| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine carcinomas of non-pancreatic origin (carcinoids) |
| Pazienti con tumori neuroendocrini avanzati progressivi ben differenziati di origine non pancreatica (carcinoidi) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine carcinomas of non-pancreatic
origin (carcinoids) |
Pazienti con tumori neuroendocrini avanzati progressivi
ben differenziati di origine non pancreatica (carcinoidi) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057270 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the effectiveness of axitinib in terms of PFS in patients with advanced G1-G2 neuroendocrine tumors of nonpancreatic origin and documented progression in the 12 months prior to entering the study. |
| Valutare l'efficacia in termini di PFS di axitinib in pazienti con tumori neuroendocrini G1-G2 avanzati di origine non pancreatica e progressione della malattia documentata nei 12 mesi precedenti l¿ingresso nello studio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the objective response rate (ORR) (measured according to RECIST 1.1 criteria) and the duration of response.
- Evaluate the functional response rate using F-DOPA-PET (optional, depending on availability)
- Evaluate the biochemical response (5-OH-indoleacetic acid and chromogranin A)
- Evaluate overall survival.
- Evaluate the safety and tolerability of axitinib (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE], version 4.0)
- Explore potential biomarkers (circulating tumor cells, circulating endothelial cells, hypertension, and other serum or tumoral biomarkers of angiogenesis). |
- Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) (mediante i criteri RECIST 1.1) e la durata della risposta.
- Valutare la risposta funzionale mediante DOPA-PET (facoltativo, se disponibile).
- Valutare la risposta biochimica (acido 5-O-indolacetico e cromogranina A).
- Valutare la sopravvivenza globale.
- Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di axitinib (criteri comuni di tossicit¿ del National Cancer Institute (NCICTC), versione 4.0).
- Esplorare i potenziali biomarcatori (cellule tumorali circolanti, cellule endoteliali circolanti, ipertensione, altri marcatori tumorali sierici, urinari o molecolari correlati ai NET o all¿angiogenesi). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. G1-G2 neuroendocrine tumor (WHO 2010) of histologically confirmed non-pancreatic origin, functioning and nonfunctioning
2. Metastatic or locally advanced disease not amenable to treatment with curative intent
3. Clinical and/or radiological disease progression documented in the 12 months prior to study entry.
4. Patients should have at least one measurable lesion as defined by RECIST 1.1 criteria. Patients should not have undergone local or regional ablative procedures (embolization, cryoablation, radiofrequency ablation, or others) in the 6 months prior to entering the study, unless there are other locations of measurable disease or clear radiological progression after carrying out these procedures (in these cases, local and regional ablation procedures shall be permitted if they have been performed at least 1 month prior to enrollment in the study).
5. Ki-67 < 20%
6. Prior treatment with somatostatin analogues is allowed
7. Prior treatment with interferon is allowed
8. Prior treatment is allowed with up to 2 antineoplastic systemic treatment lines different from SAs or IFN (systemic treatment is understood as conventional cytotoxic chemotherapy or new drugs for therapeutic targets as mTOR or other, as long as it is not directed against VEGF/VEGFR). Treatment with SAs or IFN does not count as prior lines of antineoplastic treatment.
9. Prior treatment with targeted therapy against VEGF or VEGFR is not allowed.
10. Adequate organ function as defined by the following criteria:
• Absolute neutrophil count = 1500 cells/mm3,
• Platelet count = 75,000 cells/mm3,
• Hemoglobin = 9.0 g/dL,
• AST y ALT = 2.5 x upper limit of normal (ULN), except if liver metastases exist, in which case AST and ALT = 5.0 x ULN is allowed,
• Total bilirubin = 1.5 x ULN,
• Serum creatinine = 1.5 x ULN or calculated creatinine clearance = 60 mL/min,
• Proteinuria < 2+ by reactive strip. If the reactive strip is = 2+, a 24-hour urine sample should be collected and the patient may be eligible if urinary protein excretion is < 2 g every 24 hours.
11. Men or women aged = 18 years.
12. ECOG performance status 0-2
13. Life expectancy = 12 weeks
14. At least 4 weeks should pass from the end of the previous systemic treatment with resolution of all treatment-related toxicities to grade = 1 according to NCI CTCAE Version 4.0 or to baseline, except for alopecia or properly treated hypothyroidism.
15. No prior evidence of uncontrolled hypertension should exist, as documented by 2 baseline blood pressure readings taken at least 1 hour apart. Baseline readings of systolic blood pressure should be = 150 mm Hg and baseline readings of diastolic pressure should be = 90 mm Hg. Patients whose hypertension is being controlled with antihypertensive therapy are eligible.
16. Women (or their partners) should be surgically sterilized or postmenopausal, or must agree to use an effective contraceptive method during and for at least 6 months after receiving study treatment. All women of childbearing age should have a negative pregnancy test (serum/urine) within 7 days prior to starting treatment. Men (or their partners) should be surgically sterilized or must agree to use an effective contraceptive method during and for at least 6 months after receiving study treatment. The definition of an effective contraceptive method must comply with local regulations and will be based on the criterion of the principal investigator or a designated associate. Lactating women may not participate in this study.
17. Signed and dated informed consent document stating that the patient has been informed of all the pertinent aspects of the trial prior to recruitment.
18. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans (including willingness to take axitinib or placebo according to randomization), laboratory tests, and other study procedures. |
- Tumori neuroendocrini G1-G2 confermati istologicamente (secondo la classificazione OMS 2010) di origine non pancreatica, sia funzionanti che non funzionanti.
- Malattia metastatica o localmente avanzata non idonea al trattamento con intento curativo.
- Malattia clinicamente o radiologicamente progressiva documentata nei 12 mesi precedenti l’ingresso nello studio.
- I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile, come definita dai criteri RECIST 1.1. I pazienti non devono essere stati sottoposti a procedure ablative locali (embolizzazione, crioablazione, ablazione a radiofrequenza o altre) negli ultimi 6 mesi, a meno che non siano presenti altre lesioni target o non sia evidente all’imaging una progressione della malattia dopo tali terapie (in questi casi è richiesto un intervallo di almeno un mese dopo il trattamento locale).
- Ki-67 = 20%.
- Il trattamento precedente con analoghi della somatostatina è consentito.
- La terapia precedente con interferone è consentita.
- Sono consentite fino a due precedenti linee di terapia medica antineoplastica sistemica, diversa da SSA o IFN (come chemioterapia o agenti mirati, esclusi quelli anti-VEGF/VEGFR). Il trattamento con SSA o IFN non conta come linea precedente di terapia antineoplastica sistemica.
- Non sono consentite precedenti terapie mirate anti-VEGF o anti-VEGFR.
- Funzione organica adeguata in termini di:
¿ Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1500/mm3.
Conta piastrinica = 75.000/mm3.
¿ Emoglobina = 9,0 g/dl (una trasfusione prima del trattamento è consentita).
¿ Alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) e aspartato aminotransferasi (AST)/SGOT) = 2,5 volte l’ULN (= 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatica o ossea).
¿ Bilirubina sierica totale = 1,5 volte l'ULN.
¿ Creatinina sierica = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata = 60 ml/min.
¿ Proteinuria < 2+ mediante striscia di prova. Se la striscia di prova è = 2, deve essere eseguita una raccolta delle urine nelle 24 ore e il paziente può essere incluso se l'escrezione di proteine urinarie è < 2 g in 24 ore.
- Uomo o donna, di età = 18 anni.
- Performance status ECOG di 0-2.
- Aspettativa di vita = 12 settimane.
- Almeno 4 settimane dal termine del precedente trattamento sistemico, con risoluzione di tutte le tossicità correlate al trattamento a grado = 1, secondo i CTCAE dell’NCI versione 4.0, o ritorno al basale, eccetto per alopecia o ipotiroidismo adeguatamente trattato.
- Nessuna evidenza di ipertensione non controllata preesistente, come documentato da 2 letture della pressione arteriosa al basale acquisite a distanza di almeno 1 ora. I valori della pressione arteriosa sistolica basale devono essere = 150 mmHg, mentre la pressione arteriosa diastolica basale deve essere = 90 mmHg. I pazienti con ipertensione controllata da terapie antipertensive sono eleggibili.
- Le donne (o i rispettivi partner) devono essersi sottoposte/i a sterilizzazione chirurgica, essere in post-menopausa o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento di studio e per almeno i 6 mesi successivi. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza sul siero o sulle urine nei 7 giorni precedenti il trattamento. Gli uomini (o le rispettive partner) devono essersi sottoposti/e a sterilizzazione chirurgica o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento di studio e per almeno 6 mesi successivamente. La definizione di metodo contraccettivo efficace deve essere conforme al regolamento locale e basarsi sul giudizio dello sperimentatore principale o suo incaricato. Le donne in allattamento non potranno partecipare.
- Documento di consenso informato firmato e datato, indicante che il paziente è stato informato in merito a tutti gli aspetti pertinenti dello studio prima dell'arruolamento.
- Disponibilità e capacità di attenersi alle visite programmate, ai piani di trattamento (inclusa la disponibilità di assumere axitinib o il placebo, secondo la randomizzazione), agli esami di laboratorio e alle procedure dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. following types of endocrine tumors will not be included: paraganglioma, adrenal endocrine tumor, thyroid, parathyroid, or pituitary.
2. Major surgery within previous 4 weeks, or radiation therapy within 2 weeks prior to the start of treatment. Prior palliative radiotherapy for metastatic lesions is permitted if there is at least one measurable lesion that has not been irradiated (i.e., if there are other non-irradiated target lesions).
3. Gastrointestinal abnormalities, including:
• Inability to swallow oral medication;
• Need for intravenous feeding;
• Prior surgical procedures that affect absorption, including total gastric resection;
• Treatment for active peptic ulcer in the last 6 months;
• Uncontrolled active gastrointestinal bleeding unrelated to cancer, as evidenced by hematemesis, hematochezia or clinically significant melena in the last 3 months without evidence of resolution documented by endoscopy or colonoscopy;
• Malabsorption syndromes;
Current or anticipated need for treatment with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4 (grapefruit juice, verapamil, ketoconazole, miconazole, itraconazole, erythromycin, telithromycin, clarithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, and delavirdine) unless they can be replaced by another medication with minimal potential for CYP3A4/5 inhibition. The use of low-dose oral steroids (< 5 mg/day prednisone or equivalent) is allowed. Co-administration of steroids may increase plasma concentrations of axitinib.
5. Current use or anticipated need for treatment with drugs that are known potent CYP3A4/5 inducers (carbamazepine, dexamethasone, felbamate, phenobarbital, phenytoin, amobarbital, nevirapine, primidone, rifabutin, rifampicin, and St. John's wort) unless they can be replaced by another medication with minimal potential for CYP3A4 induction. Co-administration of CYP3A4/5 inducers may decrease plasma concentrations of axitinib.
6. Need for anticoagulant therapy with oral vitamin K antagonists. Low doses of anticoagulants to maintain the patency of a central venous access device or to prevent deep vein thrombosis are permitted. Use with therapeutic doses of low molecular weight heparin is allowed.
7. Clinically relevant history of bleeding in the last 6 months, including severe hemoptysis or hematuria, unless it has been due to a treated cause (e.g., completely resected bleeding intestinal tumor).
8. Active epilepsy or evidence of brain metastases, spinal cord compression, or carcinomatous meningitis.
9. Serious uncontrolled illness or active infections that may interfere with the patient’s ability to receive the study treatment.
10. Any of the following events in the 12 months prior to administration of the study drug: myocardial infarction, uncontrolled angina, implantation of a coronary or peripheral bypass, symptomatic congestive heart failure, stroke or transient ischemic attack. Deep vein thrombosis or pulmonary embolism in the prior 6 months.
11. Ongoing grade 2 cardiac arrhythmias¿ according to NCI CTCAE: atrial fibrillation of any grade or QTc interval > 450 ms for men or > 470 ms for women.
12. Patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection or acquired immunodeficiency syndrome-related disease.
13. Prior history of cancer except those treated with curative intent for non-melanoma skin cancer in situ, breast or cervical cancer in situ, or those treated for any cancer with curative intent and no evidence of disease in the last 5 years prior to enrollment in the study.
Dementia or significantly altered mental status that could prevent compression, or submission of informed consent and compliance with the requirements of this protocol.
15. Any severe, acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with participation in the study or with study drug administration, or that may interfere with the interpretation of results, and that could interfere with the patient’s ability to take part in this study in the investigator's opinion.
16. The patient’s participation or intention to participate (in the 4 weeks prior to starting drug administration) in a study in which the patient will receive an investigational medicinal product.
17. Subjects who are institutionalized by governmental or by judicial decision, or subjects who are dependent of the sponsor, the investigator or the trial site will be excluded from participation. |
1. Non saranno inclusi i seguenti tipi di tumori endocrini: paraganglioma, tumori endocrini del surrene, della tiroide, delle paratiroidi o dell’ipofisi.
2. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane o radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento dello studio. La precedente radioterapia palliativa della lesione o lesioni metastatiche è consentita, a condizione che vi sia almeno una lesione misurabile non irradiata (vale a dire che vi sia almeno un’altra lesione target non irradiata).
3. Anomalie gastrointestinali, quali:
¿ Incapacità di assumere medicinali per via orale.
¿ Necessità di nutrizione parenterale.
¿ Pregresse procedure chirurgiche con effetto sull’assorbimento, inclusa resezione gastrica totale.
¿ Trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi.
¿ Sanguinamento gastrointestinale attivo non controllato, e non correlato al cancro, evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena, negli ultimi 3 mesi, senza risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia.
¿ Sindromi da malassorbimento.
4. Uso attuale o prevista necessità di trattamento con farmaci noti come potenti inibitori del CYP3A4 (succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir e delavirdina), a meno essi non possano essere sostituiti da un'altra terapia farmacologica con potenziale minimo di inibizione del CYP3A4. Basse dosi di steroidi per via orale (< 5 mg/die di prednisone o equivalenti) sono consentite. La somministrazione concomitante potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib).
5. Uso attuale o prevista necessità di trattamento con farmaci noti come induttori del CYP3A4/5 (carbamazepina, desametasone, felbamato, fenobarbital, fenitoina, amobarbital, nevirapina, primidone, rifabutina, rifampicina e iperico), a meno che essi non possano essere sostituiti da un'altra terapia farmacologica con potenziale minimo di induzione del CYP3A4. La somministrazione concomitante può ridurre i livelli sierici di axitinib.
6. Necessità di terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K per via orale. Gli anticoagulanti a basso dosaggio per il mantenimento della pervietà di un dispositivo d'accesso venoso centrale o per la prevenzione di trombosi venosa profonda sono consentiti. L'uso terapeutico di eparina a basso peso molecolare è consentito.
7. Anamnesi positiva per emorragia clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi, inclusa grave emottisi o ematuria.
8. Disturbo convulsivo attivo o evidenza di metastasi cerebrali, compressione del midollo spinale o meningite carcinomatosa.
9. Patologia medica grave non controllata o infezione attiva che potrebbe compromettere la capacità di ricevere il trattamento dello studio.
10. Uno qualsiasi degli eventi di seguito elencati nei 12 mesi precedenti la somministrazione del farmaco dello studio: infarto del miocardio, angina non controllata, bypass aorto-coronarico/delle arterie periferiche, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, e nei 6 mesi precedenti per trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
11. Disritmie cardiache in corso di grado ¿2 secondo i CTCAE dell’NCI, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o intervallo QTc > 450 ms per gli uomini o > 470 ms per le donne.
12. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata a sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Allo screening sarà effettuato un test specifico per valutare la sierologia.
Per i pazienti con un'anamnesi conosciuta di virus dell'epatite C (HCV) e
13. Anamnesi positiva per tumore maligno, eccetto quelli trattati con intento curativo per tumore cutaneo (diverso da melanoma), cancro della mammella o della cervice in situ, o quelli trattati con intento curativo per qualsiasi altro tumore maligno senza evidenza di malattia da 5 anni.
14. Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la concessione del consenso informato e l'adesione ai requisiti di questo protocollo.
15. Altra patologia medica o psichiatrica acuta o cronica severa, o anomalia di laboratorio, che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco dello studio, o che potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati, e che a giudizio dello sperimentatore renderebbe il paziente inidoneo all'ingresso in questo studio.
16. Partecipazione attuale, recente (entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento di studio) o prevista a uno studio relativo a un farmaco terapeutico sperimentale, diverso da questo protocollo.
17. Verranno esclusi dalla partecipazione i soggetti che siano stati ricoverati per ordine di agenzie governative o a seguito di una decisione giudiziaria, o soggetti che siano dipendenti dello sponsor, dello sperimentatore o del ce |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (calculated from
the date of random assignment until the date of first progressive disease or tumor-related death) |
PFS (calcolata dalla data di randomizzazione fino alla data della prima progressione della malattia o
morte correlata al tumore) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of first observed progression disease or the date of death due to any cause (if occurring before progression) |
Data di osservazione della prima progressione della malattia o data di
morte per qualsiasi casa (se occorsa prima della progressione) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate (measured by RECIST 1.1 criteria) and duration of response
- Biochemical response (5-OH-Indolacetic acid and chromogranin A)
- Prognostic and predictive value of F-DOPA-PET-TC
-Overall Survival
- Safety and tolerability (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), version 4.0)
- Explore potential biomarkers (hypertension, and other serum, urinary or tumoral biomarkers) |
- Tasso di risposta obiettiva (misurato secondo RECIST 1.1) e la durata della risposta
- Risposta biochimica (acido 5-O-indolacetico e cromogranina A)
- Valore prognostico e predittivo di F-DOPA-PET-TC
- Sopravvivenza globale
- Esplorare potenziali biomarcatori (ipertensione ed altri biomarcatori sierici, tumorali o urinari) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of first observed progression disease or the date of death due to any cause (if occurring before progression) |
| Data di osservazione della prima progressione della malattia o data di morte per qualsiasi causa (se occorsa prima della progressione) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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