| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Circulatory and Respiratory Physiological Phenomena [G09] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate two SC treatment regimens of 300 mg tralokinumab compared with placebo by assessing the effect on asthma exacerbation rate over 52 weeks in adults with uncontrolled, severe asthma requiring high-dose ICS and LABA with or without additional asthma controller medications. |
| Evaluar el efecto de dos pautas terapéuticas de 300 mg de tralokinumab SC, en comparación con placebo, evaluando su efecto en la tasa de exacerbaciones del asma durante 52 semanas en adultos con asma grave no controlada que precisan dosis altas de corticosteroides inhalados y LABA, con o sin otros medicamentos para el control del asma |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To evaluate the safety and tolerability of tralokinumab.
2) To evaluate the effect of tralokinumab on pulmonary function: clinic spirometry,
including pre- and post-bronchodilator FEV1, forced expiratory volume in 6 seconds
(FEV6), FVC, inspiratory capacity (IC); and PEF and FEV1 measured at home.
3) To evaluate the effect of tralokinumab on Patient Reported Outcomes: Asthma
Control Questionnaire (6-item version; ACQ-6) score, HRQoL using Asthma Quality
of Life Questionnaire Standardised Version (AQLQ[S]), and EQ-5D.
4) To evaluate the effect of tralokinumab on asthma symptoms using the Assessing
Symptoms of Moderate-to-severe Asthma (ASMA) diary and use of rescue
medication.
5) To describe the pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of tralokinumab. |
1) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de tralokinumab.
2) Evaluar el efecto de tralokinumab en la función pulmonar: espirometría realizada en la consulta que incluya FEV1 pre y post broncodilatador, volumen espiratorio forzado en 6 segundos (FEV6), CVF, y capacidad inspiratoria (CI), así como el flujo espiratorio máximo (PEF) y el FEV1 medidos en el domicilio.
3) Evaluar el efecto de tralokinumab en los resultados comunicados por los pacientes: Puntuación en el cuestionario de control del asma (versión de 6 elementos; ACQ-6), y CdVRS obtenida mediante la versión estandarizada del Cuestionario de calidad de vida para pacientes con asma (AQLQ[S]), y el EQ-5D.
4) Evaluar el efecto de tralokinumab en los síntomas de asma mediante el diario ASMA (Assessing Symptoms of Moderate-to-severe Asthma) para la evaluación de los síntomas de asma de moderada a grave y el uso de medicamentos a demanda.
5) Describir la farmacocinética (FC) y la inmunogenicidad de tralokinumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Title, date and version of the genetic sub-study: see protocol
Objective: to study how genetic differences are involved in asthma. We also want to study how genetic differences may influence the way people respond to medication, used in the treatment of this disease |
Título, fecha y versión del sub-estudio genético: ver protocolo
Objetivo: estudiar cómo las diferencias genéticas están implicadas en el asma. También se pretende estudiar cómo las diferencias genéticas pueden influir en la forma en la que los pacientes responden a la medicación empleada en el tratamiento de esta enfermedad. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age 18-75 years of age at the time of screening (Visit 1).
2) Written informed consent
3) Body mass index (BMI) between 16-40 kg/m2 at Visit 1.
4) Documented physician-diagnosed asthma for at least 12 months prior to Visit 1 and
EITHER
- Proof of postbronchodilator reversibility of FEV1 ? 12% and ? 200 mL to a
SABA documented within 36 months prior to Visit 1; OR
- Proof of a positive response (PC20 ? 8 mg/mL) to a methacholine or histamine
challenge documented within 36 months prior to Visit 1; OR
- A postbronchodilator increase in FEV1 ? 12% and ? 200 mL at Visit 1.
5) Subjects must have received an asthma controller regimen consistent with that
described at Step 4 or 5 of the GINA guidelines (GINA, 2009) for at least 6 of the
12 months prior to Visit 1 and must have used physician prescribed high-dose ICS in
combination with LABA for at least 30 days prior to Visit 1
6) For subjects receiving an alternative combination of ICS/LABA prior to Visit 1, a
willingness to switch to fluticasone/salmeterol either as a DPI at a dose of 500/50 µg,
one inhalation twice per day, or as an MDI 250 µg/25 µg (delivered dose 220 µg/21 µg), 2 inhalations twice per day, once eligibility has been confirmed at Visit 2.
7) Where applicable, the dose of other asthma controller medications (leukotriene
modifiers, theophylline, OCS, or cromones) must have been stable for at least 30 days prior to Visit 1.
8) Subjects must have a history of at least 2 but no more than 6 documented asthma exacerbation events within the 12 months prior to Visit 1.
9) At both Visits 1 and 4, subjects must have at least one of the following; a morning
prebronchodilator FEV1 value of between 40% and 80% predicted or an ACQ-6 score
for the preceding week of ? 1.5.
10) A chest x-ray taken during the screening/run-in period or within the 12 months before Visit 1 that, according to the investigator, is normal for an asthmatic subject and excludes significant alternative respiratory disease.
11) Females of childbearing potential who are sexually active with a nonsterilized male
partner must use highly effective contraception from screening, and must agree to
continue using such precautions through Week 75 of the study.
- A highly effective method of contraception is defined as one that results in a
low failure rate (ie, less than 1% per year) when used consistently and
correctly.
12) Nonsterilized males or sterilized males who are ? 1 year post-vasectomy who are
sexually active with a female partner of childbearing potential must use a highly
effective method of contraception (see Table 4.2.1-1) from Day 1 through Week 75. |
1) Edad entre 18-75 años en el momento de la selección (Visita 1).
2) Consentimiento informado por escrito.
3) Índice de masa corporal (IMC) entre 16-40 kg/m2 en la visita 1.
4) Asma diagnosticada por el médico y documentada como mínimo durante los 12 meses previos a la visita 1 y CUALQUIERA de lo siguiente: Prueba de reversibilidad del FEV1 post broncodilatador >/=12% y >/=200 ml a un SABA, documentada en los 36 meses previos a la vista 1; Ó Prueba de una respuesta positiva (PC20 </=8 mg/ml) a la provocación con metacolina o histamina documentada en los 36 meses previos a la visita 1; Ó Aumento del FEV1 post broncodilatador >/=12% y >/=200 ml en la visita 1. Si no se observa este aumento en la visita 1 el paciente puede repetir la prueba en la visita 2.
5) Los pacientes deben haber recibido un tratamiento para el control del asma consecuente con el que se describe en las etapas 4 ó 5 de la guía GINA (GINA, 2009) como mínimo durante 6 de los 12 meses anteriores a la visita 1 y deben haber usado una dosis alta de corticosteroides inhalados junto con LABA, recetados por un médico por lo menos, como mínimo durante los 30 días anteriores a la visita 1
6) Los pacientes que reciban otra asociación de corticosteroides inhalados y LABA antes de la visita 1 deben estar dispuestos a cambiar a fluticasona/salmeterol bien mediante inhalador de polvo seco a una dosis de 500 µg/50 µg, una inhalación dos veces al día, o bien mediante inhalador de dosis medidas a una dosis de 250 µg/25 µg (dosis liberada de 220 µg/21 µg), 2 inhalaciones dos veces al día, una vez que se haya confirmado la elegibilidad del paciente en la visita 2.
7) La dosis de otros medicamentos para el control del asma (modificadores de leucotrienos, teofilina, corticosteroides orales o cromonas), si procede, debe haber permanecido estable por lo menos los 30 días anteriores a la visita 1.
8) Los pacientes deben tener antecedentes de por lo menos 2 exacerbaciones del asma, pero no más de 6, en los 12 meses anteriores a la visita 1.
9) En las visitas 1 y 4 los pacientes tienen que cumplir al menos uno de los siguientes criterios: un valor matutino de FEV1 pre broncodilatador entre el 40% y el 80% del teórico o una puntuación en el ACQ-6 en la semana precedente de >/=1,5.
10) Una radiografía de tórax obtenida durante el periodo de selección/preinclusión o en los 12 meses previos a la visita 1 que, según el investigador, sea normal para un paciente asmático y excluya otras enfermedades respiratorias importantes
11) Las mujeres potencialmente fértiles, sexualmente activas y con una pareja sexual masculina que no esté esterilizada deben usar un método de anticoncepción muy eficaz desde la selección y comprometerse a seguir tomando dichas precauciones hasta la semana 75 del estudio. Se define como método anticonceptivo muy eficaz el que tiene un bajo porcentaje de fallos (es decir, menos del 1% anual) si se usa sistemática y correctamente.
12) Los varones no esterilizados o los que han sido esterilizados mediante vasectomía hace </=1 año y son sexualmente activos y con una pareja sexual femenina potencialmente fértil, deben usar un método de anticoncepción muy eficaz desde el día 1 hasta la semana 75 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Employee of the clinical study site or any other individuals directly involved with the
conduct of the study, or immediate family members of such individuals.
2) Pregnant or breastfeeding women.
3) Individuals who are legally institutionalized.
4) Subjects unable to demonstrate acceptable inhaler and peak flow meter/spirometry
techniques as judged by the investigator.
5) Any concomitant respiratory disease that in the opinion of the investigator and/or
medical monitor will interfere with the evaluation of the investigational product.
6) Concurrent enrollment in another clinical study where the subject is receiving an
investigational product.
7) Previous receipt of tralokinumab.
8) Receipt of any marketed or investigational biologic agent within 4 months or
5 half-lives prior to Visit 1, whichever is longer
9) Receipt of any investigational nonbiologic agent within 3 months or 5 half-lives prior
to Visit 1, whichever is longer
10) Subjects who have received a live or live attenuated vaccine within 4 weeks prior to
Visit 1.
11) Use of systemic immunosuppressive medication within 3 months prior to Visit 1.
12) Current use of any oral or ophthalmic ?-adrenergic antagonist.
13) Occurrence of an asthma exacerbation event requiring a burst of systemic
corticosteroids from 30 days prior to Visit 1, up to and including Visit 4.
14) Known history of allergy or reaction to any component of the investigational product
formulation or history of anaphylaxis following any biologic therapy.
15) Known exposure to inhaled occupational agents or fumes with an established
diagnosis of occupational asthma.
16) Current tobacco smoking or a history of tobacco smoking ? 10 pack-years.
17) Previous medical history or evidence of an uncontrolled intercurrent illness that in the
opinion of the investigator and/or medical monitor may compromise the safety of the
subject in the study or interfere with evaluation of the investigational product or
reduce the subject?s ability to participate in the study.
18) Any clinically relevant abnormal findings in physical examination, electrocardiogram
(ECG), vital signs, hematology, clinical chemistry, or urinalysis during screening/runin
period, which in the opinion of the investigator or medical monitor may
compromise the safety of the subject in the study or interfere with evaluation of the
investigational product or reduce the subject?s ability to participate in the study.
19) Evidence of active liver disease, including jaundice or aspartate transaminase, alanine
transaminase, or alkaline phosphatase greater than twice the upper limit of normal.
20) History of a clinically significant infection from 30 days prior to Visit 1, up to and including Visit 4.
21) Subjects who in the opinion of the investigator have evidence of active TB, either
treated or untreated, or latent TB without completion of an appropriate course of
treatment or appropriate ongoing prophylactic treatment.
22) A history of an untreated systemic helminth parasitic infestation; diagnosis of a
helminth parasitic infestation within 6 months prior to Visit 1; history of living with a
person known to have had a helminth parasitic infestation within 12 months prior to
Visit 1.
23) History of chronic alcohol or drug abuse within 12 months of Visit 1, or any condition
associated with poor compliance as judged by the investigator.
24) History of any known primary immunodeficiency disorder excluding asymptomatic
selective immunoglobulin A or immunoglobulin G (IgG) subclass deficiency.
25) History of cancer, except for basal cell carcinoma or in situ carcinoma of the cervix
treated with apparent success with curative therapy ? 12 months prior to screening or
other malignancies treated with apparent success with curative therapy ? 5 years prior
to screening.
26) Positive hepatitis B surface antigen or hepatitis C virus antibody serology. Subjects
with a history of hepatitis B vaccination without history of hepatitis B are allowed to
enrol.
27) A positive human immunodeficiency virus (HIV) test at screening or subject taking
antiretroviral medications, as determined by medical history and/or subject?s verbal
report.
28) Major surgery within 8 weeks prior to Visit 1, or planned in-patient surgery or
hospitalisation during the study period. |
| Empleados del centro del est. clínico o cualquier otra persona que participe directamente en la realización del est. o miembros de la familia inmediata de dichas personas Mujeres embarazadas o en la lactancia. Individuos legalmente internados en un centro sanitario. Pacs. que según el criterio del investigador son incapaces de demostrar una técnica aceptable con el inhalador y el medidor de flujo máximo o la espirometría. Cualquier enf. respiratoria concomitante que, en la opinión del investigador o Médico del est. obstaculizará la evaluación del prod. en invest. (p. ej., enf. pulmonar obstructiva crónica [EPOC] o fibrosis pulmonar idiopática). Participación simultánea en otro est. clínico en el que el paciente esté recibiendo un prod. en invest.. Haber recibido tralokinumab con anterioridad. Haber recibido algún fco. biológico, comercializado o en inv., en los 4 meses o 5 semividas previos a la visita 1, lo que sea más largo. Haber recibido algún fco. no biológico en inv. en los 3 meses o 5 semividas previos a la visita 1, lo que sea más largo. Haber recibido una vacuna viva o atenuada en los 4 meses anteriores a la visita 1. Tto. con inmunosupresores sistémicos (p. ej., metotrexato, troleandomicina, oro oral, ciclosporina, azatioprina, corticosteroides intramusculares de acción larga) en los 3 meses anteriores a la visita 1. Tto. actual con algún antagonista β-adrenérgico (p. ej., propanolol) oral u oftálmico. Aparición de un episodio de exacerbación del asma que requiera un ciclo corto de corticosteroides sistémicos desde 30 días antes de la vista 1 hasta la visita 4. Antecedentes conocidos de alergia o reacción a algún componente de la fórmula del prod. en invest. o antecedentes de anafilaxia tras algún Tto. biológico. Exposición conocida a agentes o humos inhalados en el entorno laboral, con un diagnóstico establecido de asma ocupacional. Tabaquismo o antecedentes de tabaquismo >/=10 cajetillas-años (una cajetilla año = 20 cigarrillos al día durante un año). Antecedentes médicos o constatación de una enf. Simultáne no no controlada que, en opinión del investigador o del médico del est., pudiera comprometer la seguridad del paciente en el est. u obstaculizar la evaluación del prod. en invest. o reducir la capacidad del paciente para participar en el est.. Cualquier resultado anómalo, clínicamente importante, en la exploración física, el electrocardiograma (ECG), las constantes vitales, la hematología, la bioquímica o el análisis de orina durante el periodo de selección/preinclusión que, en opinión del investigador o del médico del est., pudiera comprometer la seguridad del paciente en el est. u obstaculizar la evaluación del prod. en invest. o reducir la capacidad del paciente para participar en el est.. Signos de hepatopatía activa, como ictericia o cifras de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o fosfatasa alcalina superiores al doble del límite superior de normalidad. Antecedentes de infección clínicamente importante (p. ej., que precise antibióticos o antivíricos) a partir de los 30 días anteriores a la visita 1 y hasta la visita 4. Pacs. que en opinión del investigador tengan indicios de TB activa, tratada o no, o TB latente sin haber realizado un ciclo de Tto. apropiado o llevar un Tto. profiláctico adecuado en ese momento. El est. de la TB se realizará conforme a las normas asistenciales determinadas por las recomendaciones locales, y podría consistir en anamnesis, exploración física, radiografía de tórax, y/o pruebas de TB (p. ej., derivado de proteína purificada o test de QuantiFeron). Antecedentes de parasitosis helmíntica sistémica no tratada; diagnóstico de parasitosis helmíntica en los 6 meses anteriores a la vista 1; haber vivido con una persona que ha tenido una parasitosis helmíntica conocida en los 12 meses anteriores a la visita 1. Hist. de alcoholismo crónico o abuso de drogas en los 12 meses anteriores a la visita 1 o alguna situación que, a criterio del investigador, se asocie a incumplimiento terapéutico. Hist. de alguna inmunodeficiencia primaria conocida, excluido el déficit selectivo de los subtipos inmunoglobulina A o inmunoglobulina G (IgG). Hist. de cáncer, excluido el carcinoma basocelular o el carcinoma in situ del cuello uterino tratado aparentemente con éxito con Tto. curativo 12 meses antes de la selección u otras neoplasias tratadas aparentemente con éxito con Tto. curativo >/=5 años antes de la selección. Serología positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B o los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C. Se permite la participación de pacs. con antecedentes de vacunación contra la hepatitis B sin Hist. de hepatitis B. Positividad de la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección, o paciente que toma antirretrovírales, determinado por la Hist. clínica o comunicado verbalmente por el paciente. Cirugía mayor en las 8 sem.s anteriores a la visita 1 o cirugía programada con hospital |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective of this study is to evaluate the effect of two SC treatment regimens of 300 mg tralokinumab compared with placebo by assessing the asthma exacerbation rate over 52 weeks in adults with uncontrolled, severe asthma requiring high-dose ICS and LABA with or without additional controller medications. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de dos pautas terapéuticas de 300 mg de tralokinumab SC, en comparación con placebo, evaluando su efecto en la tasa de exacerbaciones del asma durante 52 semanas en adultos con asma grave no controlada que precisan dosis altas de corticosteroides inhalados y LABA, con o sin otros medicamentos para el control del asma |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) To evaluate the safety and tolerability of tralokinumab.
2) To evaluate the effect of tralokinumab on pulmonary function: clinic spirometry,
including pre- and post-bronchodilator FEV1, forced expiratory volume in 6 seconds
(FEV6), FVC, inspiratory capacity (IC); and PEF and FEV1 measured at home.
3) To evaluate the effect of tralokinumab on Patient Reported Outcomes: Asthma
Control Questionnaire (6-item version; ACQ-6) score, HRQoL using Asthma Quality
of Life Questionnaire Standardised Version (AQLQ[S]), and EQ-5D.
4) To evaluate the effect of tralokinumab on asthma symptoms using the Assessing
Symptoms of Moderate-to-severe Asthma (ASMA) diary and use of rescue
medication.
5) To describe the pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of tralokinumab. |
1) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de tralokinumab.
2) Evaluar el efecto de tralokinumab en la función pulmonar: espirometría realizada en la consulta que incluya FEV1 pre y post broncodilatador, volumen espiratorio forzado en 6 segundos (FEV6), CVF, y capacidad inspiratoria (CI), así como el flujo espiratorio máximo (PEF) y el FEV1 medidos en el domicilio.
3) Evaluar el efecto de tralokinumab en los resultados comunicados por los pacientes: Puntuación en el cuestionario de control del asma (versión de 6 elementos; ACQ-6), y CdVRS obtenida mediante la versión estandarizada del Cuestionario de calidad de vida para pacientes con asma (AQLQ[S]), y el EQ-5D.
4) Evaluar el efecto de tralokinumab en los síntomas de asma mediante el diario ASMA (Assessing Symptoms of Moderate-to-severe Asthma) para la evaluación de los síntomas de asma de moderada a grave y el uso de medicamentos a demanda.
5) Describir la farmacocinética (FC) y la inmunogenicidad de tralokinumab. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 52 weeks. Safety follow up at 74 weeks. |
| 52 semanas. Seguimiento de seguridad a las 74 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study (?study completion?) is defined as the date of the last protocol-specified visit/assessment (including telephone contact) for the last subject in the study. |
| El fin del estudio ("finalización del estudio") se define como la fecha de la última visita/evaluación (incluyendo contacto telefónico) definida por el protocolo para el último sujeto participante en el estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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