| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heterozygous familial hypercholesterolemia |
hipercolesterolemia familiar heterocigótica
|
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypercholesterolemia (high cholesterol), familial |
| hipercolesterolemia (colesterol alto) familiar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 13.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057099 |
| E.1.2 | Term | Heterozygous familial hypercholesterolaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of 12 weeks of subcutaneous (SC) AMG 145,
compared with placebo SC, on percent change from baseline in lowdensity
lipoprotein cholesterol (LDL-C) in subjects with heterozygous
familial hypercholesterolemia |
| Evaluar el efecto de 12 semanas de AMG 145 por vía subcutánea (s.c.), en comparación con placebo, en el cambio porcentual desde el valor basal del colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of 2 doses of AMG 145 SC,
compared with placebo SC, in subjects with heterozygous familial
hypercholesterolemia
- To assess the effects of 12 weeks of AMG 145 SC, compared with
placebo SC, on absolute change in LDL-C, and percent change in nonhigh-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), apolipoprotein B
(ApoB), total cholesterol/HDL-C ratio, and ApoB/Apolipoprotein A-1
(ApoA1) ratio in subjects with heterozygous familial hypercholesterolemia
- To characterize pharmacokinetics of AMG 145 following SC injection in
subjects with heterozygous familial hypercholesterolemia |
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 2 dosis s.c. de AMG 145, en comparación con placebo, en sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.
-Evaluar el efecto de 12 semanas de AMG 145 s.c., en comparación con placebo, en el cambio absoluto del C-LDL, el cambio porcentual en el colesterol ligado a lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL), la apolipoproteína B (ApoB), la relación colesterol total/C-HDL y la relación ApoB/apolipoproteína A-1 (ApoA1), en sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.
-Describir la farmacocinética de AMG 145 tras la inyección s.c. en sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Two substudies are described in the 20090158 protocol, dated 25th April
2011.
(1) Subjects participating in the Pharmacogenetic substudy will
complete a separate informed consent form. The PG study will
investigate potential correlations of study data including the subject
response to AMG 145 with genetic variation in markers of proprotein
convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) signaling, low-density
lipoprotein receptor (LDLR) turnover, cholesterol metabolism,
inflammation, and plaque stability.
(2) Subjects participating in the PK substudy will complete a separate
informed consent. The PK substudy will provide data to characterize the
PK of AMG 145 after multiple SC doses. PCSK9 levels will also be evaluated. |
En el protocolo 20090158 se describen dos subestudios de fecha 25 de abril 2011:
1) Los pacientes que participen en el subestudio de farmacogenética darán su consentimiento en un apartado del documento de consentimiento informado general. El estudio de farmacogenética investigará las posibles correlaciones de los datos del estudio, incluida la respuesta de sujeto a AMG 145, con la variación genética en los marcadores de señalización de PCSk9, el recambio de rLDL, el metabolismo del colesterol, la inflamación y la estabilidad de la placa.
2) Los pacientes que participen en el subestudio de farmacocinética completarán un consentimiento informado separado. El estudio de farmacocinética proporcionará datos para caracterizar la farmacocinética de AMG 145 tras la administración de múltiples dosis por vía subcutánea. También se determinarán los niveles de PCSk9.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has provided informed consent
- Male or female ≥ 18 to ≤ 75 years of age
- Diagnosis of heterozygous familial hypercholesterolemia by having met
the diagnostic criteria outlined by the Simon Broome Register Group
(Scientific Steering Committee 1991) as defined by the documentation of
one of the following in the patient's past medical record:
1. A total cholesterol concentration > 290 mg/dL (> 7.5 mmol/liter) in
adulthood or a total cholesterol concentration > 260 mg/dL
(> 6.7 mmol/liter) in childhood at an age of less than 16 years, or a
LDL-C concentration > 190 mg/dL (> 4.9 mmol/liter) in adulthood or
> 155 mg/dL (> 4.0 mmol/liter) in childhood AND Tendinous
xanthomas in the patient or first- or second-degree relative
2. Deoxyribonucleic acid (DNA)-based evidence of mutation in the
LDLR, ApoB, or PCSK9 gene
3. A total cholesterol concentration > 290 mg/dL (> 7.5 mmol/liter) in
adulthood or a total cholesterol concentration > 260 mg/dL
(> 6.7 mmol/liter) in childhood at an age of less than 16 years, or a
LDL-C concentration > 190 mg/dL (> 4.9 mmol/liter) in adulthood or
> 155 mg/dL (> 4.0 mmol/liter) in childhood AND family history of
myocardial infarction before age 50 years in a second-degree
relative or before age 60 years in a first-degree relative
4. A total cholesterol concentration > 290 mg/dL (> 7.5 mmol/liter) in
adulthood or a total cholesterol concentration > 260 mg/dL
(> 6.7 mmol/liter) in childhood at an age of less than 16 years, or a LDLC
concentration > 190 mg/dL (> 4.9 mmol/liter) in adulthood or
> 155 mg/dL (> 4.0 mmol/liter) in childhood AND family history of
raised total cholesterol concentration > 290 mg/dL (> 7.5 mmol/liter)
in a first or second-degree adult relative or > 260 mg/dL
(> 6.7 mmol/liter) in child, brother, or sister aged younger than
16 years
- On an approved statin, with or without ezetimibe, with stable dose(s)
for at least 4 weeks before LDL-C screening and, in the opinion of the
investigator, not requiring uptitration
- Fasting LDL-C ≥ 100 mg/dL by central laboratory at screening
- Fasting triglycerides ≤ 400 mg/dL by central laboratory at screening |
-El sujeto ha dado su consentimiento informado
-Hombre o mujer de >=18 a <=75 años de edad
-Diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica por haber cumplido los criterios diagnósticos descritos por el Grupo de Registro Simon Broome (Comité Directivo Científico, 1991), definidos por la documentación de uno de los siguientes elementos en la historia clínica del paciente:
1.Una concentración de colesterol total > 290 mg/dL (> 7,5 mmol/litro) en la edad adulta o una concentración de colesterol total > 260 mg/dL (> 6,7 mmol/litro) en la infancia a una edad inferior a los 16 años, o una concentración de C-LDL > 190 mg/dL (> 4,9 mmol/litro) en la edad adulta o > 155 mg/dL (> 4,0 mmol/litro) en la infancia Y xantomas tendinosos en el paciente o un familiar de primer o segundo grado
2.Pruebas basadas en el ácido desoxirribonucleico (ADN) de la mutación en el gen de rLDL, ApoB o PCSK9
3.Una concentración de colesterol total > 290 mg/dL (> 7,5 mmol/litro) en la edad adulta o una concentración de colesterol total > 260 mg/dL (> 6,7 mmol/litro) en la infancia a una edad inferior a los 16 años, o una concentración de C-LDL > 190 mg/dL (> 4,9 mmol/litro) en la edad adulta o > 155 mg/dL (> 4,0 mmol/litro) en la infancia Y antecedentes familiares de infarto de miocardio antes de los 50 años en un familiar de segundo grado o antes de los 60 años en un familiar de primer grado
4.Una concentración de colesterol total > 290 mg/dL (> 7,5 mmol/litro) en la edad adulta o una concentración de colesterol total > 260 mg/dL (> 6,7 mmol/litro) en la infancia a una edad inferior a los 16 años, o una concentración de C-LDL > 190 mg/dL (> 4,9 mmol/litro) en la edad adulta o > 155 mg/dL (> 4,0 mmol/litro) en la infancia Y antecedentes familiares de aumento de la concentración de colesterol total > 290 mg/dL (> 7,5 mmol/litro) en un familiar adulto de primer o segundo grado o > 260 mg/dL (> 6,7 mmol/litro) en el hijo, hermano o hermana de edad inferior a los 16 años
-Tratamiento con una estatina aprobada, con o sin ezetimiba, a dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la determinación del C-LDL de selección y que a criterio del investigador no necesita ajuste ascendente de la dosis
-C-LDL en ayunas >=100 mg/dL, determinado en el laboratorio central en la selección
-Triglicéridos en ayunas <=400 mg/dL, determinados en el laboratorio central en la selección |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Homozygous familial hypercholesterolemia
- LDL or plasma apheresis within 12 months prior to randomization
- NYHA III or IV heart failure, or known left ventricular ejection fraction
< 30%
- Uncontrolled cardiac arrhythmia defined as recurrent and highly
symptomatic ventricular tachycardia, atrial fibrillation with rapid
ventricular response, or supraventricular tachycardia that are not
controlled by medications, in the past 3 months prior to randomization
- Myocardial infarction, unstable angina, percutaneous coronary
intervention (PCI), coronary artery bypass graft (CABG) or stroke within
3 months prior to randomization
- Planned cardiac surgery or revascularization within 20 weeks of
screening
- Type 1 diabetes or newly diagnosed (within 3 months of
randomization) type 2 diabetes, or poorly controlled type 2 diabetes
(HbA1c > 8.5%)
- Uncontrolled hypertension defined as sitting systolic blood pressure
(SBP) > 160 mmHg or diastolic BP (DBP) > 100 mmHg, confirmed with
repeat measurement
- Subject requires uptitration of their current statin dose (these subjects can be uptitrated and rescreened one month later).
- Subject has taken during > 2 weeks in the last 3 months prior to
LDL-C screening: prescription lipid-regulating drugs other than statins or
ezetimibe, such as fibrates and derivatives, bile-acid sequestering
resins; red yeast rice, niacin (> 200 mg/day), or omega-3 fatty acids
(>1000 mg/day)
- Treatment in the last 3 months prior to LDL-C screening with any of the
following drugs: cyclosporine, systemic steroids (IV, intramuscular [IM],
or PO), vitamin A derivatives and retinol derivatives for the treatment of
dermatologic conditions (eg, Accutane); (Note: vitamin A in a
multivitamin preparation is permitted)
- Hyperthyroidism or hypothyroidism as defined by TSH below the lower
limit of normal (LLN) or >1.5 times the upper limit of normal (ULN),
respectively, at screening
- Moderate to severe renal dysfunction, defined as an estimated
glomerular filtration rate (eGFR) < 30 ml/min/1.73m2 at screening
- Active liver disease or hepatic dysfunction, defined as aspartate
aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2 times the
ULN as determined by central laboratory analysis at screening
- CK > 3 times the ULN at screening, confirmed by a repeat measurement
at least 1 week apart
- Known active infection or major hematologic, renal, metabolic,
gastrointestinal or endocrine dysfunction in the judgment of the
investigator
- Diagnosis of deep vein thrombosis or pulmonary embolism within
3 months prior to randomization
- Current therapeutic anticoagulation with vitamin K antagonist (eg,
warfarin), heparin, low-molecular weight heparin, direct thrombin
inhibitor, or Factor Xa inhibitor
- Unreliability as a study participant based on the investigator's (or
designee's) knowledge of the subject (eg, alcohol or other drug abuse,
inability or unwillingness to adhere to the protocol, or psychosis)
- Currently enrolled in another investigational device or drug study, or
less than 30 days since ending another investigational device or drug
study(s), or receiving other investigational agent(s)
- Female subject is not willing to use at least one highly effective method
of birth control during treatment and for an additional 15 weeks after
the end of treatment unless subject is sterilized or postmenopausal;
postmenopausal is defined as 12 continuous months of spontaneous
amenorrhea; highly effective methods include birth control pills, shots,
implants, or patches, intrauterine devices (IUDs), sexual activity with a
male partner who has had a vasectomy, condom or occlusive cap
(diaphragm or cervical/vault caps) used with spermicide
- Subject is pregnant or breast feeding, or planning to become pregnant
within 15 weeks after the end of treatment
- Malignancy (except non-melanoma skin cancers, cervical in-situ
carcinoma, breast ductal carcinoma in situ, or stage 1 prostate
carcinoma) within the last 5 years
- Subject has previously received AMG 145
- Known sensitivity to any of the products to be administered during
dosing
- Subject will not be available for protocol-required study visits or
procedures, to the best of the subject and investigator's knowledge.
- Subject has any kind of disorder that, in the opinion of the investigator,
may compromise the ability of the subject to give written informed
consent and/or to comply with all required study procedures. |
-Aféresis plasmática o de LDL en los 12 meses previos a la aleatorización-Insuficiencia cardíaca en clase III ó IV de la NYHA o fracción de eyección ventricular izquierda conocida < 30%-Arritmia cardíaca no controlada definida como taquicardia ventricular recurrente y altamente sintomática, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o taquicardia supraventricular que no se controla con medicamentos, en los últimos 3 meses antes de la aleatorización.-Infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea (ICP), injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) o infarto cerebral en los 3 meses previos a la aleatorización.-Revascularización o cirugía cardíaca planificadas en las 20 semanas previas a la selección.-Diabetes tipo 1 o diabetes de tipo 2 recién diagnosticada (en los 3 meses antes de la aleatorización) o mal controlada (HbA1c > 8,5%).-Hipertensión incontrolada definida como presión arterial sistólica en reposo (PAS) > 160 mmHg o PA diastólica (PAD) > 100 mmHg, confirmada con mediciones repetidas-Sujetos que necesiten un ajuste ascendente de la dosis de su estatina actual (tras el ajuste ascendente de la dosis, estos sujetos pueden ser reseleccionados al cabo de 1 mes).-Sujetos que han tomado durante > 2 semanas en los últimos 3 meses antes de la determinación del C-LDL de selección: medicamentos de prescripción que regulan los lípidos diferentes a estatinas o ezetimiba, como fibratos y derivados, resinas secuestradoras de ácidos biliares; arroz de levadura roja, niacina (> 200 mg/día) o ácidos grasos omega 3 (> 1.000 mg/día).-Tratamiento en los últimos 3 meses antes de la determinación del C-LDL de selección con los siguientes fármacos: ciclosporina, esteroides sistémicos (i.v., por vía intramuscular [i.m.], o por v.o.), derivados de la vitamina A y derivados del retinol para el tratamiento de afecciones dermatológicas (p. ej., Accutane); (Nota: está permitida la vitamina A en forma de preparado multivitamínico).-Hipertiroidismo o hipotiroidismo en la selección, definidos como TSH por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) o > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), respectivamente.-Insuficiencia renal grave o moderada, definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1.73m2 en la selección.
-Enfermedad hepática activa o disfunción hepática, definida por aspartato aminotransferasa (AST) o alanino aminotransferasa (ALT) > 2,0 veces el límite superior de la normalidad, determinadas en el análisis del laboratorio central en la selección
-CK > 3 veces el LSN en la selección, confirmada mediante mediciones repetidas con 1 semana de separación como mínimo.-Infección activa conocida o disfunción importante hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal o endocrina a criterio del investigador.-Diagnóstico de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en los 3 meses previos a la aleatorización.-Tratamiento anticoagulante actual a dosis terapéuticas con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina), heparina, heparina de bajo peso molecular, inhibidor directo de la trombina o un inhibidor del factor Xa.-Falta de fiabilidad como participante del estudio según los conocimientos del investigador (o persona designada) sobre el sujeto (por ejemplo, abuso de alcohol y otras drogas, incapacidad o falta de voluntad de seguir el protocolo, o psicosis).-Incluido actualmente en otro estudio de investigación de un fármaco o dispositivo, o han pasado menos de 30 días desde el fin de otro estudio de investigación de un fármaco o dispositivo, o recibe otro/s producto/s en investigación.-Mujer que no está dispuesta a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante las 15 semanas posteriores a la finalización del tratamiento, salvo que sea estéril o postmenopáusica; la menopausia se define como la presencia de amenorrea espontánea durante 12 meses seguidos; los métodos altamente eficaces incluyen píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes o parches, dispositivos intrauterinos (DIU), actividad sexual con un hombre que se haya sometido a una vasectomía, preservativos o dispositivos oclusivos (diafragma o capuchón cervical/en bóveda) utilizado con espermicida.
-Mujer embarazada o en período de lactancia, o que planee quedarse embarazada en las 15 semanas posteriores al fin del tratamiento.
-Neoplasia (excepto cáncer de piel no melanomatoso, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal de mama in situ o carcinoma de próstata en estadio 1) en los últimos 5 años.-El sujeto ha recibido AMG 145 previamente.
-Sensibilidad conocida a alguno de los productos que se administrarán durante la dosificación.-Según informan el sujeto y el investigador, el sujeto no estará disponible para las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo.-Ver el protocolo para criterios de exclusión adicionales. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The percent change from baseline in LDL-C at week 12. |
| la variable principal es el cambio porcentual en el C-LDL desde el valor basal en la semana 12. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to week 12 |
| Desde el valor basal en la semana 12 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Absolute change from baseline in LDL-C at week 12
- Percent change from baseline in non-HDL-C at week 12
- Percent change from baseline in ApoB at week 12
- Percent change from baseline in the total cholesterol/HDL-C ratio at
week 12
- Percent change from baseline in ApoB/ApoA1 ratio at week 12 |
-Cambio absoluto en el C-LDL desde el valor basal en la semana 12.
-Cambio porcentual en el C-no-HDL desde el valor basal en la semana 12.
-Cambio porcentual en la ApoB desde el valor basal en la semana 12.
-Cambio porcentual en la relación colesterol total/C-HDL desde el valor basal en la semana 12.
-Cambio porcentual en la relación ApoB/ApoA1 desde el valor basal en la semana 12.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Absolute change from baseline in LDL-C at week 12: from baseline to
week 12
- Percent change from baseline in non-HDL-C at week 12: from baseline
to week 12
- Percent change from baseline in ApoB at week 12: from baseline to
week 12
- Percent change from baseline in the total cholesterol/HDL-C ratio at
week 12: from baseline to week 12
- Percent change from baseline in ApoB/ApoA1 ratio at week 12: from
baseline to week 12 |
-Cambio absoluto en el C-LDL desde el valor basal en la semana 12: desde el valor basal a la semana 12
-Cambio porcentual en el C-no-HDL desde el valor basal en la semana 12: desde el valor basal a la semana 12
-Cambio porcentual en la ApoB desde el valor basal en la semana 12:desde el valor basal a la semana 12
-Cambio porcentual en la relación colesterol total/C-HDL desde el valor basal en la semana 12:desde el valor basal a la semana 12
-Cambio porcentual en la relación ApoB/ApoA1 desde el valor basal en la semana 12:desde el valor basal a la semana 12
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Germany |
| Hong Kong |
| Netherlands |
| Norway |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| El fin del estudio se define como la fecha en la que el último sujeto aleatorizado acuda a la visita del mes 3. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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