Clinical Trial Results:
An Open Label Multicenter Extension Study to Evaluate the Long-Term Safety, Tolerability, and Efficacy of SBC-102 in Adult Subjects with Liver Dysfunction Due to Lysosomal Acid Lipase Deficiency Who Previously Received Treatment in Study LAL-CL01
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Summary
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EudraCT number |
2011-001513-13 |
Trial protocol |
GB CZ |
Global end of trial date |
21 Jun 2017
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
04 Jan 2019
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First version publication date |
08 Jul 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
LAL-CL04
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01488097 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alexion Pharmaceuticals
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Sponsor organisation address |
100 College Street, New Haven, CT, United States, 06510
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Public contact |
Alexion Pharmaceuticals, Alexion Pharmaceuticals, 001 7814302497, clinicaltrials@alexion.com
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Scientific contact |
Alexion Pharmaceuticals, Alexion Pharmaceuticals, 001 7814302497, clinicaltrials@alexion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Jun 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 Jun 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Jun 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to evaluate the long-term safety and tolerability of sebelipase alfa in participants with liver dysfunction due to Lysosomal Acid Lipase (LAL) Deficiency.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted according to applicable Good Clinical Practice regulations and International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guidelines, as well as relevant institutional research policies and procedures and according to ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki.
All participants in this study were provided a consent form describing the study and providing sufficient information for participants to make an informed decision about their participation in the study. This consent form was submitted with the protocol for review and approval by the Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) for the study. The formal consent of the participant, using the IRB/IEC-approved consent form, was obtained before that participant underwent any study procedure.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 Dec 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 3
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Worldwide total number of subjects |
8
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EEA total number of subjects |
4
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
8
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants who successfully received all 4 doses of sebelipase alfa in Study LAL-CL01 and opted to continue treatment in the extension study underwent screening assessments to determine study eligibility. Eligible participants initiated treatment in the extension study at least 4 weeks after their last dose of sebelipase alfa in Study LAL-CL01. | ||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
9 participants who completed Study LAL-CL01 (received all 4 doses of sebelipase alfa) were screened for eligibility for enrollment in this extension study (LAL-CL04). 8 participants met all enrollment criteria and were enrolled. 1 participant who required a liver transplant no longer met the entry criteria. | ||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Blinding implementation details |
This is an open-label study.
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Arms
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Arm title
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Open-Label Sebelipase Alfa | ||||||||||||
Arm description |
Participants were administered sebelipase alfa once weekly (qw) as an intravenous (IV) infusion at the same dose received in Study LAL-CL01 (0.35, 1, or 3 milligrams per kilogram [mg/kg]) for 4 weeks. After the initial 4 qw doses, participants transitioned to dosing every other week (qow) at either 1 mg/kg (participants who initiated treatment at 0.35 or 1 mg/kg qw) or 3 mg/kg (participants who initiated dosing at 3 mg/kg qw). Subsequent modifications to the dose and dosing frequency were permitted for individual participants based on observed safety, tolerability, and clinical response to treatment. Participants could continue to receive treatment with sebelipase alfa for up to 5 years. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sebelipase Alfa
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Investigational medicinal product code |
SBC-102
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Other name |
Kanuma®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
IV infusions of sebelipase alfa at 0.35, 1, or 3 mg/kg administered qw for 4 weeks and IV infusions of sebelipase alfa at 1 or 3 mg/kg administered qow for up to 5 years.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Trial
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Reporting group description |
All participants who received any amount of study drug in the extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Open-Label Sebelipase Alfa
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Reporting group description |
Participants were administered sebelipase alfa once weekly (qw) as an intravenous (IV) infusion at the same dose received in Study LAL-CL01 (0.35, 1, or 3 milligrams per kilogram [mg/kg]) for 4 weeks. After the initial 4 qw doses, participants transitioned to dosing every other week (qow) at either 1 mg/kg (participants who initiated treatment at 0.35 or 1 mg/kg qw) or 3 mg/kg (participants who initiated dosing at 3 mg/kg qw). Subsequent modifications to the dose and dosing frequency were permitted for individual participants based on observed safety, tolerability, and clinical response to treatment. Participants could continue to receive treatment with sebelipase alfa for up to 5 years. | ||
Subject analysis set title |
Sebelipase Alfa 1 mg/kg
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants were administered sebelipase alfa qw as an IV infusion at the same dose received in Study LAL-CL01 (0.35, 1, or 3 mg/kg) for 4 weeks. After the initial 4 qw doses, participants transitioned to dosing qow at 1 mg/kg (participants who initiated treatment at 0.35 or 1 mg/kg qw). Subsequent modifications to the dose and dosing frequency were permitted for individual participants based on observed safety, tolerability, and clinical response to treatment. Participants could continue to receive treatment with sebelipase alfa for up to 5 years.
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Subject analysis set title |
Sebelipase Alfa 3 mg/kg
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants were administered sebelipase alfa qw as an IV infusion at the same dose received in Study LAL-CL01 (0.35, 1, or 3 mg/kg) for 4 weeks. After the initial 4 qw doses, participants transitioned to dosing qow at 3 mg/kg (participants who initiated dosing at 3 mg/kg qw). Subsequent modifications to the dose and dosing frequency were permitted for individual participants based on observed safety, tolerability, and clinical response to treatment. Participants could continue to receive treatment with sebelipase alfa for up to 5 years.
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End point title |
Number Of Participants Reporting TEAEs And IARs [1] | ||||||||||||||
End point description |
Safety and tolerability of sebelipase alfa was primarily assessed by monitoring the number of participants reporting treatment-emergent adverse events (TEAEs), including serious adverse events, and infusion-associated reactions (IARs). The number of participants who discontinued from the study due to a TEAE is also presented. An IAR was defined as any adverse event that occurred during the 2-hour (hr) infusion or within 4 hrs after the end of the infusion and was assessed by the investigator as at least possibly related to study drug. A summary of serious and all other non-serious adverse events regardless of causality is located in the Reported Adverse Events module. TEAEs that occurred after the first dose administration at Week 1 through the End of Study (EOS) are presented. End of study was 30 days (+ 7 days) after the last dose of study drug (at Week 260).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From after first dose administration post-Baseline through EOS during study LAL-CL04
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical hypothesis testing was planned for this primary endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Changes From Baseline In ALT And AST | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes from Baseline to Week 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS for alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST). Baseline values were defined as the last measurement prior to the first infusion of sebelipase alfa in Study LAL-CL04. The analysis population includes participants in the Full Analysis Set (FAS) for whom ALT and AST data were available at both Baseline and the indicated post-treatment time point. The FAS included all participants who received at least 1 complete infusion of sebelipase alfa in this study and who had at least 1 post-treatment measurement in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Changes From Baseline In Liver Volume | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes in liver volume from Baseline to Week 10 or 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS was assessed by magnetic resonance imaging (MRI). Baseline values were defined as the last measurement prior to the first infusion of sebelipase alfa in Study LAL-CL04. Liver volume was expressed as multiples of normal (MN), where normal is defined as 2.5% of body weight. The analysis population includes participants in the FAS for whom liver volume data were available at both Baseline and the indicated post-treatment time point. The FAS included all participants who received at least 1 complete infusion of sebelipase alfa in this study and who had at least 1 post-treatment measurement in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 10 or 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Changes From Baseline In Liver Fat Content | ||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes in liver fat content from Baseline to Week 10 or 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, and Week 260, as assessed by multi-echo gradient-echo MRI. Baseline values were defined as the last measurement prior to the first infusion of sebelipase alfa in Study LAL-CL04. The analysis population includes participants in the FAS for whom liver fat content data were available at both Baseline and the indicated post-treatment time point. The FAS included all participants who received at least 1 complete infusion of sebelipase alfa in this study and who had at least 1 post-treatment measurement in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 10 or 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, and Week 260
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||
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End point title |
Changes From Baseline In GGT And ALP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes from Baseline to Week 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS for gamma glutamyltransferase (GGT) and alkaline phosphatase (ALP). Baseline values were defined as the last measurement prior to the first infusion of sebelipase alfa in Study LAL-CL04. The analysis population includes participants in the FAS for whom GGT and ALP data were available at both Baseline and the indicated post-treatment time point. The FAS included all participants who received at least 1 complete infusion of sebelipase alfa in this study and who had at least 1 post-treatment measurement in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Changes From Baseline In Serum Lipids | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Lipid changes from Baseline to Week 10 or 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS were measured in serum for total cholesterol (Total-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and triglycerides (TG). Baseline values were defined as the last measurement prior to the first infusion of sebelipase alfa in Study LAL-CL04. The analysis population includes participants in the FAS for whom lipid data were available at both Baseline and the indicated post-treatment time point. The FAS included all participants who received at least 1 complete infusion of sebelipase alfa in this study and who had at least 1 post-treatment measurement in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 10 or 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Changes From Baseline In Serum Ferritin | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes from Baseline to Week 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS for serum ferritin. Baseline values were defined as the last measurement prior to the first infusion of sebelipase alfa in Study LAL-CL04. The analysis population includes participants in the FAS for whom serum ferritin data were available at both Baseline and the indicated post-treatment time point. The FAS included all participants who received at least 1 complete infusion of sebelipase alfa in this study and who had at least 1 post-treatment measurement in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Changes From Baseline In Hs-CRP | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes from Baseline to Week 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS for High sensitivity C-reactive protein (hs-CRP). Baseline values were defined as the last measurement prior to the first infusion of sebelipase alfa in Study LAL-CL04. The analysis population includes participants in the FAS for whom hs-CRP data were available at both Baseline and the indicated post-treatment time point. The FAS included all participants who received at least 1 complete infusion of sebelipase alfa in this study and who had at least 1 post-treatment measurement in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12, Week 24, Week 52, Week 104, Week 156, Week 208, Week 260, and EOS
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From after first dose administration post-Baseline through EOS during study LAL-CL04
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events were obtained through participant reporting or were elicited by specific questioning or examination of the participant.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Open-Label Sebelipase alfa
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: This adverse event only affects female participants. |
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Jan 2012 |
All changes in site-specific Protocol Amendment #2 were incorporated in this global amendment. This amendment included the following changes among others:
• Study duration was updated to define a study period of 3 years.
• Duration of investigational medicinal product (IMP) administration was updated to define a period of up to 3 years.
• “End of Study” was added to Week 104 in order to define assessments to be completed at the final study visit.
• Update with information from preclinical and other clinical studies
• Addition / changes to methods + timepoints for analysis
• Home infusion details were added for consistency with the synopsis + The criteria for determining a participant’s eligibility for home infusions were
further defined
• IMP storage instructions were revised
• A Per-Protocol Analysis Set was defined
• The stopping rules were updated based on preliminary clinical data from LAL-CL01. |
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13 Feb 2013 |
• Added United States Adopted Name/International non-proprietary drug name.
• Exploratory objective was added for evaluation of liver histology to understand long-term effects of sebelipase alfa on liver pathology.
• Text clarified to reflect recent clinical experience regarding transient increases in serum lipid levels.
• The protocol now allowed planned discontinuation of concomitant lipid-lowering medications (LLM) in participants whose lipid levels have normalised to the point that LLMs may no longer be indicated.
• Clarified requirement for discussion with Sponsor and/or documentation around certain concomitant medications and major diet changes.
• Stated rationale for obtaining unscheduled electrocardiograms (ECGs) if indicated based on cardiovascular symptoms.
• Additional laboratory monitoring schedule of selected analytes in participants undergoing dose modification or change in LLM.
• Clarified option for participants to transfer to local site for infusions and study assessments.
• Defined inadequate clinical response.
• Assessment of other potential causes of suboptimal response prior to dose increase.
• Allowed reduction of dose to next lowest level in consultation with the Sponsor and possibly safety committee (SC).
• Explained participant discontinuation criteria from the study, including continuation of immunoglobulin E (IgE)-positive participants.
• Collection of serum samples for tryptase and antidrug antibodies for participants experiencing Grade 2 or higher suspected immune-mediated IARs.
• Requirement for skin testing if IgE negative and IAR suspected to be immune mediated; if skin test positive, continuation only after SC review and agreement of Investigator.
• Added optional liver biopsy to be performed anytime between Weeks 52 to 104.
• Clarified management and post-IAR activities.
• Specific medications were removed from mild IAR to allow for Investigator discretion.
• Infusion rate titration recommendations added. |
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25 Sep 2014 |
• Extended the dosing duration to approximately 5 years, to allow collection of more long term data with sebelipase alfa. Updated the Schedule of Assessments to show that Year 2 assessments applied through Years 3, 4 and 5.
• Removed infusion duration time, and revised other text pertaining to preparation and administration of IMP.
• Updated information on clinical trial experience with sebelipase alfa, including a cross-reference to the Investigator Brochure where the most updated information resides.
• Updated adverse event text and Sponsor information and revised stopping rules to align with other clinical trial protocols for this program.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23348766 |
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