| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ITP diagnosis being defined by ASH-2011 and BCSH 2010 criteria adopting the new consensus terminology proposed by an international working group (Rodeghiero et al, 2009) |
| El diagnóstico de TPI se define según los criterios de la ASH de 2011 y el BCSH de 2010, con la adopción de los nuevos criterios terminológicos de consenso propuestos por un grupo de trabajo internacional (Rodeghiero y cols., 2009) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of Immune thrombocytopenia (a group of disorders characterized by autoimmune destruction of platelet and insufficient platelet production leading to an increased risk of bleeding) |
| Tratamiento de la trombocitopenia inmune (alteraciones caracterizadas por la destrucción autoinmune de plaquetas y producción insuficiente de plaquetas que da lugar a un mayor riesgo de sangrado) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10023095 |
| E.1.2 | Term | ITP |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of I10E in increasing platelet count and controlling bleedings in patients suffering from primary Immune ThrombocytoPenia (ITP). |
| Evaluar la eficacia de I10E en el aumento de la cifra de plaquetas y el control de los sangrados en pacientes con trombocitopenia inmune primaria (TPI). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the biological and clinical safety profile of I10E. |
| Evaluar el perfil de seguridad clínica y biológica de I10E. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Both genders
2. Age between 18 to 65 year old
3. Chronic Primary ITP
- ITP diagnosis being defined by ASH-2011 and BCSH 2010 criteria adopting the new consensus terminology proposed by an international working group (Rodeghiero et al, 2009):
? Isolated thrombocytopenia diagnosed with platelet count
<100 x 10exp9/l and no abnormality of cells of other haematological
lineage and,
? Normal bone marrow (if available), or history of response to an
ITP treatment (corticosteroids, IVIg, anti-D) and,
? Failure to find any other causes of thrombocytopenia.
- Chronic ITP with bleeding(s) or an increased risk of bleeding:
? More than 12 months from diagnosis of ITP and,
? Platelet counts < 30 x 10exp9/l at the time of inclusion.
Note: Refractory ITP may be included and is defined by the failure to achieve a response or by the loss of response after splenectomy and the need of treatment (s) to minimize the risk of bleeding considered as clinically
significant by the investigator.
4. Written informed consent.
5. Patient is covered by health care insurance system. |
Criterios de inclusión:
1. En este estudio podrán participar pacientes de ambos sexos.
2. Edad entre 18 años y < 65 años.
3. TPI primaria crónica:
- El diagnóstico de TPI se define según los criterios de la ASH de 2011 y el BCSH de 2010, con la adopción de los nuevos criterios terminológicos de consenso propuestos por un grupo de trabajo internacional (Rodeghiero y cols., 2009):
-Diagnóstico confirmado de trombocitopenia aislada con una cifra de plaquetas < 100 × 109/l y sin anomalías en otras líneas celulares sanguíneas y
- Médula ósea normal (si está disponible), o antecedentes de respuesta a un tratamiento para la TPI (corticosteroides, Ig i.v., anti-D) e
- Imposibilidad de determinar otras causas para la trombocitopenia.
- TPI crónica con sangrados o un riesgo mayor de sangrado:
- Más de 12 meses desde el diagnóstico de la TPI y
- Cifra de plaquetas < 30 × 109/l en el momento de la inclusión.
Nota: se pueden incluir casos de TPI resistente al tratamiento, definida como la imposibilidad de lograr una respuesta o como la pérdida de respuesta después de la esplenectomía y necesidad de tratamiento para minimizar el riesgo de sangrados considerado clínicamente significativo por el investigador.
4. Consentimiento informado por escrito.
5. El paciente está cubierto por un sistema de seguro sanitario. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
2. Patient with IgA deficiency except if the absence of anti IgA antibodies is documented.
3. History of cardiac insufficiency (NYHA III/IV), cardiomyopathy, congestive heart failure, or severe hypertension (systolic blood pressure > or = to160 mmHg and diastolic blood pressure > or = to 100 mmHg).
4. History of thrombotic episodes (including deep vein thrombosis, myocardial infarction, cerebrovascular accident, pulmonary embolism) within the last 12 months.
5. Patient known to be infected with hepatitis B virus, hepatitis C virus, or human immunodeficiency virus.
6. Treatment that could induce thrombocytopenia within 15 days prior to inclusion.
7. Recent previous treatment, the action of which may interfere with the assessment of the investigational medicinal product:
- Initiation of corticosteroids or regular increase in the steroid dose within the last 4 weeks (EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev.2),
- IVIg within the last 4 weeks,
- Anti-D within the last 4 weeks,
- Cyclosporin A within 4 weeks,
- Immunomodulator (as vincristin, vinblastin) within the last month,
- Immunosuppressor (azathioprine, cyclophosphamide) within the last 4 weeks,
- Anti-CD20 (rituximab) within the last 4 months,
- Antigonadotropin Hormone (danazol) within the last 6 months,
- Thrombopoietin receptors agonist (eltrombopag, romiplostim) within the last 4 weeks,
8. Splenectomy required during the study period or within the two previous months.
9. Severe haemorrhagic syndrome whether life-threatening or not, such as intracranial haemorrhage, gastrointestinal haemorrhage, gynaecological
haemorrhage with deglobulisation of more than 2g/dL or major cutaneous-mucosal haemorrhagic syndrome.
10. Severe bleeding or planned surgery requiring platelets transfusion at time of inclusion, or whole blood transfusion.
11. Plasma exchange 4 weeks before inclusion.
12. Concomitant disease that may induce a secondary immune thrombocytopenia, as:
- Clinical active systemic lupus erythematous with more than 4 American College of Rheumatology criteria,
- Lymphoproliferative disease or active malignant condition requiring antineoplastic or cytotoxic treatment.
13. Known hepatic disorder including total bilirubin > 2 x upper limit of normal range, alanine aminotransferase (ALT) or aspartate amino transferase (AST) > 3 x upper limit of normal range.
14. Known chronic renal insufficiency or creatinine clearance values < 80 ml/min in adult patients (Modified Diet in Renal Disease calculation).
15. Medical history of haemolysis or haemolytic anaemia during prior IVIg therapy or any other concomitant disease of clotting system (i.e. haemophilia).
16. Administration of another investigational medicinal product within the last month.
17. Any serious medical condition that would interfere with the clinical assessment of I10E or prevent the patient to comply with the protocol requirements.
18. Pregnant with positive results on a urine pregnancy test or breastfeeding woman, or woman of childbearing potential without effective contraception (effective contraception are: injectable, patch or combined
oral estro-progestative or progestative contraceptives, intra-uterine devices of type 'copper T' and levonorgest releasing IU systems, depot intramuscular medroxyprogesteron, subcutaneous implants of
progestative contraceptive implants, barrier methods of contraception: Condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicide, true abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject)).
19. Anticipated poor compliance of patient with study procedures.
20. Use of loop diuretics within a week prior the inclusion.
21. History of alcohol or drug abuse.
22. Previously included /enrolled in this clinical study.
23. Body Mass Index ? 30 kg/m2 |
1. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes.
2. Paciente con deficiencia de IgA, excepto si se confirma la ausencia de anticuerpos anti-IgA.
3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca (grados III/IV de la NYHA), miocardiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva o hipertensión grave (presión arterial sistólica ? 160 mm Hg y presión arterial diastólica ? 100 mm Hg).
4. Antecedentes de episodios trombóticos (incluida trombosis venosa profunda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o embolia pulmonar) en los últimos 12 meses.
5. Pacientes con infección conocida por el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana.
6. Tratamiento que pudiera inducir trombocitopenia en los 15 días anteriores a la inclusión.
7. Tratamiento reciente cuya acción puede interferir en la evaluación del producto en investigación:
- Inicio de corticosteroides o aumento periódico de la dosis de corticosteroides en las 4 últimas semanas (EMEA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev.2),
- Ig i.v. en las 4 últimas semanas,
- Anti-D en las 4 últimas semanas,
- Ciclosporina A en las 4 últimas semanas,
- Inmunomoduladores (como vincristina o vinblastina) en el último mes,
- Inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida) en las 4 últimas semanas,
- Anti-CD20 (rituximab) en los 4 últimos meses,
- Hormona antigonadotrópica (danazol) en los 6 últimos meses,
- Agonista de los receptores de la trombopoyetina (eltrombopag o romiplostim) en las 4 últimas semanas,
8. Necesidad de esplenectomía durante el periodo del estudio o en los dos meses anteriores.
9. Síndrome hemorrágico severo potencialmente mortal o no, como hemorragia intracraneal, digestiva, ginecológica con pérdida de eritrocitos superior a 2 g/dl o síndrome hemorrágico mucocutáneo grave.
10. Sangrado intenso o cirugía programada que requiera transfusión de plaquetas en el momento de la inclusión, o transfusión de sangre.
11. Plasmaféresis 4 semanas antes de la inclusión.
12. Enfermedad concomitante que puede inducir una trombocitopenia inmune secundaria, como:
- Lupus eritematoso sistémico clínicamente activo con cumplimiento de más de 4 criterios del American College of Rheumatology,
- Enfermedad linfoproliferativa o neoplasia maligna activa que requiera tratamiento antineoplásico o citotóxico.
13. Trastorno hepático conocido, incluidos unos niveles de bilirrubina total > 2 veces el límite superior de la normalidad o de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad.
14. Diagnóstico de insuficiencia renal crónica o valores de aclaramiento de creatinina < 80 ml/min en pacientes adultos (cálculo según la fórmula del estudio Modified Diet in Renal Disease).
15. Antecedentes médicos de hemólisis o anemia hemolítica durante el tratamiento previo con Ig i.v., o cualquier otra enfermedad concomitante del sistema de coagulación (p. ej., hemofilia).
16. Administración de otro producto en investigación en el último mes.
17. Cualquier enfermedad grave que pudiera interferir en la evaluación clínica de I10E o impedir que el paciente cumpla con los requisitos del protocolo.
18. Pacientes con resultado positivo en la prueba de embarazo en orina o en período de lactancia, o mujeres con capacidad reproductora que no utilicen un método anticonceptivo eficaz (se consideran anticonceptivos eficaces: anticonceptivos inyectables, en parche u orales combinados o con progestágenos solo, dispositivos intrauterinos de tipo T de cobre y sistemas IU liberadores de levonorgestrel, medroxiprogesterona depot intramuscular, implantes subcutáneos de anticonceptivos progestágenos, métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o tapón oclusivo (diafragma o capuchón cervical) utilizados con espermicida, abstinencia real (cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto).
19. Se prevé un mal cumplimiento de los procedimientos del estudio por parte del paciente.
20. Uso de diuréticos del asa en la semana previa a la inclusión.
21. Antecedentes de consumo de drogas o alcohol.
22. Pacientes incluidos o reclutados con anterioridad en este estudio clínico.
23. Índice de Masa corporal ? 30 kg/m2 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the number and percentage of patients with responses (including complete responses) during the investigational period.
Patients with response (R):
- Platelet counts > or = to 30 x 10 exp9/l and at least 2-fold increase of baseline platelet count confirmed on at least 2 separate visits at least 7 days apart.
- And absence of new bleeding.
Patients with complete response (CR):
- Platelet count > or = to 100 x 10 exp9/l, confirmed on at least 2 separate visits at least 7 days apart.
- And absence of new bleeding.
Patients with no response (NR):
- Patients who are neither responder nor complete responder.
Patients with loss of CR or R:
- Platelet count < 100 x 109/l (from CR) or platelet count < 30 x 109/l or
less than 2-fold increase of baseline platelet count (from R). Platelet
counts confirmed on at least 2 separate visits approximately 1 day apart.
- Or occurrence of new bleeding.
|
Pacientes con respuesta (R):
- Cifra de plaquetas ≥ 30 × 109/l y al menos dos veces mayor que la cifra de plaquetas basal, confirmándose este aumento en al menos 2 visitas realizadas con 7 días de diferencia por lo menos.
- Y ausencia de nuevos sangrados.
Pacientes con respuesta completa (RC):
- Cifra de plaquetas ≥ 100 × 109/l, confirmada en al menos 2 visitas realizadas con 7 días de diferencia por lo menos.
- Y ausencia de nuevos sangrados.
Pacientes con ausencia de respuesta (NR):
- Pacientes que no responden ni presentan respuesta completa.
Pacientes con pérdida de RC o R:
- Cifra de plaquetas < 100 × 109/l (desde una RC) o cifra de plaquetas < 30 × 109/l o menos de dos veces mayor que la cifra basal (desde una R). Cifra de plaquetas confirmada en al menos 2 visitas independientes con aproximadamente 1 día de diferencia.
- O aparición de nuevos sangrados.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| confirmed on at least 2 separate visits at least 7 days apart during the study period. |
| Confirmado en al menos 2 visitas separadas almenos 7 días, durante el periodo de estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy criteria:
- Number and % of patients with complete response (CR) during the investigational period.
- Time to response i.e. time from starting treatment to time of platelet response achievement (platelet count > or = to 30 x 10 exp9/l) in the responder
population.
- Maximum platelet counts and time to reach the maximum platelet count.
- Number and % of non-responders patients (NR) during the investigational period.
- Number and % of patients with a loss of R and CR during the investigational period.
- Duration of response defined as the number of days from the first day of the response (CR or R) to the first day of the loss of response (CR or R).
- Number and % of patients with platelet count > or = to 50 x 10 exp9/l at Day 5, Day 6 and Day 7.
- Evaluation of pre-existing bleedings (Khellaf score and WHO score assessed at baseline, Day 2, Day 14 and Day 30)
Safety criteria:
All adverse events (AEs), non serious or serious adverse events (SAEs), from
all subjects followed throughout the clinical study will be recorded and
reported regardless of whether the AE is determined to be related to the
product or not (pre-medication is not permitted to avoid masking AEs).
Safety evaluation will include the monitoring of the following items:
- Vital signs (blood pressure, heart rate, temperature) will be monitored
by the study nurse during infusions,
- Other adverse events that occurred during and between both infusions
will be noted by the study nurse or the investigator,
- Adverse events that occurred during the follow-up period will be
recorded by the patients in their diaries and reviewed carefully by the
investigator at Day 14 and at the end-of-study visit,
- Renal function, hepatic function and blood cells will be monitored by
biological tests (see study plan table).
All AEs that begin during the infusion or within 72 hours after an infusion
will be classified and analysed as temporally associated AEs (TAAEs) i.e.
infusional AEs. A phone call between the patient and the investigator is
scheduled at Day 5 to ensure the collect of these AEs.
The patient will be asked to complete carefully the diary (nature of event,
severity, date of initiation, hour at initiation of symptoms, duration of
symptoms).
AEs will be evaluated with regard to the infusion rates.
In this study, worsening of thrombocytopenia and bleeding events will not be
regarded as adverse events as they will already be reported as efficacy criteria.
|
Criterios de eficacia:
- Número y porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC) durante el periodo de investigación.
- Tiempo hasta la respuesta, es decir, tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la consecución de respuesta de las plaquetas (cifra de plaquetas ≥ 30 × 109/l) en la población de pacientes con respuesta.
- Cifra máxima de plaquetas y tiempo hasta alcanzar la cifra máxima de plaquetas.
- Número y porcentaje de pacientes que no responden al tratamiento (NR) durante el periodo de investigación.
- Número y porcentaje de pacientes con pérdida de la R o la RC durante el periodo de investigación.
- La duración de la respuesta se define como el número de días desde el primer día de la respuesta (RC o R) hasta el primer día de la pérdida de respuesta (RC o R).
- Número y porcentaje de pacientes con una cifra de plaquetas ≥ 50 × 109/l el Día 5, el Día 6 y el Día 7.
- Evaluación de los sangrados preexistentes (puntuación de Khellaf y puntuación de la OMS evaluadas en el periodo basal, el Día 2, el Día 14 y el Día 30) (véase el Anexo 20.4).
Criterios de Seguridad:
Se anotarán y notificarán todos los acontecimientos adversos (AA) no graves y todos los acontecimientos adversos graves (AAG) experimentados por todos los pacientes en seguimiento durante el estudio clínico, independientemente de que se determine que el AA está relacionado con el producto en estudio o no lo está (no se permite el uso de premedicación para no enmascarar los AA).
La evaluación de la seguridad incluirá la monitorización de los siguientes aspectos:
- Las constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca y temperatura) serán monitorizadas por el personal de enfermería del estudio durante las infusiones,
- El personal de enfermería del estudio o el investigador tomarán nota de otros acontecimientos adversos que se produzcan durante las infusiones y entre ambas,
- Los pacientes anotarán en sus diarios los acontecimientos adversos que aparezcan durante el período de seguimiento y el investigador los revisará detenidamente el Día 14 y en la visita de final del estudio,
- La función renal, la función hepática y los glóbulos sanguíneos se vigilarán mediante pruebas biológicas (véase la tabla del plan del estudio).
Todos los AA que comiencen durante la infusión o en las 72 horas siguientes a una infusión se clasificarán y analizarán como AA relacionados en el tiempo (AART), es decir, AA relacionados con la infusión. Está programada una llamada telefónica entre el paciente y el investigador para el Día 5 con el fin garantizar la recogida de estos AA.
Se pedirá al paciente que cumplimente minuciosamente el diario del paciente (naturaleza del episodio, intensidad, fecha de inicio, hora de inicio de los síntomas y duración de los síntomas).
Los AA se evaluarán con respecto a las velocidades de infusión.
En este estudio, el empeoramiento de la trombocitopenia y los episodios de sangrado no se considerarán acontecimientos adversos, ya que se notificarán como criterios de eficacia.
|
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| see details provided in section E 5.2. |
| Ver detalles dados en la sección E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of the study will be last patient last visit |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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