centres in all countries.
It concerned administrative changes. |
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23 May 2013 |
Was applicable in all countries. The objectives were :
- to defer the planned study completion date and to update the number of patients to be recruited by age-subset
- to update the protocol in accordance with the DSMB recommendations concerning patients with QTcB>450 ms.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The section NSAE presented EAEs on treatment and included SEAEs. The causality and seriousness of reported SAE can be ultimately upgraded by the sponsor. The sponsor took these decisions to be compliant with the existing ICH E3 Clinical Study Report | |||
