E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic HER2-positive adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction |
Adenocarcinoma metastatico HER-2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Metastatic HER2-positive adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction |
Adenocarcinoma metastatico HER-2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10063916 |
E.1.2 | Term | Metastatic gastric cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the duration of overall survival in patients who are randomized at enrollment to treatment with one of two trastuzumab dosing regimens (loading dose of 8mg/kg) followed by either 6mg/kg or 10mg/kg maintenance doses given every 3 weeks, plus cisplatin and capecitabine. |
Confrontare la durata della sopravvivenza globale (OS) in pazienti randomizzati all'arruolamento a ricevere il trattamento con uno dei due dosaggi di trastuzumab (dose di carico di 8 mg/kg seguita da dosi di mantenimento di 6 mg/kg o di 10 mg/kg ogni 3 settimane), più cisplatino e capecitabina. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the duration of overall survival (OS) in patients on the two trastuzumab treatment arms who are found to have trastuzumab Cmin values < 12 μg/mL on Cycle 1 Day 21. • To assess trastuzumab concentrations during treatment Cycle 1 and trastuzumab Cmin(Day 21) values in additional treatment cycles through Cycle 11 (ie, pre-dose concentration before Cycle 12) or until disease progression (whatever occurs first) for the two dosing regimens. • To evaluate the safety and tolerability of trastuzumab for the two dosing regimens. • To compare the duration of progression-free survival (PFS) and the overall objective response rate (ORR) in patients on the two trastuzumab treatment arms who are found to have trastuzumab Cmin values < 12 μg/mL on treatment Cycle 1 Day 21. |
• Confrontare la durata della OS nei due bracci di trattamento per i pazienti che risulteranno avere un valore di Cmin di trastuzumab < 12 µg/ml al Giorno 21 del Ciclo 1. • Valutare le concentrazioni di trastuzumab durante il Ciclo 1 di trattamento e i valori di Cmin di trastuzumab (Giorno 21) nei successivi cicli di trattamento fino al Ciclo 11 (concentrazioni pre dose prima del Ciclo 12) o fino a progressione della malattia (a seconda di quale dei due eventi si verifichi per primo) nei due diversi dosaggi. • Valutare la sicurezza e la tollerabilità di trastuzumab nei due dosaggi. • Confrontare la durata della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva globale (ORR) nei pazienti dei due bracci di trattamento con trastuzumab che presentano valori di Cmin di trastuzumab < 12 µg/ml al Giorno 21 del Ciclo 1 di trattamento. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:PK/ A
Date:2011/06/23
Title:Evaluation of the pharmacokinetics of trastuzumab administered every three weeks at two different maintenance dose levels to patients with metastatic HER2-positive gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma.
Objectives:To characterize the serum trastuzumab concentration-vs-time (C-vs-T) profiles in the study population following the initial loading dose (8 mg/kg) at Cycle 1, and the maintenance doses (6 mg/kg or 10 mg/kg q3W) at Cycles 2 and 4. • To evaluate the accumulation of peak and trough serum trastuzumab concentrations following selected sequential doses given every three weeks, up to the projected steady-state (Cycles 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, and 11). • To describe the pharmacokinetic (PK) of trastuzumab in patients with metastatic gastric/GEJ cancer and compare to previous observations in patients with metastatic breast cancer and gastric cancer. • To support development and refinement of an integrated populationbased model for the PK disposition of trastuzumab in cancer patients, using data from multiple dosing regimens and disease types.
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FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:PK/ A
Data:2011/06/23
Titolo:Valutazione della farmacocinetica di trastuzumab somministrato ogni tre settimane a due diversi dosaggi di mantenimento a pazienti con adenocarcinoma metastatico HER-2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea.
Obiettivi:• Caratterizzare i profili della concentrazione sierica di trastuzumab-versus-tempo (C-vs-T) nella popolazione in studio dopo la dose di carico iniziale (8 mg/kg) al Ciclo 1, e le dosi di mantenimento (6 mg/kg o 10 mg/kg q3W) ai cicli 2 e 4.
• Valutare l’accumulo di picco e concentrazioni sieriche di trastuzumab a seguito di selezionate dosi sequenziali somministrate ogni tre settimane, fino allo stato stazionario atteso (Cicli 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9 e 11).
• Descrivere la farmacocinetica (PK) di trastuzumab in pazienti con carcinoma gastrico/giunzione gastroesofagea metastatico e confrontare le precedenti osservazioni in pazienti con carcinoma mammario metastatico e carcinoma gastrico.
• Sostenere lo sviluppo ed il perfezionamento di un modello integrato basato sulla popolazione per la predisposizione della PK di trastuzumab in pazienti affetti da tumore, utilizzando dati provenienti da molteplici regimi di dosaggio e tipi di malattie.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female. Age ≥ 18 years. 2. Histologically confirmed adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction with metastatic disease documented to involve at least two organs (at least lung or liver or both) 3. Measurable disease according to RECIST 1.1. 4. HER2 positive (defined as either IHC3+ or IHC2+/ISH+, with ISH positivity defined as a ratio of >=2.0 of HER2 gene copy number/number of signals for CEP 17) primary or metastatic tumor, as assessed by central laboratory 5. CCR >=45 ml/min 6. ECOG PS _2 |
1. Pazienti di ambo i sessi. Età >= 18 anni. 2. Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastro esofagea istologicamente confermato, con documentato coinvolgimento metastatico di almeno due organi (almeno fegato o polmone, o entrambi). 3. Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1), valutata mediante tecniche di diagnostica per immagini (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [RM]), oppure malattia non misurabile ma valutabile. 4. Tumore primario o metastatico HER-2-positivo (definito da un punteggio IHC 3+ o IHC 2+/ISH+; con positività ISH definita come un rapporto >= 2,0 tra numero di copie del gene HER-2/numero di segnali per CEP17), secondo la valutazione del laboratorio centralizzato. 5. Clearance della creatinina (CrCl) >= 45 ml/min. 6. Performance status ECOG pari a 2. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous chemotherapy for locally advanced or metastatic disease 2. Prior gastrectomy 3. Prior therapy with an anti-HER2 agent and/or platinum-based chemotherapeutic agent 4. Residual relevant toxicity resulting from previous therapy 5. History of documented congestive heart failure; angina pectoris requiring medication; electrocardiogram (ECG) evidence of trans-mural myocardial infarction; poorly controlled hypertension (systolic blood pressure (BP) > 180 mmHg or diastolic BP>100 mm Hg); clinically significant valvular heart disease; or high risk uncontrollable arrhythmias 6. Baseline LVEF< 50%, documented by echocardiography, MUGA scan, or cardiac MRI. |
1. Precedente chemioterapia per malattia localmente avanzata o metastatica (è consentita una precedente chemioterapia a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi tra il completamento della terapia e l'arruolamento nello studio, purché essa non sia stata somministrata per la malattia avanzata). 2. Precedente gastrectomia (parziale o totale) per la neoplasia maligna in studio. 3. Precedente terapia con un agente anti-HER-2 e/o con un agente chemioterapico a base di platino. 4. Residua tossicità rilevante (ad eccezione di alopecia) derivante da una precedente terapia, ad esempio tossicità ematologica o neurologica di grado >= 2 (NCI CTCAE), tranne deficit neurologico stabile dovuto a un trattamento somministrato più di 5 anni prima. 5. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata; angina pectoris con necessità di terapia; evidenza all'elettrocardiogramma (ECG) di infarto miocardico trans murale; ipertensione non adeguatamente controllata (pressione sistolica [BP] > 180 mmHg o diastolica > 100 mmHg); valvulopatia cardiaca significativa; aritmie ad alto rischio non controllabili. 6. LVEF basale < 50% (documentato da ecocardiogramma, scansione MUGA o RM cardiaca). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The study primary endpoint will be OS duration in all randomized patients. |
Sopravvivenza globale (OS) in tutti i pazienti randomizzati. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
This is event driven, when 379 deaths have occurred. |
Quando si sono verificati 379 decessi. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints will be OS in patients with Cycle 1 Cmin <12 ug/ml, Pharmacokinetic analyses , safety and tolerability in the two dosing regimens; duration of progression-free survival (PFS) and the overall objective response rate (ORR) in patients who are found to have trastuzumab Cmin values < 12 μg/mL on treatment Cycle 1 Day 21. |
Sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con valore di Cmin < 12 µg/ml Ciclo 1, farmacocinetica, sicurezza, tasso di risposta obiettiva globale (ORR), sopravvivenza libera da progressione (PFS)in pazienti che hanno valori di trastuzumab Cmin values < 12 μg/mL al ciclo 1 Giorno 21. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
This is event driven, when 379 deaths have occurred. |
Quando si sono verificati 379 decessi. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
overall survival (OS); progression-free survival (PFS) and overall objective response rate (ORR) |
sopravvivenza globale (OS); sopravv. libera da progressione (PFS) e tasso di risp. obiettiva globale |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
terapia standard (chemiot. cisplatino e capecitab) - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
Standard of care(cisplatin/capecitabine chemother) - same IMP used at different dosage |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Bosnia and Herzegovina |
Brazil |
Canada |
Chile |
China |
India |
Korea, Democratic People's Republic of |
Korea, Republic of |
Mexico |
New Zealand |
Panama |
Peru |
Philippines |
Russian Federation |
South Africa |
Turkey |
Ukraine |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study will be when the targeted number of events for the final analysis of OS (379/400) is reached and the last patient has completed 6 months of cardiac safety follow-up thereafter, or when the study is terminated by the Sponsor. whichever occurs first. |
Lo studio terminerà quando sarà stato raggiunto il n° stabilito di eventi per l'analisi finale della OS (379/400) e l'ultimo paziente avrà completato i 6 mesi di monitoraggio della sicurezza cardiaca o quando lo studio sarà interrotto dallo Sponsor. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 98 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 98 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |