Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2011-001354-29
Sponsor's Protocol Code Number:	I10E-0719
National Competent Authority:	Italy - Italian Medicines Agency
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2012-03-07
Trial results	Removed from public view

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Italy - Italian Medicines Agency

A.2

EudraCT number

2011-001354-29

A.3

Full title of the trial

An open-label, multicentre efficacy and safety study of I10E in patients with primary Immune ThrombocytoPenia (ITP)

Studio multicentrico, in aperto, sull`™efficacia e la sicurezza di I10E in pazienti affetti da trombocitopenia immune primaria (ITP)

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

An efficacy and safety study of I10E in patients with primary Immune ThrombocytoPenia (ITP)

Studio sull'efficacia e la sicurezza di I10E in pazienti affetti da trombocitopenia immune primaria (ITP)

A.4.1

Sponsor's protocol code number

I10E-0719

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

Yes

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

P/184/2009

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	LFB BIOTECHNOLOGIES
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	LFB BIOTECHNOLOGIES
B.4.2	Country	France
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Premier Research group srl
B.5.2	Functional name of contact point	Start-up
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Via Winckelmann 2
B.5.3.2	Town/ city	Milano
B.5.3.3	Post code	20146
B.5.3.4	Country	Italy
B.5.4	Telephone number	0248958768
B.5.5	Fax number	0248959776
B.5.6	E-mail	stefania.giovanelli@premier-research.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	human normal immunoglobulin for intravenous use
D.3.2	Product code	I10E
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	NA
D.3.9.1	CAS number	NA
D.3.9.2	Current sponsor code	NA
D.3.9.3	Other descriptive name	NA
D.3.9.4	EV Substance Code	NA
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/ml milligram(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	100
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	Yes
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	Yes
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

ITP diagnosis being defined by ASH-2011 and BCSH 2010 criteria
adopting the new consensus terminology proposed by an international
working group (Rodeghiero et al, 2009)

Diagnosi di TIP definita dai criteri ASH-2011 e BCSH 2010 adottando la nuova terminologia accettata consensualmente, proposta da un gruppo di lavoro internazionale (Rodeghiero et al., 2009)

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

treatment of Immune thrombocytopenia (a group of disorders
characterized by autoimmune destruct. of platelet and insuff.
platelet production leading to an increased risk of bleeding)

Trattamento della trombocitopenia immune(gruppo di disordini caratt. dalla distruz.autoimmune e la produzione insuff. di piatrine che può portare ad un rischio maggiore di sanguin.)

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.1
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10023095
E.1.2	Term	ITP
E.1.2	System Organ Class	10005329 - Blood and lymphatic system disorders

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

To assess the efficacy of I10E in increasing platelet count and controlling
bleedings in patients suffering from primary Immune ThrombocytoPenia
(ITP).

valutare l’efficacia di I10E nell’aumentare la conta piastrinica e nel controllare gli episodi emorragici in pazienti affetti da trombocitopenia immune primaria (ITP).

E.2.2

Secondary objectives of the trial

To assess the biological and clinical safety profile of I10E.

valutare il profilo di sicurezza biologico e clinico di I10E.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1. Both genders
2. Age between 18 to 65 year old
3. Chronic Primary ITP
- ITP diagnosis being defined by ASH-2011 and BCSH 2010 criteria
adopting the new consensus terminology proposed by an international
working group (Rodeghiero et al, 2009):
▪ Isolated thrombocytopenia diagnosed with platelet count
<100 x 10exp9/l and no abnormality of cells of other haematological
lineage and,
▪ Normal bone marrow (if available), or history of response to an
ITP treatment (corticosteroids, IVIg, anti-D) and,
▪ Failure to find any other causes of thrombocytopenia.
- Chronic ITP with bleeding(s) or an increased risk of bleeding:
▪ More than 12 months from diagnosis of ITP and,▪ Platelet counts < 30 x 10exp9/l at the time of inclusion.
Note: Refractory ITP may be included and is defined by the failure to
achieve a response or by the loss of response after splenectomy and the
need of treatment (s) to minimize the risk of bleeding considered as
clinically
significant by the investigator.
4. Written informed consent.
5. Patient is covered by health care insurance system.

1. sono idonei allo studio soggetti di entrambi i sessi;
2. età compresa tra i 18 e i 65 anni, entrambi inclusi;
3. ITP primaria cronica:
 la diagnosi di ITP viene definita in base ai criteri ASH-2011 e BCSH 2010 adottando la nuova terminologia accettata consensualmente, proposta da un gruppo di lavoro internazionale (Rodeghiero et al., 2009):
▪ trombocitopenia isolata diagnosticata con conta piastrinica <100 x 109/l e nessuna anomalia cellulare di altre linee ematologiche;
▪ midollo osseo normale (se disponibile) o precedenti di risposta a un trattamento per ITP (corticosteroidi, IVIg, anti-D);
▪ impossibilità di identificare altre cause di trombocitopenia.
 ITP cronica con emorragia/e o aumento del rischio di emorragia:
▪ trascorsi oltre 12 mesi dalla diagnosi di ITP;
▪ conte piastriniche < 30 x 109/l al momento dell’inclusione.
Nota: l’ITP refrattaria può essere inclusa ed è definita dall’incapacità di ottenere una risposta o dalla perdita di risposta in seguito a splenectomia e dalla necessità di trattamento/i al fine di minimizzare i rischi di emorragia ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore.
4. consenso informato scritto;
5. il paziente deve essere coperto dal sistema assicurativo sanitario.

E.4

Principal exclusion criteria

1. Known hypersensitivity to the active substance or to any of the
excipients.
2. Patient with IgA deficiency except if the absence of anti IgA
antibodies is documented.
3. History of cardiac insufficiency (NYHA III/IV), cardiomyopathy,
congestive heart failure, or severe hypertension (sbp> or = to160 mmHg and dbp> or = to 100 mmHg).
4. History of thrombotic episodes (including deep vein thrombosis,
myocardial infarction, cerebrovascular accident, pulmonary embolism)
within the last 12 months.
5. Patient known to be infected with hepatitis B, C virus,
or human immunodeficiency virus.
6. Treatment that could induce thrombocytopenia within 15 days prior to
inclusion.
7. Recent previous treatment, the action of which may interfere with the
assessment of the investigational medicinal product:
- Initiation of corticosteroids or regular increase in the steroid dose
within the last 4 weeks,
- IVIg within the last 4 weeks,
- Anti-D within the last 4 weeks,
- Cyclosporin A within 4 weeks,
- Immunomodulator (as vincristin, vinblastin) within the last month,
- Immunosuppressor (azathioprine, cyclophosphamide) within the last 4
weeks,
- Anti-CD20 (rituximab) within the last 4 months,
- Antigonadotropin Hormone (danazol) within the last 6 months,
- Thrombopoietin receptors agonist (eltrombopag, romiplostim) within
the last 4 weeks,
8. Splenectomy required during the study period or within the two
previous months.
9. Severe haemorrhagic syndrome whether life-threatening or not, such
as intracranial haemorrhage, gastrointestinal haemorrhage,
gynaecological
haemorrhage with deglobulisation of more than 2g/dL or major
cutaneous-mucosal haemorrhagic syndrome.
10. Severe bleeding requiring platelets transfusion at time of inclusion,
or whole blood transfusion.
11. Plasma exchange 4 weeks before inclusion.
12. Concomitant disease that may induce a secondary immune
thrombocytopenia, as:
- Clinical active systemic lupus erythematous with more than 4 American
College of Rheumatology criteria,
- Lymphoproliferative disease or active malignant condition requiring
antineoplastic or cytotoxic treatment.
13. Known hepatic disorder including total bilirubin > 2 x upper limit of
normal range, alanine aminotransferase (ALT) or aspartate amino
transferase (AST) > 3 x upper limit of normal range.
14. Known chronic renal insufficiency or creatinine clearance values < 80
ml/min in adult patients (Modified Diet in Renal Disease calculation).
15. Medical history of haemolysis or haemolytic anaemia during prior
IVIg therapy or any other concomitant disease of clotting system.
16. Administration of another investigational medicinal product within the last month.
17. Any serious medical condition that would interfere with the clinical
assessment of I10E or prevent the patient to comply with the protocol
requirements.
18. Pregnant with positive results pregnancy urinary test or
breastfeeding woman, or woman of childbearing potential without
effective contraception (effective contraception are: injectable, patch or
combined oral estro-progestative or progestative contraceptives, intra-uterine devices of type 'copper T' and levonorgest releasing IU systems, depot
intramuscular medroxyprogesteron, subcutaneous implants of
progestative contraceptives implants).
19. Anticipated poor compliance of patient with study procedures.
20. Use of loop diuretics within a week prior the inclusion.
21. History of alcohol or drug abuse.
22. Previously included /enrolled in this clinical study.
23. Body Mass Index ≥ 30 kg/m2

1.ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
2.pazienti con deficit di IgA, fatta salva l’eventualità in cui l’assenza di anticorpi anti IgA sia documentata;
3.anamnesi di insufficienza cardiaca (N.Y.H.A. classe III e IV), cardiomiopatia, scompenso cardiaco congestizio o grave ipertensione (pas > 160 mmHg e pad> 100 mmHg);
4.precedenti di episodi trombotici (compresi trombosi venosa profonda, infarto del miocardio, incidente cerebrovascolare ed embolia polmonare) negli ultimi 12 mesi;
5.infezione nota del paziente da virus dell’epatite B, C o virus dell’immunodeficienza umana;
6.trattamento che potrebbe indurre trombocitopenia nei 15 gg precedenti l’inclusione;
7.recente trattamento precedente la cui azione potrebbe interferire con la valutazione del prodotto medicinale sperimentale:
inizio della somministrazione di corticosteroidi o regolare aumento della dose di steroidi nelle ultime 4 settimane;
IVIg nelle ultime 4 settimane;
anti-D nelle ultime 4 settimane;
ciclosporina A nelle ultime 4 settimane;
immunomodulatori (quali vincristina e vinblastina) nell’ultimo mese;
immunosoppressori (azatioprina, ciclofosfamide) nelle ultime 4 settimane;
anti-CD20 (rituximab) negli ultimi 4 mesi;
ormone antigonadotropo (danazolo) negli ultimi 6 mesi;
agonisti dei recettori della trombopoietina (eltrombopag, romiplostim) nelle ultime 4 sett.;
8.richiesta di splenectomia durante il periodo dello studio o nei due mesi precedenti;
9.grave sindrome emorragica, in grado di rappresentare o meno una minaccia per la vita, quale emorragia intracranica, emorragia gastrointestinale, emorragia ginecologica con deglobulizzazione superiore a 2g/dl o sindrome emorragica cutaneo-mucosica grave;
10.grave emorragia che richieda una trasfusione di piastrine o di sangue intero all’epoca dell’inclusione;
11.plasma exchange 4 settimane prima dell’inclusione;
12.patologia concomitante che possa indurre una trombocitopenia immune secondaria, quale:
lupus eritematosus sistemico clinicamente attivo per la diagnosi del quale si è risposto a oltre 4 criteri proposti dall’American College of Rheumatology;
patologia linfoproliferativa o malattia maligna attiva tale da richiedere un trattamento antineoplastico o citotossico;
13.patologia epatica nota compresi livelli di bilirubina totale 2 volte superiori al limite superiore della norma e livelli di ALT o AST 3 volte superiori al limite superiore della norma;
14.insufficienza renale cronica nota o valori di clearance della creatinina < 80 ml/min in pazienti adulti;
15.anamnesi di emolisi o anemia emolitica durante precedente terapia IVIg o altra malattia concomitante del sistema di coagulazione del sangue (ad es. emofilia);
16.somministrazione di altro prodotto medicinale sperimentale nell’ultimo mese;
17.qualsiasi altra grave patologia che potrebbe interferire con la valutazione clinica dell’I10E o tale da pregiudicare la capacità del paziente di rispettare le richieste del protocollo;
18.gravidanza confermata da esame urinario positivo e donne in fase di allattamento o in età fertile che non fanno uso di efficaci sistemi contraccettivi
19.previsione di scarsa compliance del paziente alle procedure dello studio;
20.utilizzo di diuretici dell’ansa nella settimana precedente all’inclusione;
21.precedenti di abuso d'alcol o di sostanze stupefacenti;
22.precedente inclusione/arruolamento nel presente studio clinico.
23.Indice di massa Corporea > 30 kg/m2

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

The primary endpoint is the number and percentage of patients with
responses (including complete responses) during the investigational
period.
Patients with response (R):
- Platelet counts > or = to 30 x 10 exp9/l and at least 2-fold increase of
baseline platelet count confirmed on at least 2 separate visits at least 7
days apart.
- And absence of new bleeding.
· Patients with complete response (CR):
- Platelet count > or = to 100 x 10 exp9/l, confirmed on at least 2
separate visits at least 7 days apart.
- And absence of new bleeding.

L’endpoint primario è rappresentato dal numero e dalla percentuale di pazienti che esibiscono risposte (comprese risposte complete) durante il periodo di sperimentazione.
I tipi di risposta sono così definiti:
• Pazienti che esibiscono risposta (R):
 conte piastriniche  30 x 109/l e un aumento almeno doppio della conta piastrinica al basale confermato in occasione di almeno 2 visite separate a distanza di almeno 7 giorni l’una dall’altra;
e
 assenza di nuova emorragia.
• Pazienti che esibiscono risposta completa (CR):
 conta piastrinica  100 x 109/l, confermata in occasione di almeno 2 visite separate a distanza di almeno 7 giorni una dall’altra;
e
 assenza di nuova emorragia.
• Pazienti che non esibiscono risposta (NR):
 conta piastrinica < 30 x 109/l o aumento di meno del doppio della conta piastrinica al basale confermato in occasione di almeno 2 visite separate a circa 1 giorno di distanza l’una dall’altra;
o
 insorgenza di una nuova emorragia.
• Pazienti con perdita di CR o di R:
 conta piastrinica < 100 x 109/l (da CR) o conta piastrinica < 30 x 109/l o aumento di meno del doppio della conta piastrinica al basale (da R). Conta piastrinica confermata in occasione di almeno 2 visite separate a distanza di circa 1 giorno una dall’altra;
o
 insorgenza di una nuova emorragia.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

confirmed on at least 2 separate visits at least 7 days apart during the
study period.

Confermata in alemno 2 visite separate a distanza di almeno 7 giorni durante il periodo di studio

E.5.2

Secondary end point(s)

Efficacy criteria:
- Number and % of patients with complete response (CR) during the
investigational period.
- Time to response i.e. time from starting treatment to time of platelet
response achievement (platelet count > or = to 30 x 10 exp9/l) in the
responder
population.
- Maximum platelet counts and time to reach the maximum platelet
count.
- Number and % of non-responders patients (NR) during the
investigational period.
- Number and % of patients with a loss of R and CR during the
investigational period.
- Duration of response defined as the number of days from the first day
of the response (CR or R) to the first day of the loss of response (CR or
R).
- Number and % of patients with platelet count > or = to 50 x 10 exp9/l
at Day 5, Day 6 and Day 7.
- Evaluation of pre-existing bleedings (Khellaf score and WHO score
assessed at baseline, Day 2, Day 14 and Day 30)

• Criteri di efficacia:
 numero e percentuale di pazienti con risposta completa (CR) durante il periodo sperimentale;
 tempo alla riposta, ovvero tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento e il momento in cui si ottiene la risposta piastrinica (conta piastrinica  30 x 109/l) nella popolazione rispondente;
 conte piastriniche massime e tempo necessario per raggiungere la massima conta piastrinica;
 numero e percentuale di pazienti non-rispondenti (NR) durante il periodo di sperimentazione;
 numero e percentuale di pazienti con una perdita di R e di CR durante il periodo di sperimentazione;
 durata della risposta definita come il numero di giorni trascorsi dal primo giorno della risposta (CR o R) al primo giorno della perdita di risposta (CR o R);
 numero e percentuale di pazienti con conta piastrinica  50 x 109/L al Giorno 5, al Giorno 6 e al Giorno 7;
 valutazione di emorragie preesistenti (score di rischio emorragico Khellaf e score OMS valutati al basale, al Giorno 2, al Giorno 14 e al Giorno 30)

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

see details provided in section Secondary end-point

vedere per i dettagli la sezione End point secondario

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised