| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glioblastoma multiforme progressed after a first line treatment with temozolomide and radiotherapy. |
| Glioblastoma multiforme in progresssione in seguito a un trattamento di prima linea con temozolomide e radioterapia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Brain tumor. |
| Tumore cerebrale. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018337 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of bevacizumab in terms of 6-months overall survival (OS-6) rate (measured from the beginning of the study drug to death of the patient) |
| Valutare l’efficacia di bevacizumab in termini di tasso di sopravvivenza globale a 6 mesi (6-months overall survival, OS-6) (misurato dall’inizio del trattamento in studio al decesso del paziente) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| •To assess the efficacy of bevacizumab as measured by: - 6-months progression-free survival (PFS-6) - 9-months overall survival (OS-9) - Objective response rate (ORR) - Median progression-free survival (mPFS) - Median overall survival (mOS) • To assess the safety of bevacizumab • To analyse the impact of bevacizumab on quality of life (EORTC QLQ-C30) |
| •Valutare l’efficacia di bevacizumab misurata come: -sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (6-months progression-free survival, PFS-6; -sopravvivenza globale a 9 mesi (9-months overall survival, OS-9; -tasso di risposte obiettive (objective response rate, ORR); -sopravvivenza mediana libera da progressione (median progression-free survival, mPFS); -sopravvivenza globale mediana (median overall survival, mOS). •Valutare la sicurezza di bevacizumab; •Analizzare l’impatto di bevacizumab sulla qualita' della vita (EORTC QLQ-C30) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Disease-specific inclusion criteria: 1. Histologically confirmed recurrent glioblastoma multiforme (grade IV) 2. First recurrence after standard adjuvant treatment (surgery followed by radiotherapy and temozolomide chemotherapy) in patients who have not received further therapeutic interventions 3. Patients must have measurable disease defined by RANO criteria as bidimensionally contrast enhancing lesions with clearly defined margins by MRI scans with two perpendicular diameters of at least 10 mm visible on two or more axial slices 4. Progression of documented disease as defined by RANO criteria at least 12 weeks after completion of radiotherapy, unless the recurrence is outside the radiation field or has been histologically documented 5. Patients may have undergone surgery for the recurrence; the histological report must document a glioblastoma recurrence. If operated: - residual and measurable disease after surgery is not required but surgery must have confirmed the recurrence - a post-surgery MRI should be available within 48 hours following surgery at least 28 days interval from the surgery is required prior to administration of study drugs and patients should have fully recovered 6. Target lesions should be measurable in two dimensions 7. WHO Performance status ≤ 2 (or KPS ≥50) 8. Stable or decreasing dosage of steroids for 7 days prior to the baseline MRI scan General inclusion criteria: 1. Age ≥ 18 years 2. Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to enrolment into the study or within 14 days (with a confirmatory urine pregnancy test within 7 days prior to the first study treatment). Patients (men and women) must agree to use medically accepted contraceptive methods throughout the study and for the 6 months following the last administration of bevacizumab or for 60 days following the last administration of fotemustine 3. With the exception of alopecia, resolution of all acute toxic effects of any prior surgery, radiotherapy, radiosurgery or chemotherapy to NCI CTC (Version 4.0) grade ≤ 1 and to the baseline laboratory values 4. Signed informed consent Hematological, biochemical and organ function: 1. Adequate bone marrow function: absolute neutrophil count (ANC) ≥ 2.0 x 109/L platelet count ≥ 100 x 109/L Hb ≥ 9 g/dL (may be transfused to maintain or exceed this level) 2. Adequate liver function: total bilirubin ≤ 1.5 x ULN AST, ALT ≤ 2.5 x ULN albumin > 25 g/L 3. Adequate renal function: serum creatinine ≤ 1.25 x ULN Urine dipstick for proteinuria < 2+. Patients discovered to have ≥ 2+ proteinuria on dipstick urinalysis at baseline should undergo a 24-hour urine collection and must demonstrate ≤ 1.0 g of protein in 24 hours OR Urine protein/creatinine ratio (UPC) ≤ 1.0 4. International normalized ratio (INR) or PT (secs) and activated partial thromboplastin time (aPTT): – in the absence of therapeutic intent to anticoagulate the subject: INR≤1.5 or PT ≤1.5 x ULN and aPTT ≤1.5 x ULN – in the presence of therapeutic intent to anticoagulate the subject: INR or PT and aPTT within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) NOTE: Use of full-dose anticoagulants is permitted as long as the INR or aPTT is within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) and the patient has been on a stable dose of anticoagulants for at least two weeks before randomization. |
| Criteri di inclusione specifici per la malattia: 1.Diagnosi istologicamente confermata di glioblastoma multiforme ricorrente (grado IV) 2.Primo episodio di recidiva dopo il trattamento adiuvante standard (chirurgia seguita da radioterapia e chemioterapia con temozolomide) in pazienti che non hanno ricevuto altri interventi terapeutici 3.I pazienti devono presentare malattia misurabile, definita secondo i criteri RANO come presenza di lesioni con captanti il contrasto dai margini ben definiti, documentabili in due dimensioni alle immagini della RMN con due diametri perpendicolari di almeno 10 mm visibili su due o piu' sezioni assiali 4.Progressione documentata di malattia definita secondo i criteri RANO almeno 12 settimane dopo il completamento della radioterapia, a meno che la recidiva sia al di fuori del campo di irradiazione o sia stata documentata istologicamente 5.I pazienti possono aver subito la resezione chirurgica della recidiva; il referto istologico deve documentare un glioblastoma recidivante. Se operati: - la malattia residua e misurabile dopo chirurgia non e' necessaria ama ci deve essere la conferma della recidiva - si dovrebbe eseguire una RMN dopo 48 ore - prima dell’ingresso nello studio deve essere trascorso un periodo di almeno 4 settimane dall’intervento chirurgico e il paziente deve aver recuperato completamente 6.Le lesioni target devono essere misurabili in due dimensioni 7.Performance status WHO ≤2 (o KPS ≥50) 8.Dosaggio stabile o diminuito di steroidi nei 7 giorni precedenti la somministrazione dei farmaci in studio. Criteri generali di inclusione: 1.Eta' ≥18 anni 2.Le donne in eta' fertile devono avere un test di gravidanza negativo su siero nei 7 giorni precedenti l’arruolamento nello studio o nei 14 giorni precedenti (se e' disponibile un test di conferma sulle urine nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio). I pazienti (uomini e donne) devono acconsentire all’utilizzo di metodi contraccettivi medicalmente accettabili per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di bevacizumab o per 60 giorni dopo l’ultima somministrazione di fotemustina 3.Con l’esclusione dell’alopecia, risoluzione di tutti gli effetti collaterali acuti di qualsiasi intervento chirurgico, radioterapia, radiochirurgia e chemioterapia al grado ≤1 secondo l’ NCI-CTC (versione 4.0), e ritorno al valore basale degli esami di laboratorio 4.Firma del consenso informato Funzionalita' ematologica, biochimica e d’organo: 1.Funzionalita' midollare adeguata: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥2,0 x 109/l conta piastrinica ≥100 x 109/l Hb ≥9 g/dl (e' ammesso l’uso di trasfusioni per mantenere o superare questo livello) 2.Funzionalita' epatica adeguata: bilirubina totale ≤1,5 x ULN AST, ALT ≤2,5 x ULN, albumina >25 g/l 3.Funzionalita' renale adeguata: creatinina sierica ≤1,25 x ULN test dipstick sulle urine per la proteinuria <2+. I pazienti per i quali viene rilevata una proteinuria ≥2+ all’analisi delle urine con dipstick al basale si devono sottoporre a raccolta delle urine delle 24 ore urine e devono evidenziare ≤1,0 g di proteina in 24ore OPPURE rapporto proteine/creatinina urinarie (UPC) ≤1,0 4. International Normalized Ratio (INR) o PT (sec) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): – in assenza di intento terapeutico per scoagulare il paziente: INR ≤1,5 o PT ≤1,5 x ULN e aPTT ≤1,5 x ULN – in presenza di intento terapeutico per scoagulare il paziente: INR o PT e aPTT nei range terapeutici (secondo lo standard medico dell’Istituzione) NOTA: l’uso di anticoagulanti a dose piena e' ammesso a condizione che l’INR o l’aPTT sia nel range terapeutico (secondo lo standard medico dell’Istituzione) e che il paziente abbia ricevuto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima della randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Cancer-related exclusion criteria: 1. No prior treatment with bevacizumab or other VEGF inhibitors or VEGF receptors signaling inhibitors 2. Residual relevant toxicity (grade >1 according to NCI CTC version 4.0) resulting from previous therapy 3. Radiotherapy within the 3 months prior to the diagnosis of progression 4. Chemotherapy in the previous 4 weeks 5. Other active or inactive malignancy (except for carcinoma in situ of the cervix, of the prostate or basal cell carcinoma). Malignancy will be considered inactive if patients are in complete remission for at least 3 years prior to study entry 6. Evidence of recent hemorrhage on MRI of the brain. However, patients with clinically asymptomatic presence of hemosiderin, resolving hemorrhagic changes related to surgery, and presence of punctate hemorrhage in the tumor are permitted entry into the study General exclusion criteria 1.Clinically significant cardiovascular diseases, such as congestive heart failure (NYHA class II, III and IV), unstable angina pectoris or myocardial infarction within 6 months prior to study entry 2.Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >150 mmHg and/or diastolic blood pressure >100 mmHg on treatment) or history of hypertensive crises or hypertensive encephalopathy 3.History of stroke or transient ischemic attack (TIA) within 6 months prior to study entry 4.Clinically significant vascular disease or symptomatic peripheral vascular disease 5.Presence or history of recurrent thromboembolism (>1 episode of deep venous thrombosis or peripheral embolism) during the past 2 years, inherited bleeding diathesis or coagulation disorder 6.Chronic treatment with acetylsalicylic acid >325 mg daily or clopidogrel >75 mg daily 7.History of abdominal or tracheo-esophageal fistula, gastrointestinal perforation or intra-abdominal abscess within 6 months prior to study entry 8.History of pulmonary embolism or cerebral hemorrhage 9.Unhealed surgical wound, skin ulcer or bone fracture 10.History of active gastrointestinal ulcer 11.Immunodeficiency disorders, including patients with positive HIV test 12.Active infections 13.Any other clinical condition or laboratory abnormality that could, according to the investigator, make the patient inappropriate for this study 14.Patients who cannot be reassessed by MRI 15.Invasive procedures (major surgery, open biopsy or significant traumatic injury) within 28 days prior to study entry, or major elective surgery already planned during the treatment phase of the study. The central venous catheter (CVC) positioning procedure should be planned within at least 2 days before the administration of the drug. 16.Pregnancy or breast-feeding 17.Subjects with reproductive potential not willing to undergo pregnancy test or to use effective method of contraception. Female patients must be postmenopausal (12 months of amenorrhea), surgically sterile or they must agree to use a physical method of contraception for at least 6 months . Oral or injectable contraceptive agents cannot be the sole method of contraception. Male patients must be surgically sterile or agree to use a barrier method of contraception for at least 6 months. 18.Any investigational drug within 4 weeks prior to study start 19.Known hypersensitivity to any component or excipient of the study drugs 20.Patients assessed by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol. |
| Criteri di esclusione correlati al tumore: 1.No precedente trattamento con bevacizumab o altri farmaci inibitori di VEGF o inibitori del recettore di VEGF 2.Importante tossicita' residua (grado >1 secondo l’ NCI CTC versione 4.0) risultante dalla terapia precedente 3.Radioterapia nei 3 mesi precedenti la diagnosi di progressione 4.Chemioterapia nelle 4 settimane precedenti 5.Presenza di un’altra neoplasia maligna attiva o inattiva (a eccezione del carcinoma in situ della cervice o della prostata o del carcinoma basocellulare). La neoplasia sara' considerata inattiva se i pazienti sono in remissione completa da almeno 3 anni prima dell’ingresso nello studio 6.Evidenza alla RMN di recente emorragia cerebrale. Tuttavia, i pazienti con presenza clinicamente asintomatica di emosiderina, risoluzione di emorragie legate alla chirurgia e presenza di emorragie puntiformi a livello tumorale potranno partecipare allo studio Criteri generali di esclusione: 1.Malattie cardiovascolari clinicamente significative quali scompenso cardiaco congestizio (NYHA classe II, III e IV), angina pectoris instabile o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio 2.Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg in presenza di trattamento) o positivita' anamnestica per crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva 3.Positivita' anamnestica per ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio 4.Malattia vascolare o malattia vascolare periferica sintomatica clinicamente significativa 5.Presenza o storia di tromboembolismo ricorrente (>1 episodio di trombosi venosa profonda o di embolia periferica) negli ultimi 2 anni, diatesi emorragica ereditaria o disordine della coagulazione 6.Trattamento cronico con acido acetilsalicilico >325 mg/die o clopidogrel >75 mg/die 7.Positivita' anamnestica per fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio 8.Positivita' anamnestica per embolia polmonare o emorragia cerebrale 9.Ferita chirurgica non cicatrizzata, ulcera cutanea o frattura ossea 10.Positivita' anamnestica per ulcera gastrointestinale attiva 11.Stati di immunodeficienza, ivi compresi pazienti con test HIV positivo 12.Infezioni attive 13.Qualsiasi altra condizione clinica o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possa rendere il paziente non idoneo per questo studio 14.Pazienti non rivalutabili alla RMN 15.Procedure invasive (chirurgia maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa) nelle 4 settimane precedenti l’ingresso nello studio, oppure intervento di chirurgia elettiva maggiore gia' programmato durante la fase di trattamento dello studio. La procedura di posizionamento del catetere venoso centrale (CVC) deve essere pianificata entro almeno 2 giorni prima della somministrazione del trattamento 16.Gravidanza o allattamento 17.Paz. potenzialmente fertili che non accettano di sottoporsi al test di gravidanza o di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Le donne devono essere in post-menopausa (12 mesi di amenorrea), aver subito un intervento di sterilizzazione chirurgica o acconsentire all’utilizzo di un metodo anticoncezionale di barriera. I contraccettivi orali o iniettabili non possono essere l’unico metodo di contraccezione. Gli uomini devono aver subito un intervento di sterilizzazione chirurgica o acconsentire all’utilizzo di un metodo anticoncezionale di barriera. 18.Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 sett. precedenti l’inizio dello studio 19.Ipersensibilita' nota a qualsiasi componente o eccipiente dei farmaci in studio 20.Paz.che a giudizio dello sperimentatore non hanno la capacita' o non hanno intenzione di aderire ai requisiti del protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 6 months overall survival. |
| sopravivenza globale a 6 mesi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 6 months progression free survival; 9 months overall survival; objective response rate; median progression free survival; median overall survival; bevacizumab safety; bevacizumab impact on quality of life. |
| Sopravvvivenza libera da progressione a 6 mesi; sopravivenza globale a 9 mesi; tasso di risposte obiettive; sopravvivenza mediana libera da progressione; sopravivenza globale mediana; sicurezza di bevacizumab; impatto di bevacizumab sulla qualita' di vita. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months progression free survival; 9 months overall survival. |
| Sopravvvivenza libera da progressione a 6 mesi; sopravivenza globale a 9 mesi. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| La sperimentazione non è uno studio comparativo |
| This study will be a non comparative trial |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial will end until the last patient enrolled has completed 9 months of follow-up for survival or until all patients have died, whichever occurs first. |
| lo studio terminerà quando l’ultimo paziente arruolato avrà completato i 9 mesi di follow-up della sopravvivenza o quando saranno deceduti tutti i pazienti, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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