| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| polycythemia vera, or essential thrombocythemia |
| policitemia vera (PV) o trombocitemia esencial |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| blood disorder in which the bone marrow makes too many red blood cells, or blood disorder in which the bone marrow makes too many platelets |
| Enfermedad de la sangre en la cual la médula osea produce demasiadas glóbulos rojos, o enfermedad de la sangre en la que la médula osea produce demasiadas plaquetas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10018864 |
| E.1.2 | Term | Haematopoietic neoplasm NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of daily oral doses of 100, 200 and 400 mg SAR302503 in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia who are resistant or intolerant to hydroxyurea (per European LeukemiaNet criteria) for:
Inducing absence of phlebotomy and a hematocrit below 45% for a minimum of 3 months in patients with polycythemia vera, and
Reduction of platelet count to ?400 x 10 exp9/L for a minimum of 3 months in patients with essential thrombocythemia. |
Evaluar la eficacia de dosis orales diarias de 100, 200 y 400 mg de
SAR302503 en pacientes con PV y TE que son resistentes o intolerantes a hidroxiurea (según los criterios de la European LeukemiaNet) (1,2) para
? Inducir la ausencia de flebotomía y un hematocrito por debajo del 45% durante un mínimo de 3 meses en pacientes con PV y
? Reducir la recuento de plaquetas a ? 400 x 109/l durante un mínimo de 3 meses en pacientes con TE. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety of SAR302503.
To evaluate the efficacy of daily oral doses of 100, 200 and 400 mg SAR302503 in inducing complete and partial responses (complete response and partial response) per European LeukemiaNet consensus criteria.
To evaluate the pharmacokinetics of SAR302503 after single and repeat doses.
To evaluate the pharmacodynamics of SAR302503 as measured by changes in JAK2V617F allele burden in those patients with JAK2V617F mutation, and STAT3 phosphorylation inhibition.
To measure improvement in baseline myeloproliferative neoplasm (MPN)-associated symptoms, as well as overall impact on quality of life, through serial administration of the Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF).
To measure generic health-related quality of life and utility values using the EuroQol Group (EQ-5D?) questionnaire. |
Evaluar la seguridad de SAR302503.Evaluar la eficacia de dosis orales diarias de 100, 200 y 400 mg de SAR302503 para inducir respuestas completas y parciales (respuesta completa y respuesta parcial) conforme a los criterios de consenso de la European LeukemiaNet.Evaluar la farmacocinética de SAR302503 con dosis únicas y repetidas.Evaluar la farmacodinamia de SAR302503 medida por los cambios en la carga alélicas de JAK2V617F en aquellos pacientes con mutación JAK2V617F e inhibición de la fosforilación de STAT3.Medir la mejoría de los síntomas relacionados con neoplasia mieloproliferativa (NMP) en el periodo basal así como el impacto general sobre la calidad de vida, a través de la cumplimentación periódica del Formulario de evaluación de síntomas de la neoplasia mieloproliferativa (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form, MPN-SAF) (4).
Medir la calidad de vida relacionada con la salud genérica y los valores de utilidad mediante el cuestionario del Grupo EuroQol (EQ-5D?). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis of hydroxyurea resistant or intolerant polycythemia vera (PV) or essential thrombocythemia (ET).
Polycythemia vera or essential thrombocythemia defined according to the revised WHO criteria
Polycythemia vera resistance or intolerance to hydroxyurea is defined as polycythemia vera patients on hydroxyurea with a hematocrit >45%, or phlebotomy twice in the last 6 months and at least once in the last 3 months.
Essential thrombocythemia resistance or intolerance to hydroxyurea is defined as essential thrombocythemia patients on hydroxyurea with platelet count >600 x 10 exp9/L.
Provide written informed consent to participate. |
I 01. Diagnóstico de PV o TE resistente o intolerante a hidroxiurea.
? PV o TE definidos según los criterios revisados de la OMS (6)
- PV resistente o intolerante a hidroxiurea se define como pacientes con PV tratados con hidroxiurea con un hematocrito >45% o flebotomía dos veces en los últimos 6 meses y al menos una vez en los últimos 3 meses (1).
- TE resistente o intolerante a hidroxiurea se define como pacientes con TE tratados con hidroxiurea con recuento de plaquetas >600 x 109/l (2).
I 02. Firma del consentimiento informado por escrito para participar. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Less than 18 years of age.
Participation in any study of an investigational agent (drug, biologic, device) within 30 days prior to initiation of study drug, unless during non-treatment phase. (Prior treatment with another JAK2 inhibitor is allowed.)
Unwilling to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory assessments, and other study-related procedures.
Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 3 or 4 at study entry.
Splenectomy.
Contraindications for undergoing magnetic resonance imaging in patients with palpable spleens (eg, metal implants).
Any chemotherapy (eg, hydroxyurea), radiophosphorus therapy, immunomodulatory drug therapy (eg, interferon-alpha), corticosteroids >10 mg/day prednisone or equivalent or anagrelide within 14 days prior to initiation of study drug
Active malignancy other than PV or ET, except adequately treated basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, or other malignancies that have been stable and off therapy for ?5 years.
Major surgery within 28 days or radiation within 3 months prior to initiation of study drug.
Unable to swallow capsules.
Active acute infection requiring antibiotics.
Known human immunodeficiency virus or acquired immunodeficiency syndrome-related illness.
Clinically active hepatitis B or C.
Uncontrolled congestive heart failure (New York Heart Association Classification 3 or 4), angina, myocardial infarction, cerebrovascular accident, coronary/peripheral artery bypass graft surgery, transient ischemic attack, or pulmonary embolism within 3 months prior to initiation of study drug.
Any severe acute or chronic medical, neurological, or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, may interfere with the informed consent process and/or with compliance with the requirements of the study, or may interfere with interpretation of study results and, in the Investigator?s opinion, would make the patient inappropriate for entry into this study.
Inadequate organ function
Concomitant treatment with or use of drugs or herbal agents known to be at least moderate inhibitors or inducers CYP3A4, unless approved by the Sponsor.
Presence of any gastric or other disorder that would inhibit absorption of oral medication.
Known hypersensitivity to any excipients in the study drug formulation
Pregnant or lactating female.
Women of childbearing potential, unless using effective contraception while on study drug.
Men who partner with a woman of childbearing potential, unless they agree to use effective contraception while on study drug. |
E 01. Menor de 18 años de edad.
E 02. Participación en cualquier estudio de un producto en investigación (fármaco, producto biológico, dispositivo) en los 30 días anteriores al inicio de la administración del fármaco del
estudio, a menos que sea durante la fase sin tratamiento. (Se permite un tratamiento anterior con otro inhibidor de JAK2.)
E 03. Falta de disposición para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las evaluaciones de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio.
E 04. Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 3 o 4 al inicio del estudio.
E 05. Esperanza de vida de <6 meses.
E 06. Esplenectomía.
E 07. Contraindicaciones para someterse a resonancia magnética (RM) en pacientes con bazos palpables (p. ej., implantes metálicos).
E 08. Cualquier quimioterapia (p. ej., hidroxiurea), terapia con radiofósforo, terapia con fármacos inmunomoduladores (p. ej., interferón-alfa), corticosteroides >10 mg/día de prednisona o equivalente o anagrelida en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio
E 09. Tumor maligno activo distinto a PV o TE, excepto carcinoma de piel basocelular y espinocelular tratados, cáncer de cuello uterino in situ u otros tumores malignos que han sido estables y han estado sin tratamiento durante ?5 años.
E 10. Cirugía mayor en los 28 días anteriores o radiación en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
E 11. Incapacidad para tragar las cápsulas.
E 12. Infección aguda activa que requiere antibióticos.
E 13. Virus de la inmunodeficiencia humana conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
E 14. Hepatitis B o C clínicamente activa.
E 15. Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada (clasificación 3 o 4 de la New York Heart Association), angina de pecho, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, bypass de arteria coronaria / periférica, accidente isquémico transitorio o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
E 16. Cualquier enfermedad médica, neurológica o psiquiátrica grave aguda o crónica o valores analíticos anormales que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con el proceso de consentimiento informado o con el cumplimiento de los requerimientos del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, podría hacer que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
E 17. Los siguientes valores analíticos en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 × 109/l
? Recuento de plaquetas <50 x 109/l
? Creatinina sérica >1,5 × límite superior normal (LSN)
? Amilasa o lipasa en suero >1,5 × LSN
E 18. Bilirrubina total >1,5 × LSN
E 19. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa >3 × LSN (se permiten valores superiores [?5 × LSN] si son clínicamente compatibles con hematopoyesis extramedular hepática).
E 20. Tratamiento concomitante o uso de fármacos o productos fitoterapéuticos de los que se sabe que al menos son inhibidores o inductores moderados CYP3A4, a menos que estén aprobados por el promotor.
E 21. Presencia de cualquier trastorno gástrico o de otra índole que podría afectar la absorción de la medicación oral.
E 22. Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente en la formulación del fármaco del estudio.
E 23. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
E 24. Mujeres en edad fértil, salvo que usen un método anticonceptivo eficaz durante el periodo de tratamiento con el fármaco del estudio.
E 25. Varones cuya pareja femenina esté en edad fértil, a menos que acepten usar un método anticonceptivo eficaz durante el periodo de tratamiento con el fármaco del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Polycythemia vera : Proportion of patients with absence of phlebotomy and hematocrit below 45% for a minimum of 3 months after completion of 8 cycles of therapy
Essential thrombocythemia: Proportion of patients with a platelet count ? 400 x 10 exp9/L for a minimum of 3 months after completion of 8 cycles of therapy. |
? PV
Proporción de pacientes sin flebotomía y hematocrito
por debajo del 45% durante un mínimo de 3 meses
después de completar los 8 ciclos de tratamiento.
? TE
Proporción de pacientes con una recuento de plaquetas
?400 × 109/l durante un mínimo de 3 meses después de completar los 8 ciclos de tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Characterization of clinicohematologic response defined by European LeukemiaNet sustained for a minimum of 2 months after completion of 8 cycles of therapy.
Percent change in spleen volume (per Magnetic Resonance Imaging (MRI)) at the end of Cycles 4 and 8 or end of treatment (EOT) relative to baseline.
Proportion of patients with a 35% reduction in spleen volume (per Magnetic Resonance Imaging (MRI)) at the end of Cycles 4 and 8 or end of treatment (EOT) relative to baseline
Changes in histological, cytogenetic and molecular responses in bone marrow
Response (defined as either a 2-point improvement in or resolution of a symptom present at baseline) at the end of Cycles 1, 4, and 8 or end of treatment (EOT), as measured by the Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF). |
Caracterización de la respuesta clínico-hematológica definida por la European LeukemiaNet (3), mantenida durante un mínimo de 2 meses después de completar 8 ciclos de tratamiento.
? Cambio porcentual del volumen del bazo (por RM) al final de los ciclos 4 y 8 o al final del tratamiento (FdT) respecto al periodo basal.
? Proporción de pacientes con una reducción ?35% del volumen del bazo (por RM) al final de los ciclos 4 y 8 o FdT respecto al periodo basal.
? Cambios en las respuestas histológicas, citogenéticas y moleculares en la médula ósea (a) en el momento de la respuesta completa en pacientes que logran una respuesta completa y de nuevo 6 meses después si continúan teniendo una respuesta completa y (b) cada 6 meses en pacientes con anomalías citogenéticas o fibrosis reticulínica basales. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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