| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10038738 |
| E.1.2 | Term | Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate whether the addition of a LABA to an ICS (FSC) therapy is non-inferior in terms of risk of serious asthma-related events (asthma-related hospitalizations, endotracheal intubations, and deaths) compared with ICS alone (FP) in pediatric subjects (age 4-11 years) with persistent asthma. |
| L’obiettivo primario è valutare se la terapia di combinazione a base di ICS più un LABA (FSC) sia non inferiore alla monoterapia con ICS (FP) in termini di rischio di eventi asma-correlati gravi (ospedalizzazioni, intubazioni endotracheali e morti per asma) in soggetti pediatrici (di età compresa tra 4 e 11 anni) con asma persistente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| A secondary objective of the study is to evaluate whether the addition of LABA to ICS therapy (FSC) is superior to ICS therapy alone (FP) in terms of measures of efficacy in pediatric subjects (age 4-11 years) with persistent asthma. |
| Un obiettivo secondario dello studio è valutare se la terapia combinata con LABA più ICS (FSC) sia superiore alla monoterapia con ICS (FP) in termini di misure di efficacia in soggetti pediatrici (di età compresa tra 4 e 11 anni) con asma persistente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:01
Date:2011/08/29
Title:A 6-month safety and benefit study of inhaled fluticasone
propionate/ salmeterol combination versus inhaled fluticasone
propionate in the treatment of 6,200 pediatric subjects 4-11 years
old with persistent asthma - Appendix 1: PGx Pharmacogenetic Research
Objectives:The objective of the PGx research (if there is a potential unexpected or unexplained variation) is to investigate a possible genetic relationship to handling or response to
inhaled FSC or inhaled FP.
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FARMACOGENETICA:
Vers:01
Data:2011/08/29
Titolo:Studio di 6 mesi sulla sicurezza e sul beneficio di fluticasone propionato in
combinazione con salmeterolo per via inalatoria rispetto a fluticasone propionato per via inalatoria nel trattamento di 6.200 soggetti pediatrici di età compresa tra 4 e 11 anni con asma persistente. Appedice 1: PGx Ricerca Farmacogenetica
Obiettivi:L'obiettivo della ricerca PGx (se c'è una variazione potenzialmente inattesa o inspiegabile) è di verificare una possibile relazione genetica alla gestione o risposta a FSC per via inalatoria o a FP per via inalatoria.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. 1. Informed consent • Subject's legal guardian must be able and willing to give written informed consent to take part in the study. If applicable, subject must be able and willing to give assent to take part in the study according to the local requirement. • Subject and their legal guardian understand that the study requires them to be treated on an outpatient basis. • Subject and their legal guardian understand that they must comply with study medication and study assessments including recording of symptom scores and rescue albuterol/salbutamol use, attending XML File Identifier: TpNxyPWUsqk0Gjs9aRWlcLJux4g= Page 23/36 scheduled study visits, and being accessible by a telephone call. 2. Age: 4-11 years of age at Visit 1 3. Gender: Male or eligible female Female subjects should not be enrolled if they are pregnant, lactating or plan to become pregnant during the time of study participation. All females of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test result prior to randomization to continue in the study. Females who become pregnant during the course of the study will be discontinued and the pregnancy outcome followed 4. Asthma diagnosis: Asthma, defined by the regional asthma guidelines (i.e., NIH, GINA, etc.), for at least 6 months prior to Visit 1. Asthma is defined as a chronic inflammatory disorder associated with airway hyperresponsiveness and reversible airways obstruction that leads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest tightness, and coughing. If the subject is naïve to the study site, the subject/guardian must selfreport a physician diagnosis of asthma and the investigator must confirm by review of medical history with the subject/guardian. 5. Ability to answer questions regarding asthma control (with assistance of his/her parents [guardians], if needed), and use a metered-dose inhaler (MDI) and DISKUS effectively. 6. In countries where the product label includes a warning regarding more serious chickenpox infections in patients using corticosteroids (refer to the local product labels for varicella vaccine, ADVAIR DISKUS, and FLOVENT DISKUS) and/or varicella immunization is recommended for the age group, the subject must have a history of clinical varicella infection or recipient of a varicella vaccine before receiving any study drug. In those countries, subjects without a history of clinical varicella disease must receive varicella vaccine prior to randomization, and should follow standard guidelines regarding timing of second dose, if indicated. 7. Subject must have history of at least one occurrence (self-report by subject/guardian) of treatment with systemic corticosteroid [3 or more days of oral corticosteroid (OCS) or an equivalent depot corticosteroid injection] for an asthma exacerbation within the prior 12 months, excluding the 4 weeks immediately preceding Visit 1. 8. Currently being treated for asthma and no change in asthma therapy for the last 4 weeks from Visit 1 and Subjects must meet one of the following pre-study asthma medication, impairment domain (Childhood Asthma Control Test) and risk domain (asthma exacerbations) criteria to be eligible for enrolment. • Subjects on SABA alone, LTRA, theophylline, or cromolyn as monotherapy with Childhood Asthma Control Test score ≤19 at Visit 1 and have had 2or more asthma exacerbations in the previous year, or • Subjects on low-dose ICS monotherapy with Childhood Asthma Control Test score ≥20 at Visit 1 and have had 2 or more asthma exacerbations in the previous year, or • Subjects on low-dose ICS monotherapy with Childhood Asthma Control Test score ≤19 at Visit 1 and have had at least |
| Soggetti francesi: in Francia, un soggetto sarà idoneo all’inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di un regime di previdenza sociale. 1. Consenso informato • Il tutore legale del soggetto deve essere in grado e disposto a prestare il consenso informato scritto alla partecipazione allo studio. Se applicabile, il soggetto deve essere in grado e disposto a fornire l’assenso alla partecipazione allo studio in conformità ai requisiti locali. • Il soggetto e il suo tutore legale comprendono che lo studio prevede il trattamento in regime ambulatoriale. • Il soggetto e il suo tutore legale comprendono di dover rispettare la terapia farmacologica in studio e le valutazioni di studio incluse la registrazione dei punteggi dei sintomi e dell’uso del farmaco di emergenza albuterolo/salbutamolo, l’osservanza delle visite di studio programmate e la reperibilità telefonica. 2. Età compresa tra 4 e 11 anni alla Visita 1. 3. Sesso: soggetti maschili o soggetti femminili idonei. I soggetti di sesso femminile non possono essere arruolati se in stato di gravidanza, in allattamento o qualora pianifichino una gravidanza durante la partecipazione allo studio. Tutte le donne in età fertile devono presentare risultato negativo a un test di gravidanza su urine precedente la randomizzazione per continuare a prendere parte allo studio. I soggetti di sesso femminile che svilupperanno una gravidanza nel corso dello studio saranno ritirati dallo studio e sarà monitorato l’esito della loro gravidanza (vedere Sezione 6.2.5). Per donne in età fertile si intendono • soggetti di sesso femminile, a prescindere dall’età, con apparato riproduttivo funzionante e nessuna compromissione documentata della funzionalità oviduttale o uterina che causerebbe sterilità. • Tale categoria include donne giovani dopo il primo ciclo mestruale, donne con oligomenorrea e in perimenopausa. 4. Diagnosi di asma: asma, definita in base alle linee guida regionali sull’asma (p. es. NIH, GINA, ecc.). da almeno 6 mesi precedenti la Visita 1. L’asma è definita come un disturbo infiammatorio cronico associato a iperreattività e ostruzione reversibile delle vie aeree che determina episodi ricorrenti di respiro sibilante, respiro corto, costrizione toracica e tosse. Qualora il soggetto si rivolga per la prima volta al centro di studio, il soggetto/tutore deve presentare una diagnosi medica di asma, che lo sperimentatore deve confermare esaminando l’anamnesi del soggetto con il soggetto/tutore. 5. Capacità di rispondere a domande sul controllo dell’asma (con l’aiuto dei genitori [del tutore] se necessario) e di utilizzare correttamente un inalatore pressurizzato predosato (MDI) e l’inalatore DISKUS. 6. Nei paesi dove le indicazioni posologiche includono un’avvertenza relativa a infezioni da varicella più serie in pazienti in trattamento con corticosteroidi (vedere le indicazioni posologiche locali per il vaccino anti-varicella, ADVAIR DISKUS e FLOVENT DISKUS) e/o dove sia raccomandata l’immunizzazione contro la varicella per la fascia di età in oggetto, il soggetto deve presentare una storia di infezione da varicella o essere stato inoculato con un vaccino anti-varicella prima di ricevere qualsiasi farmaco in studio. In questi paesi, i soggetti che non presentano una storia clinica di varicella devono ricevere un vaccino anti-varicella prima della randomizzazione e seguire le linee guida standard relative all’intervallo di tempo alla seconda inoculazione, se indicato. 7. I soggetti devono essere stati sottoposti almeno una volta (riferita dallo stesso soggetto/tutore) a una terapia corticosteroidea per via sistemica [3 o più giorni di corticosteroidi per via orale (OCS) o equivalente iniezione depot di corticosteroidi] per un’esacerbazione dell’asma nei 12 mesi precedenti, escluse le 4 settimane immediatamente precedenti la Visita 1 (vedere Sezione 4.3, Crit |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. History of life-threatening asthma: Defined for this protocol as an asthma episode that required intubation, hypercapnea requiring non-invasive ventilatory support, respiratory arrest, hypoxic seizures or asthma-related syncopal episode(s). 2. Unstable asthma at Visit 1. 3. Subjects who are currently receiving high-dose ICS or ICS/LABA therapy to treat asthma symptoms. 4. Concurrent respiratory disease: Current evidence of pneumonia, pneumothorax, atelectasis, pulmonary fibrotic disease, allergic bronchopulmonary aspergillosis, cystic fibrosis, bronchopulmonary dysplasia, or other severe respiratory abnormalities other than asthma. 5. Respiratory infection: Bacterial or viral infection of the upper or lower respiratory tract, sinus or middle ear (either culture-documented or suspected) that is not resolved at Visit 1 and that in the opinion of the investigator is expectedto affect the subject's asthma status or the subject's ability to participate in the study. 6. Subjects with only exercise-induced asthma are excluded from participation in this study. 7. Asthma exacerbation: An asthma exacerbation requiring systemic (tablets, suspension or injection) corticosteroids within 4 weeks of Visit 1 or more than 4 separate exacerbations in the last 12 months from Visit 1. These include asthma exacerbations resulting from poor compliance with asthma medications. Each asthma exacerbation must be separated by >7 days from the discontinuation of OCS to be considered an individual event. 8. Asthma hospitalization: Hospitalization for asthma within 4 weeks of Visit 1 or more than 2 hospitalizations (defined as overnight admission) for asthma in the last 12 months from Visit 1. Each hospitalization must be separated by >7 days to be considered an individual event (ED visits < 24 hours in duration are not considered hospitalizations). 9. Other current evidence of clinically significant uncontrolled diseases/conditions of any body or organ system. Significant is defined as any disease/condition that, in the opinion of the investigator,would p ut the safety of the subject at risk through study participation, or which would confound the interpretation of the study results if the disease/condition exacerbated during the study. 10. Neurological or psychiatric disease or history of drug or alcohol abuse (of a subject or his/her guardian) which in the opinion of the investigator could interfere with the subject's proper completion of the protocol requirements excludes study participation. 11. Investigational medications: A subject must not have participated in an interventional study or used any investigational drug for any disease state within 30 days prior to Visit 1. 12. Drug allergy: Any adverse reaction including immediate or delayed hypersensitivity to any beta2-agonist, sympathomimetic drug, or any intranasal, inhaled, or systemic corticosteroid therapy, or vehicle contained within these medications. 13. Severe hypersensitivity to cow's milk proteins. Any immediate hypersensitivity reaction such as urticaria, angioedema, rash, or bronchospasm to milk proteins. 14. Concomitant medications: Administration of prescription or over the counter medications that would significantly affect the course of asthma, or interact with sympathomimetic amines such as: anti-IgE (omalizumab), anticonvulsants(barbiturates, hydantoins, carbamazepine); polycyclic antidepressants, betaadrenergic blockers; phenothiazines, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, or diuretics. 15. Potent cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitors: A subject is not eligible if he/she is receiving potent CYP34A inhibitor within 4 weeks of Visit 1 (e.g., ritonavir, ketoconazole, itraconzole). 16. Affiliation with investigator's site: A subject will not be eligible for this study if he/she is an immediate family member of the partici |
| 1. Storia di asma potenzialmente fatale: definita, per il presente protocollo, come un episodio di asma che ha richiesto intubazione, ipercapnia con necessità di supporto respiratorio non invasivo, arresto respiratorio, crisi ipossiche o episodio/i sincopale/i asma-correlato/i. 2. Asma instabile alla Visita 1. I segni di asma instabile includono i seguenti: • uso giornaliero di > 4 puff di albuterolo/salbutamolo (diverso dal trattamento pre-attività fisica) o di ≥ 8 puff di albuterolo/salbutamolo per 2 o più periodi consecutivi di 24 ore nei 7 giorni precedenti la Visita 1; • ≥ 2 risvegli notturni dovuti a sintomi dell’asma nei 7 giorni precedenti la Visita 1, oppure • a discrezione dello sperimentatore (il motivo deve essere registrato nella documentazione originale). 3. Soggetti in terapia corrente con ICS a dosi elevate o ICS/LABA per il trattamento dei sintomi dell’asma. 4. Malattia respiratoria concomitante: evidenza corrente di polmonite, pneumotorace, atelectasia, fibrosi polmonare, aspergillosi broncopolmonare allergica, fibrosi cistica, displasia broncopolmonare o altre patologie respiratorie gravi diverse dall’asma. 5. Infezione delle vie respiratorie: infezione batterica o virale (documentata da coltura o sospetta) del tratto respiratorio superiore o inferiore, dei seni nasali o dell’orecchio medio non risolta alla Visita 1 e che, nell’opinione dello sperimentatore, può incidere sullo stato di asma del soggetto o sulla sua capacità di prendere parte allo studio. 6. I soggetti che presentano esclusivamente asma indotta da esercizio fisico sono esclusi dalla partecipazione al presente studio. 7. Esacerbazione dell’asma: un’esacerbazione dell’asma che necessita di corticosteroidi per via sistemica (compresse, sospensione o iniezione) nelle 4 settimane precedenti la Visita 1 oppure oltre 4 esacerbazioni distinte nei 12 mesi precedenti la Visita 1. Sono incluse le esacerbazioni dovute a una scarsa compliance del soggetto alla terapia farmacologica per l’asma. Ciascuna esacerbazione dell’asma deve avvenire a distanza di > 7 giorni dall’interruzione del trattamento con OCS per essere considerata un evento a se stante. 8. Ospedalizzazione per asma: ospedalizzazione per asma nelle 4 settimane precedenti la Visita 1 o più di 2 ospedalizzazioni (definite come ricovero comprensivo di almeno una notte) per asma negli ultimi 12 mesi prima della Visita 1. Ciascuna ospedalizzazione deve avvenire a distanza di > 7 giorni per essere considerata un evento a se stante (le visite in Pronto soccorso di durata < 24 ore non sono considerate ospedalizzazioni). 9. Altre evidenze correnti di malattie/patologie non controllate clinicamente significative a carico di qualsiasi sistema organico. Le malattie/patologie escluse includono, a titolo puramente esemplificativo: Per significativa si intende qualsiasi malattia/patologia che, nell’opinione dello sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza del soggetto nel corso della partecipazione allo studio o che potrebbe confondere l’interpretazione dei risultati dello studio qualora peggiorasse durante lo stesso. 10. Una malattia neurologica o psichiatrica o una storia di abuso di sostanze o alcol (di un soggetto o del suo tutore) che, nell’opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con il corretto adempimento dei requisiti dello studio da parte del soggetto esclude quest’ultimo dalla partecipazione allo studio. 11. Farmaci sperimentali: un soggetto non deve aver preso parte a uno studio interventistico o avere assunto eventuali farmaci sperimentali per qualsiasi malattia nei 30 giorni precedenti la Visita 1. 12. Allergia ai farmaci: qualsiasi reazione avversa inclusa l’ipersensibilità immediata o ritardata a qualunque beta-2 agonista, farmaco simpaticomimetico o eventuale terapia corticosteroidea per via intranasale, inalatoria o sistemica o a un qualsiasi eccipiente di |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary safety endpoint is the number of subjects experiencing the composite endpoint of serious asthma-related outcomes (asthma-related hospitalizations, endotracheal intubations, or deaths) over the 6-month study treatment period. The primary efficacy endpoint is asthma exacerbations (defined as deterioration of asthma requiring the use of systemic corticosteroids for at least 3 days or a single depot corticosteroid injection). |
| L’endpoint di sicurezza primario è il numero di soggetti che sviluppa un evento dell’endpoint composito di esiti asma-correlati gravi (ospedalizzazioni, intubazioni endotracheali o decessi) durante il periodo di trattamento in studio di 6 mesi. L’endpoint di efficacia primaria è costituito dalle esacerbazioni dell’asma (definite come peggioramento dell’asma che necessita dell’uso di corticosteroidi per via sistemica per almeno 3 giorni o di una singola iniezione depot di corticosteroidi). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Within the 6 months post-randomization. |
| Fino a 6 mesi dopo la randomizzazione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary safety endpoints are asthma-related hospitalizations, endotracheal intubations, and deaths, and withdrawals from study treatment due to asthma exacerbation. Secondary efficacy endpoints are rescue-free days and asthma control days. |
| Gli endpoint di sicurezza secondari sono le ospedalizzazioni, le intubazioni endotracheali e le morti per asma e i ritiri dal trattamento in studio dovuti a esacerbazioni dell’asma. Gli endpoint di efficacia secondaria sono i giorni senza utilizzo del farmaco di emergenza e i giorni di controllo dell’asma. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Entire treatment period (up to 6 months). |
| Intero periodo di trattamento (fino a 6 mesi). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 150 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Croatia |
| Hong Kong |
| India |
| Indonesia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Peru |
| Philippines |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last post-treatment follow up phone contact last subject |
| Ultimo contatto telefonico di follow-up dell'ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 43 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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