| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate whether the addition of LABA to ICS therapy (FSC) is non-inferior to ICS therapy alone (FP) in terms of the risk of serious asthma related events (asthma-related hospitalization, endotracheal intubation, and death). |
| L’obiettivo primario dello studio è valutare se la terapia di combinazione con ICS più LABA (FSC) sia non inferiore alla monoterapia a base di ICS (FP) in termini di rischio di eventi asma-correlati gravi (ospedalizzazione, intubazione endotracheale e morte per asma). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| A secondary objective of the study is to evaluate whether the addition of LABA to ICS therapy (FSC) is superior to ICS therapy alone (FP) in terms of measures of efficacy. |
| Un obiettivo secondario dello studio è valutare se la terapia combinata con LABA più ICS (FSC) sia superiore alla monoterapia con ICS (FP) in termini di misure di efficacia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:01
Date:2011/09/13
Title:SAS115359, a Safety and Efficacy Study of Inhaled Fluticasone
Propionate/Salmeterol Combination versus Inhaled Fluticasone
Propionate in the Treatment of Adolescent and Adult Subjects
with Asthma - Appendix 1: Pharmacogenetics
Objectives:The objective of the PGx research (if there is a potential unexpected or unexplained variation) is to investigate a possible genetic relationship to handling or response to FSC or FP.
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FARMACOGENETICA:
Vers:01
Data:2011/09/13
Titolo:SAS115359, Studio sulla sicurezza e sull’efficacia della combinazione di fluticasone propionato/ e salmeterolo per via inalatoria rispetto a fluticasone propionato per via inalatoria nel trattamento di soggetti adolescenti e adulti affetti da asma - Appendice 1: Farmacogenetica
Obiettivi:L'obiettivo della ricerca PGx (se c'è una variazione potenzialmente
inattesa o inspiegabile) è di verificare una possibile relazione genetica alla gestione o risposta a FSC per via inalatoria o a FP per via inalatoria.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. 1. Informed Consent: • The subject and/or the subject's legal guardian (if applicable) must provide written informed assent/consent to take part in the study. • Subjects and/or their legal guardians (if applicable) understand that they must comply with study treatment and study assessments including recording of daily information regarding their asthma status and attend scheduled study visits, and be accessible by telephone. 2. Subject: 12 years of age and older. 3. Gender: Male or female. 4. Asthma Diagnosis: Persistent asthma, defined by national and international asthma guidelines [GINA, 2009; NIH, 2007; etc.] for at least 1 year prior to study enrolment. If the subject is naïve to the study site, the diagnosis of asthma must be confirmed by subject history. 5. PEF: A clinic PEF≥50% of predicted normal value. Percent predicted PEF values must be calculated using NHANES III with relevant equations that adjust for race and national origin. [Hankinson, 1999; Hankinson, 2010]. 6. Current Asthma Therapy: Subjects must be appropriately using one of the following for the treatment of asthma and meet the criteria outlined below: • ICS or ICS with one or more adjunctive therapies (LABA, LTRA or theophylline) for at least 4 weeks prior to randomization (see Table 1: for ICS dose equivalents). Any subject maintained on a stable high dose ICS or stable high dose ICS with one or more adjunctive therapies (LABA, LTRA or theophylline) must have an ACQ-6 < 1.5 (i.e., controlled) at Visit 1. • Leukotriene receptor antagonist (i.e. LTRAs such as montelukast, zafirlukast, or pranlukast) OR theophylline as monotherapy at a stable dose for at least 4 weeks prior to randomization. Subjects on LTRAs or theophylline are eligible only if they record an ACQ-6 score of ≥ 1.5 (i.e. not well controlled) and in the Investigator's clinical judgement, the subject's asthma severity could justify treatment with ICS or ICS + LABA. • Daily rescue medication (e.g., albuterol/salbutamol or other inhaled short-acting beta-agonist used to treat acute asthma) in the 4 weeks prior to randomization. Subjects on daily rescue medication are eligible only if they record an ACQ-6 score of ≥ 1.5 and in the investigator's clinical judgement, the subject's asthma severity could justify treatment with ICS or ICS + LABA. 7. Exacerbation History: Subject must have a history of one of the following: • at least one asthma exacerbation requiring treatment with a systemic corticosteroid (tablets, suspension, or injection) between 30 days and 12 months prior to randomization OR • an asthma-related hospitalization (defined as an inpatient stay or a 24-hour stay in an observation area in an emergency room or other equivalent facility) between 30 days and 12 months prior to randomization 8. Questionnaire: Ability to answer questions regarding asthma status and quality of life and ability to use a daily electronic data capture system. 9. Inhaler Usage: Ability to demonstrate proper use of a metered-dose inhaler and dry powder inhaler (DPI) device. |
| Soggetti francesi: in Francia, un soggetto sarà idoneo all’inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di un regime di previdenza sociale. 1. Consenso informato: per prendere parte allo studio il soggetto e/o il suo tutore legale (se applicabile) devono prestare l’assenso/il consenso informato scritto; i soggetti e/o i loro tutori legali (se applicabile) comprendono di dover osservare il trattamento in studio e le valutazioni di studio, inclusa la registrazione su base quotidiana delle informazioni relative allo stato dell’asma, di doversi presentare alle visite di studio programmate e di dover essere reperibili telefonicamente. 2. Soggetto: età ≥ 12 anni. 3. Sesso: entrambi. 4. Diagnosi di asma: asma persistente, come definita dalle linee guida nazionali e internazionali sull’asma [GINA, 2009; NIH, 2007; ecc.], da almeno 1 anno prima dell’arruolamento nello studio. Qualora il soggetto si rivolga per la prima volta al centro di studio, la diagnosi di asma deve essere confermata dall’anamnesi. 5. PEF: ≥ 50% del valore normale predetto. I valori percentuali di PEF previsti devono essere calcolati utilizzando i valori di riferimento NHANES III con le relative equazioni aggiustate per il gruppo etnico e la nazionalità. [Hankinson, 1999; Hankinson, 2010]. 6. Terapia corrente per l’asma: i soggetti devono assumere correttamente uno dei trattamenti per l’asma seguenti e soddisfare i criteri illustrati di seguito. ICS o ICS in associazione a una o più terapie aggiuntive (LABA, antagonisti dei recettori leucotrienici [LTRA] o teofillina) da almeno 4 settimane precedenti la randomizzazione (vedere Tabella 1 per le dosi equivalenti di ICS). Tutti i soggetti che assumono una dose elevata stabile di ICS o una dose elevata stabile di ICS in associazione a una o più terapie aggiuntive (LABA, LTRA o teofillina) devono presentare un punteggio ACQ-6 < 1,5 (ovvero asma controllata) alla Visita 1. LTRA (come montelukast, zafirlukast o pranlukast) OPPURE teofillina somministrati in monoterapia a una dose stabile da almeno 4 settimane precedenti la randomizzazione. I soggetti in terapia con LTRA o teofillina sono idonei solo se presentano un punteggio ACQ-6 ≥ 1,5 (ovvero asma non adeguatamente controllata) e qualora, secondo il giudizio clinico dello Sperimentatore, la gravità della loro asma possa giustificare il trattamento con ICS o ICS + LABA. Farmaco di emergenza ad uso giornaliero (p. es. albuterolo/salbutamolo o altro beta agonista a breve durata d’azione usato per via inalatoria per il trattamento dell’asma acuta) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. I soggetti che assumono farmaci di emergenza ad uso giornaliero sono idonei solo se presentano un punteggio ACQ-6 ≥ 1,5 e qualora, secondo il giudizio clinico dello Sperimentatore, la gravità della loro asma possa giustificare il trattamento con ICS o ICS + LABA. 7. Precedenti esacerbazioni: il soggetto deve essere stato interessato da uno degli eventi seguenti: almeno una esacerbazione dell’asma che ha richiesto il trattamento con un corticosteroide per via sistemica (compresse, sospensione o iniezione) tra 30 giorni e 12 mesi precedenti la randomizzazione OPPURE un’ospedalizzazione dovuta all’asma (definita come ricovero o periodo di degenza di 24 ore in OBI o altra struttura equivalente) tra 30 giorni e 12 mesi precedenti la randomizzazione. 8. Questionario: capacità di rispondere a domande relative allo stato dell’asma e alla qualità di vita e di utilizzare giornalmente un sistema di acquisizione dati elettronico. 9. Uso dell’inalatore: capacità di dimostrare l’uso corretto di un dispositivo MDI (inalatore pressurizzato predosato) e DPI (inalatore a polvere secca). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. History of Life-Threatening Asthma: Defined for this protocol as an asthma episode that required intubation and/or was associated withhypercapnea requiring non-invasive ventilatory support. 2. Concurrent Respiratory Disease: Subjects with current evidence of pneumonia, pneumothorax, atelectasis, pulmonary fibrotic disease, allergic bronchopulmonary aspergillosis, cystic fibrosis, bronchopulmonary dysplasia, or other respiratory abnormalities other than asthma. 3. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: chronic bronchitis, emphysema, or chronic obstructive pulmonary disease. 4. Tobacco Use. 5. Exercise-induced Asthma: Subjects with exercise induced asthma (as the only asthma-related diagnosis) not requiring daily asthma control medicine. 6. Respiratory Infection: Culture-documented or suspected bacterial or viral infection of the upper or lower respiratory tract, sinus or middle ear that is not resolved at randomization. 7. Unstable Asthma Status: Subjects must not meet the following unstable asthma severity criteria within 7-days prior to randomization: • Asthma symptoms that persisted throughout the day on 2 consecutive days • Nighttime awakening due to asthma ≥3 times • Albuterol/salbutamol (or equivalent) use for the acute worsening of asthma symptoms >8 puffs a day over 2 consecutive days or ≥25 puffs in one day • Asthma symptoms so severe that the subject was limited in their ability to perform normal daily activity on any 1 day 8. Asthma Exacerbation: An asthma exacerbation requiring systemic (tablets, suspension or injection) corticosteroids within 4 weeks of randomization or more than 4 separate exacerbations in the 12 months preceding randomization. For exacerbations to be considered separate events there must be at least 7 days from the resolution of one exacerbation to the start of the second exacerbation. 9. Asthma Hospitalizations: More than 2 hospitalizations for greater than 24 hours duration for treatment of asthma in the 12 months preceding randomization. Each hospitalization must be separated by >7 days to be considered an individual event. 10. Pregnancy and Lactation: Female subjects should not be enrolled if they are pregnant, lactating or plan to become pregnant during the time of study participation. All females of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test result prior to randomization to continue in the study. 11. Concurrent Diseases/Abnormalities: A subject with any known, preexisting, clinically significant condition, disorder or disease of any body or organ system that is uncontrolled with standard treatment and that, in the opinion of the investigator, would put the safety of the subject at risk through study participation or would confound the interpretation of the results if the condition, disorder or disease exacerbated during the study. 12. Investigational Medications: A subject who has participated in an interventional study, or used any investigational drug for any disease state, within 30 days prior to randomization. 13. Participation in a Concurrent LABA Safety Study - please refer to Protocol for the following criteria. |
| 1. Storia di asma potenzialmente fatale: definita, per il presente protocollo, come un episodio di asma che ha richiesto intubazione e/o associato a ipercapnia con necessità di supporto respiratorio non invasivo. 2. Malattia respiratoria concomitante: soggetti con evidenza corrente di polmonite, pneumotorace, atelectasia, fibrosi polmonare, aspergillosi broncopolmonare allergica, fibrosi cistica, displasia broncopolmonare o altre anomalie respiratorie diverse dall’asma. 3. Broncopneumopatia cronica ostruttiva: soggetti con evidenza corrente o diagnosi medica di bronchite cronica, enfisema o broncopneumopatia cronica ostruttiva. 4. Fumo: storia di fumo > 10 pacchetti /anno (numero di pacchetti /anno è definito come il numero di sigarette al giorno/20 x numero di anni di fumo). 5. Asma indotta da esercizio fisico: soggetti con asma indotta da esercizio fisico (quale unica diagnosi asma-correlata) che non necessita di controllo farmacologico giornaliero. 6. Infezione delle vie respiratorie: infezione batterica o virale documentata da coltura o sospetta del tratto respiratorio superiore o inferiore, dei seni nasali o dell’orecchio medio non risolta alla randomizzazione. 7. Stato di asma instabile: i soggetti non devono soddisfare i criteri di gravità seguenti indicativi di asma instabile nei 7 giorni precedenti la randomizzazione. Sintomi dell’asma persistenti per l’intera giornata in 2 giorni consecutivi. Risvegli notturni dovuti all’asma ≥ 3 volte. Uso di albuterolo/salbutamolo (o equivalente) per il peggioramento acuto dei sintomi dell’asma > 8 puff al giorno per 2 giorni consecutivi o ≥ 25 puff in un giorno. Gravità dei sintomi dell’asma tale da limitare la capacità del soggetto di svolgere le normali attività quotidiane in 1 giorno qualsiasi. 8. Esacerbazione dell’asma: un’esacerbazione dell’asma che necessita di corticosteroidi per via sistemica (compresse, sospensione o iniezione) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione oppure oltre 4 esacerbazioni distinte nei 12 mesi precedenti la randomizzazione. Affinché siano considerate eventi separati, tra la risoluzione di un’esacerbazione e l’inizio della successiva devono trascorrere almeno 7 giorni. 9. Ricoveri ospedalieri dovuti all’asma: oltre 2 Ricoveri ospedalieri (definite come ricovero o periodo di degenza presso Pronto soccorsoo altra struttura equivalente per osservazione)di durata superiore a 24 ore per il trattamento dell’asma nei 12 mesi precedenti la randomizzazione. Ciascuna ospedalizzazione deve avvenire a distanza di > 7 giorni per essere considerata un evento a se stante.10. Gravidanza e allattamento: i soggetti di sesso femminile non possono essere arruolati se in stato di gravidanza, in allattamento o qualora pianifichino una gravidanza durante la partecipazione allo studio. Tutte le donne in età fertile (vedere Sezione 6.2.7 per la definizione) devono presentare risultato negativo a un test di gravidanza su urine precedente la randomizzazione per continuare a prendere parte allo studio. 11. Patologie/anomalie concomitanti: un soggetto con eventuali affezioni, patologie o disturbi preesistenti noti, clinicamente significativi, a carico di qualsiasi sistema organico, non controllati dalle terapie standard e che, nell’opinione dello Sperimentatore, metterebbero a rischio la sicurezza del soggetto durante la partecipazione allo studio o confonderebbero l’interpretazione dei risultati qualora peggiorassero nel corso dello studio. 12. Farmaci sperimentali: un soggetto che ha preso parte a uno studio interventistico o ha assunto eventuali farmaci sperimentali per qualsiasi malattia nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.13. Partecipazione a uno studio concomitante sulla sicurezza dei LABA. - Per gli altri criteri di esclusione si faccia riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary safety endpoint is the number of subjects experiencing an event in the composite endpoint of serious asthma outcomes (i.e., asthma-related hospitalization, asthma-related endotracheal intubation, or asthma-related death) over the 26-week study period. The primary efficacy endpoint is severe asthma exacerbations. |
| L’endpoint di sicurezza primario è il numero di soggetti interessati da un evento dell’endpoint composito di esiti asma-correlati gravi (ovvero ospedalizzazione, intubazione endotracheale o morte per asma) durante il periodo di 26 settimane dello studio. L’endpoint di efficacia primaria è correlato alle gravi esacerbazioni dell’asma. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Within the 6 months post-randomization |
| Entro 6 mesi dalla randomizzazione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary safety endpoints include the individual component endpoints of asthmarelated hospitalization, endotracheal intubation, and death, and withdrawals from the study treatment due to asthma exacerbation. The secondary efficacy endpoints is albuterol/salbutamol use. |
| Gli endpoint di sicurezza secondari includono gli endpoint di ospedalizzazione, intubazione endotracheale e morte per asma considerati singolarmente e i ritiri dal trattamento in studio dovuti a esacerbazioni dell’asma. L'endpoint di efficacia secondaria è l’uso di albuterolo/salbutamolo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Entire treatment period (up to 6 months) |
| Intero periodo di trattamento (fino a 6 mesi). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 314 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Croatia |
| Hong Kong |
| India |
| Indonesia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last post-treatment follow up phone contact last subject |
| Ultimo contatto telefonico di follow-up dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 53 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 56 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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