| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine carcinomas of non-pancreatic origin (carcinoids) |
| Pacientes con carcinomas neuroendocrinos avanzados y bien diferenciados de origen no pancreático (Carcinoides) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine carcinomas of non-pancreatic origin (carcinoids) |
| Pacientes con carcinomas neuroendocrinos avanzados y bien diferenciados de origen no pancreático (Carcinoides) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057270 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Progression-free survival (calculated from the date of random assignment until the date of first progressive disease or tumor-related death) |
| Supervivencia libre de progresión (calculada desde la fecha de inclusión en el estudio hasta la fecha de la progresión o muerte por cualquier causa, lo que suceda antes) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Objective response rate (measured by RECIST 1.1 criteria) and duration of response
? Biochemical response (5-OH-Indolacetic acid and chromogranin A)
? Prognostic and predictive value of F-DOPA-PET-TC
? Overall survival
? Safety and tolerability (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), version 4.0)
? Biomarker assessment (tumoral circulating cells, endothelial circulating cells, hypertension, other serum or tumoral biomarkers of angiogenesis). |
Tasa de respuesta objetiva (medida según los criterios RECIST 1.1) y la duración de la respuesta
Respuesta bioquímica (Ácido 5-OH-Indolacético y Cromogranina A)
Valor predictivo y pronóstico de F-DOPA-PET
Supervivencia global
Seguridad y tolerabilidad (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), version 4.0)
Evaluación de biomarcadores (células tumorales circulantes, células endoteliales circulantes, hipertensión, otros biomarcadores de angiogénesis séricos o tumorales). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed well differentiated neuroendocrine carcinoma of non-pancreatic origin, either functional or non-functional tumors.
2. Metastatic or locally advanced disease not amenable to treatment with curative intent
3. Progressive disease documented in the prior 12 months (RECIST criteria 1.0)
4. Patients must have at least one measurable lesion as defined by RECIST criteria 1.0. Patients must not have undergone prior local-regional ablative procedures (embolization, cryoablation, radiofrequency ablation or other) within 6 months of study entry unless there are other sites of measurable disease or a clear radiological progression after performance of these procedures (in these cases, prior local-regional ablative procedures not permitted within 1 month of study entry).
5. Ki-67<20%
6. Prior treatment with somatostatin analogues permitted
7. Prior interferon therapy allowed
8. Two prior systemic antineoplastic therapy lines allowed (one of them may be an mTOR inhibitor)
9. No prior VEGF- or VEGFR-targeted therapy allowed
10. Adequate organ function as defined by the following criteria:
? absolute neutrophil count (ANC) ?1500 cells/mm3;
? platelets ?75,000 cells/mm3;
? hemoglobin ?9.0 g/dL;
? AST and ALT ?2.5 x upper limit of normal (ULN), unless there are liver
metastases in which case AST and ALT ?5.0 x ULN;
? total bilirubin ?1.5 x ULN;
? serum creatinine ?1.5 x ULN or calculated creatinine clearance ?60 mL/min;
? urinary protein <2+ by urine dipstick. If dipstick is ?2+ then a 24-hour urine collection can be done and the patient may enter only if urinary protein is <2 g per 24 hours.
11. Male or female, age ?18 years.
12. ECOG performance status of 0-2.
13. Life expectancy of ?12 weeks.
14. At least 4 weeks since the end of prior systemic treatment with resolution of all treatment-related toxicity to NCI CTCAE Version 3.0 grade ?1 or back to baseline except for alopecia or hypothyroidism.
15. No evidence of preexisting uncontrolled hypertension as documented by 2 baseline blood pressure readings taken at least 1 hour apart. The baseline systolic blood pressure readings must be ?150 mm Hg, and the baseline diastolic blood pressure readings must be ?90 mm Hg. Patients whose hypertension is controlled by antihypertensive therapies are eligible.
16. Female patients (or their couples) must be surgically sterile or be postmenopausal, or must agree to use effective contraceptive during the period of the trial and for at least 6 months after completion of treatment. All women at fertile age must have a negative pregnancy test (urine/serum) in the 7 days prior to the start of treatment. Male patients must be surgically sterile or must agree to use effective contraception during the period of the trial and for at least 6 months after completion of treatment. The decision of effective contraception will be based on the judgment of the principal investigator or a designated associate. Breastfeeding women will not be able to participate in this study.
17. Signed and dated informed consent document indicating that the patient (or legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the trial prior to enrollment.
18. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans and study procedures. |
1. Carcinoma neuroendocrino de origen no pancreático bien diferenciado histológicamente confirmado, tanto funcionante como no funcionante
2. Enfermedad metastática o localmente avanzada no susceptible de tratamiento con intención curativa
3. Enfermedad progresiva documentada en los 12 meses previos (Criterios RECIST v1.1)
4. Los pacientes deberán tener al menos una lesión medible definida según los criterios RECIST 1.1. Los pacientes no deberán haber sufrido procedimientos ablativos a nivel locoregional (embolizaciones, crioablaciones, ablación por radiofrecuencia u otros) en los 6 meses previos a la entrada en el estudio a no ser que existan otros lugares con enfermedad medible o con una clara progresión radiológica tras llevar a cabo estos procedimientos (en estos casos, los procedimientos de ablación locoregional estarán permitidos si se han realizado al menos 1 mes antes de la inclusión en el estudio).
5. Ki-67<20%
6. Se permite el tratamiento previo con análogos de la somatostatina
7. Se permite el tratamiento previo con interferón
8. Se permite el tratamiento previo con hasta 2 líneas de tratamiento sistémico antineoplásico (como tratamiento sistémico se entiende quimioterapia citotóxica convencional o nuevo fármacos dirigidos a dianas terapéuticas como mTOR u otros siempre que no sea VEGF/VEGFR)
9. No se permite el tratamiento previo con terapia dirigida a VEGF o VEGFR
10. Función orgánica adecuada según lo definido en los siguientes criterios:
Recuento absoluto de neutrófilos 1500 células/mm3,
Recuento plaquetario 75,000 células/mm3,
Hemoglobina 9.0 g/dL,
AST y ALT 2.5 x límite superior normal (LSN), excepto si existe metástasis hepáticas en cuyo caso se permite AST y ALT 5.0 x LSN,
Bilirrubina total 1.5 x LSN,
Creatinina sérica 1.5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado 60 mL/min,
Proteínuria <2+ por tira reactiva. Si la tira reactiva es 2+ entonces se deberá realizar una recogida de orina de 24 horas y el paciente podrá ser elegible si la excreción urianria de proteinas es <2 g cada 24 horas.
11. Hombres o mujeres con edad 18 años.
12. Estado funcional ECOG de 0 - 2
13. Esperanza de vida de 12 semanas
14. Al menos deberán pasar 4 semanas desde el final del tratamiento sistémico previo con la resolución de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento a grado 1 según la Versión 4.0 NCI CTCAE o a un nivel basal excepto por alopecia o hipotiroidismo.
15. No deberán de existir evidencias previas de hipertensión incontrolada según lo documentado por 2 lecturas basales de presión arterial tomadas al menos con 1 hora de diferencia. Las lecturas basales de presión sistólica deberán ser 150 mm Hg, y las lecturas basales de presión diastólica deberán ser 90 mm Hg. Los pacientes cuya hipertensión esté siendo controlada con terapia antihipertensiva serán elegibles.
16. Las mujeres (o sus parejas) deberán estar esterilizadas por métodos quirúrgicos o ser posmenopáusicas, o deberán acceder a usar un método anticonceptivo eficaz mientras reciban el tratamiento del estudio y por lo menos durante 6 meses después. Todas las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo (suero/orina) en los 7 días previos al inicio del tratamiento. Los varones (o sus parejas) deberán estar esterilizados por métodos quirúrgicos o deberán acceder a usar un método anticonceptivo eficaz mientras reciban el tratamiento del estudio y por lo menos durante 6 meses después. La definición de un método anticonceptivo eficaz deberá cumplir la normativa local y se basará en el criterio del investigador principal o de un colaborador designado. En este estudio no podrán participar mujeres lactantes.
17. Documento de consentimiento informado firmado y con fecha indicando que el paciente (o representante legalmente aceptado) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo previamente al reclutamiento.
18. Voluntad y habilidad para cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento (incluyendo la voluntad de tomar axitinib o placebo de acuerdo con la aleatorización), tests de laboratorio, y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The following endocrine tumor types may not be included: paraganglioma, adrenal, thyroid, parathyroid or pituitary endocrine tumors.
2. Major surgery in <4 weeks or radiation therapy <2 weeks prior to starting the study treatment. Prior palliative radiotherapy to metastatic lesion(s) is permitted, provided there is at least one measurable lesion that has not been irradiated.
3. Gastrointestinal abnormalities including:
a. inability to take oral medication;
b. requirement for parenteral nutrition;
c. prior surgical procedures affecting absorption including total gastric resection;
d. active peptic ulcer disease in the past 6 months;
e. active gastrointestinal bleeding, unrelated to cancer, as evidenced by
hematemesis, hematochezia or melena in the past 3 months without evidence of resolution documented by endoscopy or colonoscopy;
f. malabsorption syndromes.
4. Current use or anticipated need for treatment with drugs that are known potent CYP3A4 inhibitors (ie, grapefruit juice, verapamil, ketoconazole, miconazole, itraconazole, erythromycin, telithromycin, clarithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir and delavirdine). Low dose oral steroid therapy is allowed (< 5 mg/day or prednisone or equivalent)
5. Current use or anticipated need for treatment with drugs that are known CYP3A4 or CYP1A2 inducers (ie, carbamazepine, dexamethasone, felbamate, omeprazole, phenobarbital, phenytoin, amobarbital, nevirapine, primidone, rifabutin, rifampin, and St.John?s wort).
6. Requirement of anticoagulant therapy with oral vitamin K antagonists. Low-dose anticoagulants for maintenance of patency of central venous access devise or prevention of deep venous thrombosis is allowed. Therapeutic use of low molecular weight heparin is allowed.
7. History of haemorrhage within the past 6 months, including gross hemoptysis or hematuria.
8. Active seizure disorder or evidence of brain metastases, spinal cord compression, or carcinomatous meningitis.
9. A serious uncontrolled medical disorder or active infection that would impair their ability to receive study treatment.
10. Any of the following within the 12 months prior to study drug administration:
myocardial infarction, uncontrolled angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident or transient ischemic attack and 6 months for deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
11. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE grade > 2, atrial fibrillation of any grade, or QTc interval >450 msec for males or >470 msec for females.
12. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness.
13. History of a malignancy (other than renal cell cancer) except those treated with curative intent for skin cancer (other than melanoma), in situ breast or in situ cervical cancer, or those treated with curative intent for any other cancer with no evidence of disease for 5 years.
14. Dementia or significantly altered mental status that would prohibit the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of this protocol.
15. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study.
16. Current, recent (within 4 weeks of the study treatment administration), or planned participation in an experimental therapeutic drug study other than this protocol. |
1. No se incluirán las siguientes clases de tumores neuroendocrinos: paraganglioma, tumor endocrino adrenal, tiroideo, paratiroideo o pituitario.
2. Cirugía mayor en las 4 semanas previas o radioterapia en las 2 semanas anteriores al comienzo del tratamiento. La radioterapia paliativa previa en lesiones metastáticas está permitida si hay al menos una lesión medible que no haya sido irradiada (es decir, si existen otras lesiones diana no irradiadas).
3. Anormalidades gastrointestinales que incluyan:
Incapacidad de ingerir la medicación oral;
Necesidad de alimentación intravenosa;
Procedimientos quirúrgicos previos que afecten a la absorción incluyendo la resección gástrica total;
Tratamiento por úlcera péptica activa en los últimos 6 meses;
Sangrado gastrointestinal activo no controlado y no relacionado con el cáncer, evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melenas clínicamente significativas en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopía;
Síndromes de malabsorción;
4. Uso actual o necesidad anticipada de tratamientos confármacos que sean potentes inhibidores del CYP3A4 (e.i., zumo de pomelo, verapamil, ketoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir y delavirdine). Se permite el uso de bajas dosis de esteroides orales (< 5 mg/día de prednisona o equivalente)
5. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con fármacos que sean potentes inductores reconocidos de CYP3A4 o CYP1A2 (e.i carbamazepina, dexametasona, felbamato, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina, y la hierba de San Juan).
6. Necesidad de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K. Bajas dosis de anticoagulantes para el mantenimiento de la patencia de un dispositivo de acceso venoso central o para la prevención de una trombosis venosa profunda sí son permitidas. El uso con dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular está permitido.
7. Historial de hemorragias en los últimos 6 meses, incluyendo hemoptisis grave o hematuria.
8. Epilepsia activa o evidencia de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.
9. Enfermedades serias no controladas o infecciones activas que puedan impedir la habilidad de recibir el tratamiento del estudio.
10. Cualquiera de los siguientes eventos en los 12 meses previos a la administración del fármaco en estudio: infarto de miocardio, angina incontrolada, implante de bypass coronario o periférico, fallo cardíaco congestivo sintomático, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio y 6 meses para trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.
11. Arritmias cardíacas en curso de grado 2 según NCI CTCAE, fibrilación arterial de cualquier grado, o intervalo QTc >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres.
12. Pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
13. Historia de cáncer previo excepto aquellos tratados con intención curativa para el cáncer de piel no melanoma, cáncer de mama in situ o cáncer de cervix in situ, o aquellos tratados para cualquier cáncer con intención curativa sin evidencia de enfermedad en los últimos 5 años previos.
14. Demencia o estado mental significativamente alterado que podría impedir la compresión o la entrega del consentimiento informado y el cumplimiento de los requerimientos de este protocolo.
15. Cualquier condición médica o psiquiátrica severa, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda incrementar el riesgo asociado a la participación del estudio o a la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados, y que a juicio del investigador podría hacer que el paciente fuera inapropiado para tomar parte en este estudio.
16. Estar participando, haber participado o tener intención de participar (en las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco) en un estudio en el que se reciba un fármaco terapéutico experimental. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (calculated from the date of random assignment until the date of first progressive disease or tumor-related death) |
| Supervivencia libre de progresión (calculada desde la fecha de inclusión en el estudio hasta la fecha de la progresión o muerte por cualquier causa, lo que suceda antes) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of first observed progression dissease or the date of death due to any cause (if occurring before progression) |
| Primera progresión o fecha de muerte por cualquier causa (si sucediera antes de la progresión) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Objective response rate (measured by RECIST 1.1 criteria) and duration of response
? Biochemical response (5-OH-Indolacetic acid and chromogranin A)
? Prognostic and predictive value of F-DOPA-PET-TC
? Overall survival
? Safety and tolerability (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), version 4.0)
? Biomarker assessment (tumoral circulating cells, endothelial circulating cells, hypertension, other serum or tumoral biomarkers of angiogenesis). |
? Tasa de respuesta objetiva (medida según los criterios RECIST 1.1) y la duración de la respuesta
? Respuesta bioquímica (Ácido 5-OH-Indolacético y Cromogranina A)
? Valor predictivo y pronóstico de F-DOPA-PET
? Supervivencia global
? Seguridad y tolerabilidad (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), version 4.0)
? Evaluación de biomarcadores (células tumorales circulantes, células endoteliales circulantes, hipertensión, otros biomarcadores de angiogénesis séricos o tumorales). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of irst observed progression dissease or the date of death due to any cause (if occurring before progression) |
| Primera progresión o fecha de muerte por cualquier causa (si sucediera antes de la progresión) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker assessment |
| Biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Última visita del último sujeto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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