| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015037 |
| E.1.2 | Term | Epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objectives of this study are:
• To obtain information about the safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of Lacosamide (LCM) during long-term exposure
• To obtain preliminary efficacy data on seizure frequency during long term exposure
• To allow subjects who have participated in SP847 (or discontinued SP847 due to a dose reduction or status epilepticus) to continue receiving LCM
• To allow subjects who have participated in other future LCM pediatric clinical studies in epilepsy to continue receiving LCM
• Beginning with Protocol Amendment 4, at selected sites, to allow up to approximately 100 eligible pediatric subjects ≥4 years to ≤17 years of age who have not previously received LCM to begin receiving LCM
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• ottenere informazioni sulla sicurezza, la tollerabilità e la PK di LCM nel corso di un’esposizione a lungo termine;
• ottenere dati di efficacia preliminari sulla frequenza delle crisi nel corso di un’esposizione a lungo termine;
• consentire ai soggetti che hanno partecipato all’SP847 (o che si sono ritirati da esso per via di una riduzione del dosaggio o dello status epilepticus) di continuare a ricevere LCM;
• consentire ai soggetti che hanno partecipato ad altri studi clinici pediatrici sull’epilessia su LCM di continuare a ricevere LCM;
• a partire dall’Emendamento 4 al protocollo, in centri selezionati, consentire il trattamento con LCM ad un massimo di circa 100 soggetti pediatrici idonei di età compresa tra ≥ 4 anni e ≤ 17 anni, che non hanno precedentemente ricevuto LCM
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| See section E.2.1 |
| Vedere Sezione E.2.1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All subjects in SP848 must fulfill the following inclusion criteria:
- A signed informed consent form has been obtained from the parent/legal guardian and assent has been obtained from the subject (when possible or as required according to local Institutional Review Boards [IRBs]/Independent Ethics Committees [IECs]).
- Subject and caregiver (which may be a parent, legal guardian, or other delegated caregiver) are willing and able to comply with all study requirements, including maintaining a daily seizure diary.
Subjects who have participated in SP847 or other LCM pediatric clinical studies in epilepsy must fulfill the following inclusion criteria:
- Subject has completed SP847 (or the subject discontinued SP847 due to a dose reduction or status epilepticus) for the treatment of uncontrolled partial-onset seizures, or subject has participated in other LCM pediatric clinical studies in epilepsy.
- Subject is expected to benefit from participation, in the opinion of the investigator.
Subjects who enroll directly into SP848 without previous participation in a LCM clinical study must fulfill the following inclusion criteria:
- Subject is male or female and ≥4 years to ≤17 years of age.
- Subject has a diagnosis of epilepsy with partial-onset seizures.
a.The results of at least 1 prior electroencephalogram (EEG) AND 1 prior magnetic resonance imaging/computerized tomography scan should be consistent with the above diagnosis.
- Subject has been observed to have uncontrolled partial-onset seizures after an adequate course of treatment (in the opinion of the investigator) with at least 2 AEDs (concurrently or sequentially).
- Subject has been observed to have at least 2 countable seizures in the 4 week period prior to Screening.
b. In the case of simple partial seizures, only those with motor signs will be counted towards meeting the inclusion criteria (only partial seizures with a recognizable and countable manifestation).
- Subject is on a stable dosage regimen of 1 to 3 AEDs. The daily dosage regimen of concomitant AED therapy must be kept constant for a period of at least 1 week prior to Screening. Vagal nerve stimulation is not counted as medical therapy; however, VNS settings must be kept constant for a period of at least 1 week prior to Screening.
- Subject is an acceptable candidate for venipuncture.
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Tutti i soggetti nell’SP848 devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:
• È stato ottenuto un modulo di consenso informato dal genitore/tutore legale, nonché un assenso dal soggetto (ove possibile o come richiesto dal Comitato etico indipendente [CEI] locale).
• Il soggetto e il caregiver (che può essere un genitore, un tutore legale o un’altra persona che presta le cure delegata) sono in grado e disposti ad attenersi a tutti i requisiti dello studio, compresa la compilazione quotidiana del diario delle crisi.
I soggetti che hanno partecipato all’SP847 o ad altri studi clinici pediatrici sull’epilessia con LCM devono soddisfare i seguenti criteri d’inclusione:
• il soggetto ha completato l’SP847 (o il soggetto ha interrotto l’SP847 per via di una riduzione del dosaggio o dello status epilepticus) per il trattamento delle crisi epilettiche di origine parziale non controllate, oppure il soggetto ha partecipato ad altri studi clinici pediatrici sull’epilessia con LCM.
• Si prevede che il soggetto, a parere dello sperimentatore, possa trarre dei benefici dalla partecipazione.
I soggetti che si arruolano direttamente all’SP848, senza una precedente partecipazione a uno studio clinico su LCM, devono soddisfare i seguenti criteri d’inclusione:
• Il soggetto è di sesso maschile o femminile, con età compresa tra ≥ 4 anni e ≤ 17 anni.
• Il soggetto ha una diagnosi di epilessia con crisi epilettiche di origine parziale.
a.I risultati di almeno 1 precedente elettroencefalogramma (EEG) E di 1 precedente risonanza magnetica per immagini/tomografia computerizzata devono esser coerenti con suddetta diagnosi.
• Osservazione di crisi epilettiche di origine parziale non controllate nel soggetto dopo un adeguato corso di trattamento (a parere dello sperimentatore) con almeno 2 AED (concomitanti o sequenziali).
• Osservazione di almeno 2 crisi conteggiabili nel soggetto nelle 4 settimane che precedono lo screening.
b. Nel caso di crisi parziali semplici, solo quelle con segni motori saranno conteggiate ai fini dei criteri d’inclusione (solo le crisi parziali con una manifestazione riconoscibile e misurabile).
• Il soggetto ha un regime di dosaggio stabile con 1-3 AED. Il regime di dosaggio giornaliero della terapia con AED concomitanti deve essere mantenuto costante per un periodo di almeno 1 settimana prima dello screening. La stimolazione del nervo vago (SNV) non conta come terapia medica; tuttavia, la SNV deve essere mantenuta costante per un periodo di almeno 1 settimana prima dello screening.
• Il soggetto è un candidato accettabile per la venipuntura
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are not permitted to enroll in the study if any of the following criteria are met:
- Subject is receiving any investigational drugs or using any experimental devices in addition to LCM.
- Subject ≥6 years of age has a lifetime history of suicide attempt (including an actual attempt, interrupted attempt, or aborted attempt), or has suicidal ideation in the past 6 months as indicated by a positive response (“Yes”) to either Question 4 or Question 5 of the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) at Screening.
Subjects who have participated in SP847 or other LCM pediatric clinical studies in epilepsy are not permitted to enroll in the study if any of the following criteria are met:
- Subject meets the withdrawal criteria for the primary study (with the exception of subjects who discontinued due to a dose reduction or status epilepticus), or is experiencing an ongoing serious AE (SAE).
Subjects who enroll directly into SP848 without previous participation in a LCM clinical study are not permitted to enroll in the study if any of the following criteria are met:
- Subject has ever received LCM.
- Subject has any medical or psychiatric condition that, in the opinion of the investigator, could jeopardize or would compromise the subject’s ability to participate in this study.
- Subject has a medical condition that could reasonably be expected to interfere with drug absorption, distribution, metabolism, or excretion.
- Subject has a known hypersensitivity to any component of the investigational medicinal product.
- Subject is a female of childbearing potential and does not practice an acceptable method of contraception for the duration of the study.
• Medically acceptable contraceptive method includes oral or depot contraceptive treatment with at least 30μg ethinylestradiol per intake (or 50μg if associated with carbamazepine [or other strong enzyme inducers, eg, phenobarbital, primidone, oxcarbazepine]) which must be used in conjunction with a barrier method. Sexual abstinence is also an acceptable method of contraception.
• The subject must understand the consequences and potential risks of inadequately protected sexual activity, be educated about and understand the proper use of contraceptive methods, and undertake to inform the investigator of any potential change in status. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at the Screening Visit.
- Subject has an alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), or total bilirubin level greater than or equal to 2 times the upper limit of normal (ULN), or creatinine clearance less than 50mL/min.
- Subject has a clinically relevant ECG abnormality, in the opinion of the principal investigator (ie, second or third degree heart block at rest or a QT prolongation greater than 450ms).
- Subject has hemodynamically significant heart disease (eg, heart failure).
- Subject has an arrhythmic heart condition requiring medical therapy.
- Subject has a known history of severe anaphylactic reaction or serious blood dyscrasias.
- Subject has nonepileptic events, including psychogenic seizures, that could be confused with seizures. If both epileptic and nonepileptic events are present, epileptic events must be distinguished from nonepileptic phenomena.
- Subject has a history of primary generalized epilepsy.
- Subject has been treated with vigabatrin or felbamate for at least 12 months prior to entering the study and has experienced any toxicity issues with these treatments. Note: Any subject who is currently treated with vigabatrin or felbamate, and has received vigabatrin for a period of less than 12 months, is excluded from the study. Subjects who have received vigabatrin in the past must have documentation of an assessment for visual field defects after completion of vigabatrin therapy.
- Subject is taking monoamine oxidase (MAO) inhibitors or narcotic analgesics.
- Subject has epilepsy secondary to a progressing cerebral disease or any other progressively neurodegenerative disease, such as Rasmussen syndrome.
- Subject has a known sodium channelopathy, such as Brugada syndrome.
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Se viene soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri, i soggetti non possono essere arruolati nello studio:
• Il soggetto sta ricevendo un qualsiasi farmaco sperimentale o sta usando un qualsiasi dispositivo sperimentale in aggiunta a LCM.
• Il soggetto con ≥ 6 anni d’età ha nell’arco della sua vita un’anamnesi di tentato suicidio (incluso un tentativo attivo, un tentativo interrotto, o un tentativo fallito), oppure ha avuto idee suicide negli ultimi 6 mesi come indicato da una risposta positiva (“Sì”) alla Domanda 4 o alla Domanda 5 della scala di valutazione del rischio di suicidio della Columbia (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) allo screening.
I soggetti che hanno partecipato all’SP847 o altro studio clinico pediatrico di LCM sull’epilessia non potranno iscriversi a questo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
• Il soggetto soddisfa i criteri di ritiro per lo studio principale (con l’eccezione dei soggetti che si sono ritirati per via di una riduzione del dosaggio o dello status epilepticus), oppure sta accusando un EA grave (EAG).
• I soggetti che si arruolano direttamente nell’SP848, senza una precedente partecipazione a uno studio clinico su LCM, non potranno iscriversi allo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
• Il soggetto ha ricevuto LCM in passato.
• Il soggetto presenta una condizione medica o psichiatrica che, a parere dello sperimentatore, potrebbe pregiudicare o compromettere la capacità del soggetto di partecipare a questo studio.
• Il soggetto presenta una condizione medica che potrebbe prevedibilmente interferire con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione del farmaco.
• Il soggetto ha sviluppato ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto medicinale sperimentale.
• Il soggetto è di sesso femminile in età fertile e non adotta un efficace metodo contraccettivo per l’intera durata dello studio.
• Per metodo contraccettivo accettabile s’intende un trattamento contraccettivo orale o depot, con almeno 30 μg di etinilestradiolo per ogni assunzione (o 50 μg se associato con carbamazepina [o altri forti induttori enzimatici, quali ad es., fenobarbital, primidone, oxcarbazepina]) che deve essere usato in combinazione con un metodo barriera. Anche l’astinenza sessuale è un metodo contraccettivo accettabile.
• Il soggetto deve comprendere le conseguenze e i rischi potenziali dell’attività sessuale senza adeguata protezione, essere istruito su e comprendere l’uso corretto dei metodi contraccettivi ed essere disposto a informare lo sperimentatore di qualsiasi possibile cambiamento della situazione. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo alla Visita di screening.
• Il soggetto presenta un livello di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o bilirubina totale superiore o uguale a 2 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) o una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.
• Il soggetto presenta un’anomalia sull’ECG clinicamente significativa, a parere dello sperimentatore principale (ovvero, arresto cardiaco di secondo o terzo grado a riposo o un QT prolungato superiore a 450 ms).
• Il soggetto presenta una malattia cardiaca emodinamicamente significativa (ad es., insufficienza cardiaca).
• Il soggetto presenta una condizione di aritmia cardiaca richiedente terapia medica.
• Il soggetto presenta un’anamnesi nota di grave reazione anafilattica o grave discrasia del sangue.
• Il soggetto presenta eventi non epilettici, tra cui crisi psicogene, che possono essere confuse con quelle epilettiche. In presenza di entrambe le crisi, epilettiche e non, gli eventi epilettici devono essere distinti dai fenomeni non epilettici.
• Il soggetto ha un’anamnesi di epilessia primaria generalizzata.
• Il soggetto è stato trattato con vigabatrina o felbamato per almeno 12 mesi prima di entrare nello studio e ha accusato un qualsiasi problema di tossicità imputabile a tali trattamenti. Nota: qualsiasi soggetto che è stato trattato con vigabatrina o felbamato e ha ricevuto vigabatrina per un periodo inferiore a 12 mesi viene escluso dallo studio. I soggetti che hanno ricevuto vigabatrina in passato devono essere in possesso della documentazione di una valutazione dei difetti del campo visivo, successiva al completamento della terapia con vigabatrina.
• Il soggetto sta assumendo inibitori delle monoaminossidasi (MAO) o analgesici narcotici.
• Il soggetto presenta un’epilessia secondaria per una malattia cerebrale progressiva o una qualsiasi altra malattia neurodegenerativa progressiva, quale la sindrome di Rasmussen.
• Il soggetto presenta una canalopatia del sodio, quale la sindrome di Brugada.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Number of subjects who report at least one Treatment-emergent Adverse Event (TEAE)
- Number of subjects that withdraw due to a Treatment-emergent Adverse Event
- For children 18 months to 5 years, the mean change in Achenbach CBCL/11/2 -5 score from Baseline to end of treatment
- For children 6 years to 17 years, the mean change in Achenback CBCL/6-18 score from Baseline to end of treatment
- For children <18 months, the mean change in Bailey III score from Baseline to end of treatment
- For children aged 2 to 4 years, the mean change in BRIEF-P score from Baseline to end of treatment
- For children aged 5 to 17 years, the mean change in BRIEF score Baseline to end of treatment |
Numero di soggetti che segnalano almeno un Evento Avversodovuto al Trattamento
Numero di soggetti che si ritirano in seguito ad un Evento Avverso dovuto al trattamento
Variazioni del comportamento secondo il punteggio CBCL/11/2-5 di Achenbach dal basale fino alla fine del trattamento per bamabini da 18 mesi a 5 anni
Variazioni del comportamento secondo il punteggio CBCL/6-18 di Achenbach dal basale fino alla fine del trattamento per bamabini da 6 anni a 17 anni
Variazioni del comportamento secondo il punteggio delle scale di Bailey III per bambini 18 mesi dal basale fino alla fine del trattamento
Variazioni del comportamento secondo il punteggio delle scale di BRIEF-P per bambini di età tra 2 e 4 anni dal basale fino alla fine del trattamento
Variazioni del comportamento secondo il punteggio delle scale di BRIEF per bambini di età tra 5 e 17 anni dal basale fino alla fine del trattamento
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to end of treatment (approximately 2 years) |
| Dal Basale alla fine del Trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from Baseline in seizure frequency
2. Change from Baseline in seizure frequency
3. Mean Clinical Global Impression of Change score
4. Mean Clinical Global Impression of Change score
5. Mean Caregiver Global Impression of Change score
6. Mean Caregiver Global Impression of Change score
7. For children 1 month to 17 years, the mean change in PedsQL health summary score from Baseline to End of treatment
8. LCM Palatability and Ease of Use Questionnaire – Oral Solution
9. LCM Palatability and Ease of Use Questionnaire – Tablets |
1. Variazione della frequenza delle crisi rispetto al basale
2. Variazione della frequenza delle crisi rispetto al basale
3. impressione clinica globale sul cambiamento
4. impressione clinica globale sul cambiamento
5. impressione globale dell’assistente terapeutico (caregiver) sul cambiamento
6. impressione globale dell’assistente terapeutico (caregiver) sul cambiamento
7. valutazioni sulla qualità della vita (PedsQL) per bambini da 1 mese a 17 anni dal basale alla fine del trattamento
8. questionario sulla palatabilità e la facilità d’uso di LCM – Soluzione orale
9. questionario sulla palatabilità e la facilità d’uso di LCM – Compresse
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline to Visit 9 (approximately 1 year )
2. Baseline to End of treatment (approximately 2 years)
3. Baseline to Visit 9 (approximately 1 year)
4. Baseline to End of treatment (approximately 2 years)
5. Baseline to Visit 9 (approximately 1 year)
6. Baseline to End of treatment (approximately 2 years)
7. Baseline to End of treatment (approximately 2 years)
8. Visit 9; End of treatment (or Early Discontinuation Visit)
9. Visit 9; End of treatment (or Early Discontinuation Visit) |
1. Dal basale alla visita 9 (circa 1 anno)
2. Dal basale alla fine del trattamento(circa 2 anni)
3. Dal Basale alla visita 9 (circa 1 anno)
4. Dal basale alla fine del trattamento(circa 2 anni)
5. Dal Basale alla visita 9 (circa 1 anno)
6. Dal basale alla fine del trattamento(circa 2 anni)
7. Dal basale alla fine del trattamento(circa 2 anni)
8. Visita 9; Fine trattamento (o Visita di interruzione anticipata)
9. Visita 9; Fine trattamento (o Visita di interruzione anticipata) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Mexico |
| Russian Federation |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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