| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Hepatitis C infected patient who is not cirrhotic |
| Pacienti s Chronickou Hepatitidou C, kteří nemají jaterní cirhozu |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019183 |
| E.1.2 | Term | HCV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to compare the efficacy of the two boceprevir (BOC) containing therapeutic regimens using non-inferiority in treatment naïve subjects with chronic hepatitis C genotype 1 who have the IL28B CC allele. The regimens differ in the treatment for subjects who achieve HCV RNA undetectability at the end of the Peginterferon Alfa-2a /ribavirin (PEG2a/R) 4 week lead-in.
The primary endpoint of this study is sustained virologic response (SVR) defined as undetectable plasma HCV-RNA at Follow-up Week (FW) 24. |
| Primárním cílem této studie je porovnat účinnost dvou léčebných režimů obsahující boceprevir u doposud neléčených pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1 mající IL28B CC alelu. Léčebné režimy se liší v léčbě pacientů kteří dosáhnou nedektekovatelné hladiny HCV RNA v krvi po ukončení 4 týdnů léčby PEG/RIBA. Pacienti budou následně léčení buď PEG/RIBA samostatně,nebo v kombinaci s boceprevirem. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To estimate the difference in the SVR rate in subjects who have undetectable HCV RNA at TW4 (rapid virologic response, RVR) in Arm 2a compared to Arm 1a. These subjects receive 4 weeks of PEG2a/R and then:
1) Arm 1a: an additional 20 weeks of PEG2a/R for a 24 week regimen.
2) Arm 2a: an additional 20 weeks of therapy with BOC plus PEG2a/R for a 24 week regimen.
|
Sekundárním cílem této studie je stanovit rozdíl v SVRu pacientů, kteří dosáhli nedetekovatelné hodnoty po 4 týdnech léčby v ramenech 1a a 2a. Tito pacienti budou léčeni 4 týdny kombinací PEG/RIBA a následně :
• Rameno 1a: 20 týdnů léčby PEG/RIBA
• Rameno 2a: 20 týdnů léčby Boceprevirem a PEG/RIBA
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Each subject must be willing and able to provide written informed consent for the trial.
2. Each subject must be 18years of age.
3. Each subject’s weight must be ≥ 40 kg and ≤ 125 kg
4. Subject must have previously documented CHC genotype 1 infection. Subjects with other or mixed genotypes are not eligible. The HCV-RNA result obtained from the central laboratory at the Screening Visit must confirm HCV genotype 1 infection with HCV RNA 10,000 IU/mL
5. Subjects must have IL28b CC allele gene (with SNP rs12979860)
6. Subject without the evidence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma.
7. Subject has had a chest X-ray (unless prohibited by local regulations) within 6 months prior to the screening visit (or between the screening visit and Day 1).
8. Subject has had an ECG within 6 months prior to the screening visit (or between the screening visit and Day 1).
9. Subject and subject’s partner(s) must each agree to use acceptable methods of contraception for at least 2 weeks prior to Day 1 and continue until at least 6 months after last dose of study medication, or longer if dictated by local regulations.
|
Pro vstup do klinického hodnocení musí pacienti splnit VEŠKERÁ níže uvedená kritéria:
1. Každý subjekt (nebo právní zástupce) musí poskytnout písemný informovaný souhlas s klinickým hodnocením. Tímto pacient porozuměl postupům klinického hodnocení, dostupným alternativním léčebným možnostem a souhlasí s účastí v klinickém hodnocení poskytnutím informovaného souhlasu.
2. Každý subjekt musí být starší 18 let věku.
3. Hmotnost každého subjektu musí být ≥ 40 kg a ≤ 125 kg.
4. Každá sexuálně aktivní žena která biologicky může otěhotnět a partnerka muže ve studii musí souhlasit s použitím lékařsky přijímané metody antikoncepce po dobu nejméně 2 týdnů před 1. dnem a pokračovat použití až do nejméně 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léčiva.
5. Subjekt musí mít dříve dokumentovanou infekci CHC genotypu 1. Subjekty s jiným nebo smíšeným genotypem nejsou přijatelné. Výsledek HCV-RNA získaný v centrální laboratoři při skríninkové návštěvě musí potvrdit infekci HCV genotypu 1 s HCV RNA 10 000 IU/ml.
6. Z klinického hodnocení budou vyloučeni pacienti se známou cirhózou jater.
7. Pacient podstoupil RTG hrudníku (pokud jej nezakazují místní nařízení) v průběhu 6 měsíců před skríninkovou návštěvou (nebo mezi skríninkovou návštěvou a 1. dnem).
8. Pacient podstoupil EKG v průběhu 6 měsíců před skríninkovou návštěvou (nebo mezi skríninkovou návštěvou a 1. dnem).
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject is under the age of legal consent, is mentally or legally incapacitated, has significant emotional problems at the time of pre-study screening visit or expected during the conduct of the study or has a history of a clinically significant psychiatric disorder which, in the opinion of the investigator, would interfere with the study procedures.
2. Subjects co-infected with the human immunodeficiency virus (HIV) or hepatitis B virus (Hepatitis B surface antigen [HBsAg] or HIV positive).
3. Subjects who were previously treated with an interferon and ribavirin regimen or HCV direct acting anti-viral regimen.
4. Prior attempt to treat hepatitis C with any investigational medication or herbal product.
5. Subjects receiving any of the following medication(s) within 2 weeks prior to the Day 1 visit that are highly dependent on CYP3A4/5 for clearance, and for which elevated plasma concentrations could be associated with serious and/or life-threatening events such as orally administered midazolam, pimozide, amiodarone, flecainide, propafenone, quinidine, and ergot derivatives (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine). The following medications are also exclusionary if taken within 2 weeks prior to the Day 1 visit: alfuzosin, cisapride, triazolam, sildenafil, and tadalafil (the latter 2 only if they are used for the indication of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
6. Participation in any other clinical trial within 30 days of the screening visit in this trial or intention to participate in another clinical trial during participation in this trial
7. Evidence of decompensated liver disease including, but not limited to, a history or presence of clinical ascites, bleeding varices, or hepatic encephalopathy.
8. Subject has evidence of hepatocellular carcinoma (HCC) or is under evaluation for HCC.
9. Subject is diabetic and/or hypertensive with clinically significant ocular examination findings within 6 months prior to the screening visit or between the screening visit and Day 1: retinopathy, cotton wool spots, optic nerve disorder, retinal hemorrhage, or any other clinically significant abnormality.
10. Subject has pre-existing psychiatric conditions
11. Subject has a clinical diagnosis of substance abuse.
12. Subject has any known medical condition that could interfere with the subject’s participation in and completion of the trial
13. Subject has evidence of active or suspected malignancy, or a history of malignancy, within the last 5 years. Subjects under evaluation for malignancy are not eligible.
14. Female subject is pregnant, lactating, expecting to conceive or donate eggs OR Male subject is planning to impregnate or provide sperm donation or has a female sexual partner who is pregnant or is of childbearing potential and is unwilling to commit to using two methods of birth control throughout treatment and after the completion of all treatment
15. Subject is a member or a family member of the investigational study staff or sponsor staff directly involved with this study.
16. Subject has evidence or history of chronic hepatitis not caused by HCV, including but not limited to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), drug-induced hepatitis, and autoimmune hepatitis. Note: Subjects with history of acute non-HCV-related hepatitis, which resolved > 6 months before study entry, can be enrolled.
17. Hemoglobin <12 g/dL for females and <13 g/dL for males;
18. Neutrophils <1500/mm3, or <1,200/mm3 for subjects of African descent
19. Platelets <150,000/mm3; this may not be retested and there is no variance allowed for this entry criteria
20. Direct bilirubin >1.5 x upper limit of normal (ULN) of the laboratory reference range. Total bilirubin >1.6 mg/dL unless the subject has a history of Gilbert's disease. If Gilbert’s disease is the proposed etiology, this must be documented in the subject’s chart
21. Serum albumin below the lower limit of normal (LLN) of laboratory reference range.
22. Thyroid-stimulating hormone (TSH) >1.2 x ULN or <0.8 x LLN of laboratory reference range with the following exceptions:
a) The subject may be enrolled if clinically euthyroid, AND
b) The euthyroid function is confirmed by thyroxine/triiodothyronine (T4/T3) testing
23. Serum creatinine >ULN of the laboratory reference
24. Serum glucose:
a) For subjects not previously diagnosed with diabetes mellitus:
i. 140 mg/dL (nonfasting) unless hemoglobin, A1c subtype (HbA1c) 7%; OR
ii. 100 mg/dL (fasting) unless HbA1c 7%
b) For subjects previously diagnosed with diabetes mellitus, HbA1c >8.5%
25. Prothrombin time (PT) or INR values >10% above the upper limit of the normal laboratory reference range.
26. Anti-nuclear antibodies (ANA) > 1:320
27. Alpha fetoprotein (AFP): AFP >100 ng/mL |
Pacienti budou vyřazeni, jestliže splní KTERÉKÉKOLI z níže uvedených kriterií:
1. Pacienti ve věku méně než je věk pro právní souhlas, mentálně nebo legálně nezpůsobilí pacienti, pacienti s významnými emočními problémy v době skríninkové návštěvy před klinickým hodnocením nebo se jejich výskyt očekává v průběhu klinického hodnocení nebo mají anamnézu klinicky významné psychiatrické poruchy, která by dle názoru zkoušejícího zasahovala do provádění postupů klinického hodnocení.
2. Subjekty se známou současnou infekcí lidským imunodeficitním virem (při skríninku nebude prováděn test na HIV) nebo pozitivním antigenem hepatitidy B [HBsAg].
3. Subjekty, které byly dříve léčeny režimem s interferonem nebo ribavirinem nebo přímo anti-HCV působícím režimem léčby.
4. Léčba hepatitidy C jakýmkoli výzkumným léčivem. Z účasti v klinickém hodnocení vylučuje předchozí léčba bylinnými přípravky se známou hepatotoxicitou. Použití všech bylinných přípravků včetně, ale nejenom třezelky tečkované (Hypericum perforatum) používané k léčbě hepatitidy C musí být přerušeno před 1. dnem. V tomto klinickém hodnocení jsou povoleny pouze přípravky na bázi silibininu, jako je například silymarin (Milk Thistle neboli Ostropestřec mariánský).
5. Subjekty, které byly v průběhu 2 týdnů před návštěvou 1. den léčené některými z následujících léků, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A4/5 a jejichž zvýšená plazmatická koncentrace je spojena se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami. Tyto léky zahrnují perorálně podávaný midazolam, pimozid, amiodaron, flekainid, propafenon, chinidin a ergotaminové deriváty (dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín).
6. Účast v jakémkoli jiném klinickém hodnocení v průběhu 30 dnů před skríningovou návštěvou tohoto klinického hodnocení nebo úmysl se některého jiného klinického hodnocení zúčastnit v průběhu účasti v tomto klinickém hodnocení. Odběr doplňkových vzorků krve, moči nebo tkáně nebo dalších údajů, které nebyly specifikovány v tomto protokolu, je zakázán (jiné vzorky vyjma vzorků souvisejících s lékařskou péčí subjektu).
7. Prokázané dekompenzované jaterní onemocnění, včetně, přítomnosti klinického ascitu v anamnéze, krvácejících varixů nebo jaterní encefalopatie.
8. Pacienti s prokázaným hepatocelulárním karcinomem (HCC) nebo pacienti vyšetřovaní pro suspektní HCC.
9. Pacienti s diabetem a/nebo hypertenzí a klinicky významným očním nálezem v průběhu 6 měsíců před skríningovou návštěvou nebo v období mezi skríninkovou návštěvou a 1. dnem: retinopatie, vatovitá ložiska, postižení zrakového nervu, retinální hemoragie nebo jakákoli jiná klinicky významná abnormalita.
10. Pacienti s předchozím psychiatrickým onemocněním,.
11. Klinická diagnóza zneužívání níže uvedených léků v průběhu specifikovaného časového období.
12. Pacienti s jakýmkoli známým onemocněním, které by mohlo pacientovi znemožnit dokončení účasti v klinickém hodnocení, včetně, ale nejenom:
13. Pacienti s prokázanou aktivní malignitou nebo podezřením na ni, nebo anamnézou maligního onemocnění v průběhu posledních 5 let (vyjma náležitě léčeného karcinomu in situ a bazaliomu kůže). Účast subjektů vyšetřovaných pro malignitu není povolena.
14. Ženy které jsou těhotné, kojí, plánují početí nebo darování vajíček, NEBO muži, kteří plánují oplodnit nebo darovat sperma nebo mají partnerku, která je těhotná nebo má biologicky možnost otěhotnět, a nesouhlasí s použitím dvou metod antikoncepce v průběhu léčby a po skončení veškeré léčby (viz kritérium pro zařazení 4).
15. Pacient s jiným onemocněním nebo stavem, díky kterým by byl dle názoru hlavního zkoušejícího nebo lékaře uvedeného v dokumentu FDA 1572 nezpůsobilý pro zařazení do klinického hodnocení, nebo které by mohly zasahovat do účasti pacienta v klinickém hodnocení nebo jeho dokončení.
16. Pacient utrpěl v průběhu skríninku život ohrožující SAE.
17. Pacient nebo jeho rodinný příslušník je členem výzkumného týmu klinického hodnocení nebo zaměstnancem zadavatele, který se přímo podílí na provádění tohoto klinického hodnocení.
18. Pacienti s prokázanou současnou nebo minulou chronickou hepatitidou nezpůsobenou HCV, včetně a nejenom nealkoholická steatohepatitida (NASH), léky indukovaná hepatitida a autoimunitní hepatitida. Poznámka: subjekty s anamnézou akutní, s HCV-nesouvisející hepatitidy, která odezněla > 6 měsíců před vstupem do klinického hodnocení, mohou být zařazeny.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The Primary Efficacy Endpoint is the achievement of SVR, defined as undetectable plasma HCV-RNA at Follow-up Week (FW) 24 in all randomized subjects in two boceprevir containing therapeutic regimens arm 2 compared to arm 1. If a subject is missing data at FW 24 window and has undetectable HCV-RNA at FW 12, the subject will be considered a sustained virologic responder. |
| Primární konečný bod účinnosti je dosažení SVR, definované jako nedetekovatelná plazmatická HCV-RNA v týdnu následného sledování (Follow-up Week, FW) 24 u všech randomizovaných subjektů ve dvou režimech obsahujících boceprevir v léčebné skupině 2 ve srovnání se skupinou 1. Jestliže subjektu chybí údaje v rámci FW 24 okna a po něm a má nedetekovatelnou HCV-RNA v týdnu FW 12, bude subjekt považován za trvalého virologického respondera (sustained virologic responder). Vzhledem k očekávanému omezenému počtu subjektů s nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu léčby (RVR) by nebylo praktické uspořádat klinické hodnocení se silou ke stanovení tohoto konečného bodu; ten bude místo toho hlavním sekundárním konečným bodem, který bude statisticky hodnocen (viz níže) prostřednictvím odhadu. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| HCV-RNA at Follow-up Week (FW) 24 |
| HCV-RNA v týdnu 24 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The Key Secondary Efficacy Endpoint is the achievement of SVR defined as undetectable HCV-RNA at FW 24 in randomized subjects who are HCV-RNA undetectable at TW 4 (RVR) and are assigned shorter treatment duration PEG2a/R for additional 20 weeks (Arm 1a) or BOC + PEG2a/R 20 weeks (Arm 2a).
Other Secondary Efficacy Endpoints:
• The achievement of SVR12 defined as undetectable HCV-RNA at FW 12 in subjects in Arm 2 compared to Arm 1.
• The achievement of SVR12 defined as undetectable HCV-RNA at FW 12 in subjects who are HCV-RNA undetectable at TW 4, Arm 2a compared to Arm 1a
• The proportion of subjects with undetectable HCV-RNA at TW 4 in each Arm (1, 2)
• The proportion of subjects with an undetectable HCV RNA at TW 8, TW 12 for Arm 1a, and 4 and 8 weeks after the addition of Boceprevir in Arm 2 (2a and 2b) and Arm 1b,
• The SVR rates in subjects with an undetectable HCV RNA at TW 8 or TW 12 for Arm 1a, 2a and 2b, and at TW 10 or TW 14 for Arm 1b.
• The proportion of subjects in each Arm (1 and 2) and subarms (1a, 1b, 2a, 2b) who relapse as defined as having undetectable HCV RNA at the end of therapy with detectable HCV RNA in the follow-up period (post-treatment)
• Change from baseline in the log10 HCV RNA at TW 4, and SVR by log change from baseline at TW 4
• The proportion of subjects with HCV virologic breakthrough
• The proportion of subjects with incomplete virologic response/rebound |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For key secondary end point: HCV-RNA at Follow-up Week (FW) 24
Other Secondary Efficacy Endpoints: HCV-RNA at Follow-up Week (FW) 12
|
| HCV-RNA v týdnu 24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Boceprevir + Pegasys/ Ribavirin will be compared to only Pegasys/ Ribavirin |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| India |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| In the protocol we refer to ET as end of treatment. It could be the patient completed the scheduled visits or discontinue the medication. The end of trial visit will be 24 week follow up visit after the last dose of therapy for all randomized patients. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
Print
