| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate whether the addition of a LABA to an ICS (FSC) therapy is non-inferior in terms of risk of serious asthma-related events (asthma-related hospitalizations, endotracheal intubations, and deaths) compared with ICS alone (FP) in pediatric subjects (age 4-11 years) with persistent asthma. |
| El objetivo principal es evaluar si la adición de un LABA a la terapia con ICS (FSC) no es inferior a la terapia con ICS solamente (FP) en términos de riesgo de eventos relacionados con asma grave (hospitalización, intubación endotraqueal y muerte relacionadas con asma) en comparación con ICS solamente (FP) en pacientes pediátricos (de 4 a 11 años de edad) con asma persistente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| A secondary objective of the study is to evaluate whether the addition of LABA to ICS therapy (FSC) is superior to ICS therapy alone (FP) in terms of measures of efficacy in pediatric subjects (age 4-11 years) with persistent asthma. |
| El objetivo secundario del estudio es evaluar si la adición de LABA a la terapia con ICS (FSC) es superior a la terapia con ICS solamente (FP) en términos de medición de eficacia en pacientes pediátricos (de 4 a 11 años de edad) con asma persistente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent:
- Subject?s legal guardian must be able and willing to give written informed consent to take part in the study. If applicable, subject must be able and willing to give assent to take part in the study according to the local requirement.
- Subject and their legal guardian understand that the study requires them to be treated on an outpatient basis.
- Subject and their legal guardian understand that they must comply with study medication and study assessments including recording of symptom scores and rescue albuterol/salbutamol use, attending scheduled study visits, and being accessible by a telephone call.
2. Age: 4-11 years of age at Visit 1
3. Gender: Male or eligible female Female subjects should not be enrolled if they are pregnant, lactating or plan to become pregnant during the time of study participation. All females of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test result prior to randomization to continue in the study. Females who become pregnant during the course of the study will be discontinued and the pregnancy outcome followed
4. Asthma diagnosis: Asthma, defined by the regional asthma guidelines (i.e., NIH, GINA, etc.), for at least 6 months prior to Visit 1. If the subject is naïve to the study site, the subject/guardian must self-report a physician diagnosis of asthma and the investigator must confirm by review of medical history with the subject/guardian.
5. Ability to answer questions regarding asthma control (with assistance of his/her parents, if needed), and use a metered-dose inhaler (MDI) and DISKUS effectively.
6. In countries where the product label includes a warning regarding more serious chickenpox infections in patients using corticosteroids (refer to the local product labels for varicella vaccine, ADVAIR DISKUS, and FLOVENT DISKUS) and/or
varicella immunization is recommended for the age group, the subject must have a history of clinical varicella infection or recipient of a varicella vaccine before receiving any study drug. In those countries, subjects without a history of clinical varicella disease must receive varicella vaccine prior to randomization, and should follow standard guidelines regarding timing of second dose, if indicated.
7. Subject must have history of at least one occurrence (self-report by subject/guardian) of treatment with systemic corticosteroid [3 or more days of oral corticosteroid (OCS) or an equivalent depot corticosteroid injection] for an asthma exacerbation within the prior 12 months, excluding the 4 weeks immediately preceding Visit 1.
8. Currently being treated for asthma and no change in asthma therapy for the last 4 weeks from Visit 1 and Subjects must meet one of the following pre-study asthma medication, impairment
domain (Childhood Asthma Control Test) and risk domain (asthma exacerbations) criteria to be eligible for enrolment.
- Subjects on SABA alone, LTRA, theophylline, or cromolyn as monotherapy with Childhood Asthma Control Test score </=19 at Visit 1 and have had 2 or more asthma exacerbations in the previous year,
- Subjects on low-dose ICS monotherapy with Childhood Asthma Control Test score >/=20 at Visit 1 and have had 2 or more asthma exacerbations in the previous year,
- Subjects on low-dose ICS monotherapy with Childhood Asthma Control Test score </=19 at Visit 1 and have had at least 1 asthma exacerbation in the previous year,
- Subjects on low-dose ICS and one or more adjunctive therapy with Childhood Asthma Control Test score >/=20 at Visit 1 and
have had at least 1 asthma exacerbation in the previous year,
- Subjects on low-dose ICS and one or more adjunctive therapy with Childhood Asthma Control Test score </=19 at Visit 1 and have had at least 1 asthma exacerbation in the previous year,
- Subjects on medium-dose ICS monotherapy with Childhood Asthma Control Test score >/=20 at Visit 1 and have had at least 1 asthma exacerbation in the previous year,
- Subjects on medium-dose ICS monotherapy with Childhood Asthma Control Test score </=19 at Visit 1 and have had at least 1 asthma exacerbation in the previous year,
- Subjects on medium-dose ICS and one or more adjunctive therapy with Childhood Asthma Control Test score >/=20 at Visit 1 and have had only 1 asthma exacerbation in the previous year. |
1. Consentimiento informado
- El representante legal debe poder dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Si correspondiera, el sujeto debe poder dar su consentimiento para participar en el estudio de acuerdo a las exigencias locales.
- El sujeto y representante legal entienden que el estudio requiere que sean tratados en forma ambulatoria.
- El sujeto y representante legal entienden que deben cumplir con la medicación del estudio y las evaluaciones del estudio, entre ellas el registro de las puntuaciones de síntomas y el uso de albuterol/salbutamol de rescate, asistir a las visitas programadas del estudio y estar disponibles mediante una llamada telefónica.
2. Edad: de 4 a 11 años de edad en la Visita 1
3. Sexo: hombre o mujer elegible
Las mujeres no deben ser inscritas si están embarazadas, en período de lactancia o si planean quedar embarazadas. Se suspenderá la participación en el estudio de las mujeres que queden embarazadas durante el transcurso del estudio y se seguirá el resultado del embarazo.
4. Diagnóstico del asma: Asma, definido según las pautas regionales sobre el asma, durante al menos, 6 meses antes de la Visita 1. Si el sujeto no tuvo tratamiento previo en el centro del estudio, el sujeto/tutor debe obtener por sus propios medios un diagnóstico médico de asma que el investigador debe confirmar mediante la revisión de la historia clínica con el sujeto/tutor.
5. Capacidad para responder a preguntas relacionadas con el control del asma (con la ayuda de sus padres, si fuera necesario) y usar un inhalador dosificador (MDI) y DISKUS en forma efectiva.
6. En los países donde la etiqueta del producto incluye una advertencia en relación a infecciones más graves de varicela en pacientes tratados con corticosteroides (consulte la etiqueta de los productos locales para la vacuna contra la varicela, ADVAIR DISKUS y DISKUS FLOVENT) y/o se recomienda la inmunización contra la varicela para el grupo de edad, el sujeto debe tener antecedentes de infección clínica de varicela o debe haber recibido una vacuna contra la varicela antes de recibir cualquier medicamento del estudio. En esos países, los sujetos sin antecedentes de enfermedad clínica de varicela deben recibir la vacuna contra la varicela antes de la aleatorización y deben seguir las pautas estándar con respecto a la oportunidad de la segunda dosis, si así se indica.
7. Los sujetos deben tener antecedentes de al menos una instancia (comunicada por el propio sujeto/tutor) del tratamiento con corticosteroides por vía sistémica [3 o más días de corticosteroides orales (OCS) o una inyección de corticosteroides de depósito equivalente] por una exacerbación de asma en los 12 meses anteriores, excluyendo las 4 semanas inmediatamente precedentes a la Visita 1.
8. Actualmente está recibiendo tratamiento para el asma y no se ha producido ningún cambio en la terapia del asma durante las últimas 4 semanas desde la visita 1 y Los sujetos deben responder a uno de los siguientes criterios de medicación para el asma antes del estudio, ámbito de trastorno (Prueba de control del asma infantil) y ámbito de riesgo (exacerbaciones del asma) para ser elegibles para la inscripción.
- Sujetos que reciben SABA solamente, LTRA, teofilina o cromolino como monoterapia con una puntuación </=19 en la Prueba de control del asma infantil en la Visita 1 y hayan tenido 2 o más exacerbaciones de asma durante el año anterior,
- sujetos que reciben monoterapia con ICS en dosis baja con una puntuación >/=20 en la Prueba de control del asma infantil en Visita 1 y que hayan tenido 2 o más exacerbaciones de asma durante el año anterior,
- sujetos que reciben monoterapia con ICS en dosis baja con una puntuación </=19 en la Prueba de control del asma infantil en Visita 1 y que hayan tenido al menos una exacerbación del asma durante el año anterior,
- sujetos que reciben ICS en dosis baja y una o más terapias complementarias con una puntuación >/=20 en la Prueba de control del asma infantil en Visita 1 y hayan tenido al menos una exacerbación del asma durante el año anterior,
- sujetos que reciben ICS en dosis baja y una o más terapias complementarias con una puntuación </=19 en la Prueba de control del asma infantil en Visita 1 y hayan tenido al menos una exacerbación del asma durante el año anterior,
- sujetos que reciben monoterapia con ICS en dosis media con una puntuación >/=20 en la Prueba de control del asma infantil en Visita 1 y hayan tenido al menos una exacerbación del asma durante el año anterior,
- sujetos en monoterapia con ICS en dosis media con una puntuación </=19 en la Prueba de control del asma infantil en Visita 1 y hayan tenido al menos una exacerbación del asma durante el año anterior
- sujetos que reciben ICS en dosis media y una o más terapias complementarias con una puntuación >/=20 en la Prueba de control del asma infantil en Visita 1 y sólo hayan tenido una exacerbación del asma durante el año anterior. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of life-threatening asthma: Defined for this protocol as an asthma episode that required intubation, hypercapnea requiring non-invasive ventilatory support, respiratory arrest, hypoxic seizures or asthma-related syncopal episode(s).
2. Unstable asthma at Visit 1.
3. Subjects who are currently receiving high-dose ICS or ICS/LABA therapy to treat asthma symptoms.
4. Concurrent respiratory disease: Current evidence of pneumonia, pneumothorax, atelectasis, pulmonary fibrotic disease, allergic bronchopulmonary aspergillosis, cystic fibrosis, bronchopulmonary dysplasia, or other severe respiratory abnormalities other than asthma.
5. Respiratory infection: Bacterial or viral infection of the upper or lower respiratory tract, sinus or middle ear (either culture-documented or suspected) that is not resolved at Visit 1 and that in the opinion of the investigator is expected to affect the subject?s asthma status or the subject?s ability to participate in the study.
6. Subjects with only exercise-induced asthma are excluded from participation in this study.
7. Asthma exacerbation: An asthma exacerbation requiring systemic (tablets, suspension or injection) corticosteroids within 4 weeks of Visit 1 or more than 4 separate exacerbations in the last 12 months from Visit 1. These include asthma exacerbations resulting from poor compliance with asthma medications.
Each asthma exacerbation must be separated by >7 days from the discontinuation of OCS to be considered an individual event.
8. Asthma hospitalization: Hospitalization for asthma within 4 weeks of Visit 1 or more than 2 hospitalizations (defined as overnight admission) for asthma in the last 12 months from Visit 1. Each hospitalization must be separated by >7 days to be
considered an individual event (ED visits < 24 hours in duration are not considered hospitalizations).
9. Other current evidence of clinically significant uncontrolled diseases/conditions of any body or organ system. Significant is defined as any disease/condition that, in the opinion of the investigator, would put the safety of the subject at risk through study participation, or which would confound the interpretation of the study results if the disease/condition exacerbated during the study.
10. Neurological or psychiatric disease or history of drug or alcohol abuse (of a subject or his/her guardian) which in the opinion of the investigator could interfere with the subject?s proper completion of the protocol requirements excludes study
participation.
11. Investigational medications: A subject must not have participated in an interventional study or used any investigational drug for any disease state within 30 days prior to Visit 1.
12. Drug allergy: Any adverse reaction including immediate or delayed hypersensitivity to any beta2-agonist, sympathomimetic drug, or any intranasal, inhaled, or systemic corticosteroid therapy, or vehicle contained within these medications.
13. Severe hypersensitivity to cow?s milk proteins. Any immediate hypersensitivity reaction such as urticaria, angioedema, rash, or bronchospasm to milk proteins.
14. Concomitant medications: Administration of prescription or over the counter medications that would significantly affect the course of asthma, or interact with sympathomimetic amines such as: anti-IgE (omalizumab), anticonvulsants (barbiturates, hydantoins, carbamazepine); polycyclic antidepressants, betaadrenergic blockers; phenothiazines, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, or diuretics.
15. Potent cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitors: A subject is not eligible if he/she is receiving potent CYP34A inhibitor within 4 weeks of Visit 1.
16. Affiliation with investigator?s site: A subject will not be eligible for this study if he/she is an immediate family member of the participating investigator, subinvestigator, study coordinator, or employee of the participating investigator.
17. Children in Care: A Child in Care (CiC) is a child who has been placed under the control or protection of an agency, organisation, institution or entity by the courts, the government or a government body, acting in accordance with powers conferred
on them by law or regulation. The determination of whether a child meets the definition of CiC should be made with the study centre staff in consultation with the responsible Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC). |
1. Antecedentes de asma con riesgo de vida: definido para este protocolo como un episodio de asma que requirió intubación, hipercapnia que requirió soporte ventilatorio no invasivo, paro respiratorio, acceso hipóxico o episodio(s) sincopal(es) relacionados con el asma.
2. Asma inestable en la Visita 1.
3. Sujetos que están recibiendo actualmente terapia con ICS o con ICS/LABA en altas dosis para tratar los síntomas del asma.
4. Enfermedad respiratoria concurrente: evidencia actual de neumonía, neumotórax, atelectasia, enfermedad fibrótica pulmonar, aspergilosis broncopulmonar alérgica, fibrosis quística, displasia broncopulmonar u otros trastornos respiratorios excepto asma.
5. Infección en las vías respiratorias: infección bacteriana o viral de las vías respiratorias superiores o inferiores, senos nasales u oído medio (documentado por cultivo o sospecha) que no se resuelve en la Visita 1 y que, a criterio del investigador, se espera que afecte el estado del asma del sujeto o la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
6. Los sujetos con asma inducida por ejercicio solamente quedan excluidos de este estudio.
7. Exacerbación del asma: una exacerbación de asma que requiere corticosteroides sistémicos (comprimidos, suspensión o inyección) dentro las 4 semanas de la Visita 1 o más de 4 exacerbaciones por separado en los 12 meses posteriores a la Visita 1. Incluyen las exacerbaciones del asma como consecuencia del cumplimiento inadecuado con los medicamentos para el asma. Cada exacerbación del asma debe estar separada por >7 días a partir de la interrupción de OCS para ser considerada un evento individual.
8. Hospitalización por asma: hospitalización por asma durante las 4 semanas de la Visita 1 o más de 2 hospitalizaciones (definidas como admisión de un día para el siguiente) por asma en los 12 meses anteriores a la Visita 1. Cada hospitalización debe estar separada por >7 días para ser considerada un evento individual (Visitas ED <24 horas de duración no se consideran hospitalizaciones).
9. Otra evidencia actual de enfermedades/condiciones de cualquier órgano o sistema orgánico, clínicamente significativas y no controladas. Significativa se define como cualquier enfermedad/condición que, a criterio del investigador, pondría la seguridad del sujeto en riesgo por su participación en el estudio o que podría confundir la interpretación de los resultados del estudio si la enfermedad/condición se agravara durante el estudio.
10. Enfermedad neurológica o psiquiátrica o antecedentes de uso de drogas o alcohol (de un sujeto o de su tutor) que, a criterio del investigador, pudiera interferir con la correcta finalización de los requisitos del protocolo por parte del sujeto, excluye la participación en el estudio.
11. Medicamentos experimentales: un sujeto no debe haber participado en un estudio de intervención ni haber usado ningún fármaco en investigación para cualquier estado de la enfermedad dentro de 30 días anteriores a la Visita 1.
12. Alergia a medicamentos: cualquier reacción adversa, incluso la hipersensibilidad inmediata o retardada a cualquier beta2-agonista, fármacos simpaticomiméticos o cualquier otra terapia con corticosteroides intranasal, inhalada o sistémica o vehículo contenido en estas medicaciones.
13. Hipersensibilidad grave a las proteínas de la leche de vaca. Cualquier reacción de hipersensibilidad inmediata como urticaria, angioedema, erupción cutánea o broncoespasmo a las proteínas de la leche.
14. Medicamentos concomitantes: la administración de medicamentos recetados o de venta libre que afecten significativamente el curso del asma o interactúen con las aminas simpaticomiméticas como: anti-IgE (omalizumab), anticonvulsivos (barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina), antidepresivos policíclicos, bloqueadores beta-adrenérgicos, fenotiazinas, inhibidores de monoaminooxidasa (MAO) o diuréticos.
15. Inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4): Un sujeto no es elegible si ha recibido un inhibidor potente CYP34A dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 1.
16. Relación con el centro del investigador: un sujeto no será elegible para este estudio si es miembro de la familia inmediata del investigador participante, el subinvestigador, el coordinador del estudio o empleado del investigador participante.
17. Niños a cargo del estado: un niño a cargo del estado (CiC) es un niño que ha sido colocado bajo el control o la protección de un organismo, una organización, institución o entidad por los tribunales, el gobierno o un organismo público, de conformidad con los poderes que les confiere la ley o las reglamentaciones. La determinación de si un niño cumple con la definición de CiC se debe tomar junto con el personal del centro del estudio en consulta con la Junta de revisión institucional (IRB)/el Comité independiente de ética (IEC) responsables. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary safety endpoint is the number of subjects experiencing the composite endpoint of serious asthma-related outcomes (asthma-related hospitalizations, endotracheal intubations, or deaths) over the 6-month study treatment period.
The primary efficacy endpoint is asthma exacerbations (defined as deterioration of asthma requiring the use of systemic corticosteroids for at least 3 days or a single depot corticosteroid injection). |
El criterio de valoración principal de seguridad es la cantidad de sujetos que experimentan un evento en el criterio de valoración combinado de los resultados graves del asma (es decir, hospitalizaciones, intubaciones endotraqueales y muertes relacionadas con asma) durante un período de tratamiento del estudio de 6 meses.
El criterio de valoración principal de la eficacia son las exacerbaciones del asma (definidas como el deterioro del asma que exige el uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días o de inyección de corticosteroides de depósito único). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Within the 6 months post-randomization. |
| Dentro de los 6 meses post-aleatorización. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary safety endpoints are asthma-related hospitalizations, endotracheal intubations,
and deaths, and withdrawals from study treatment due to asthma exacerbation.
Secondary efficacy endpoints are rescue-free days and asthma control days. |
Los criterios secundarios de valoración de seguridad incluyen las hospitalizaciones, las intubaciones endotraqueales y las muertes relacionadas con asma y la retirada del tratamiento del estudio debido a la exacerbación del asma.
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son los días sin necesidad de rescate y los días de control del asma. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Entire treatment period (up to 6 months). |
| Periodo completo de tratamiento (hasta 6 meses). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 150 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Croatia |
| Hong Kong |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Macedonia, the former Yugoslav Republic of |
| New Zealand |
| Peru |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last post-treatment follow up phone contact last subject |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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