| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| polycythemia vera, or essential thrombocythemia |
| Policitemia o trombocitopenia essenziale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| blood disorder in which the bone marrow makes too many red blood cells, or blood disorder in which the bone marrow makes too many platelets |
| malattia del sangue in cui il midollo osseo produce troppi globuli rossi, o malattia del sangue in cui il midollo osseo produce troppe piastrine |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10018865 |
| E.1.2 | Term | Haematopoietic neoplasms (excl leukaemias and lymphomas) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of daily oral doses of 100, 200 and 400 mg SAR302503 in patients with PV and ET who are resistant or intolerant to hydroxyurea (per European LeukemiaNet criteria) for Inducing absence of phlebotomy and a hematocrit below 45% for a minimum of 3 months in patients with PV, and Reduction of platelet count to ≤400 x 10 exp9/L for a minimum of 3 months in patients with ET. |
Dimostrare l’efficacia di SAR302503 somministrato ogni giorno per via orale alle dosi di 100, 200 e 400 mg in pz ffetti da policitemia vera (PV) e da trombocitemia essenziale (TE) che sono resistenti o intolleranti a idrossiurea (in accordo ai criteri europei LeukemiaNet):
•nell’eliminazione della necessità di flebotomie e nell’induzione di un ematocrito <al 45% per 3 mesi in pz con policitemia vera;
•nella riduzione della conta piastrinica fino a ≤ 400 x 109/L per un minimo di 3 mesi in pz con trombocitemia essenziale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety of SAR302503. To evaluate the efficacy of daily oral doses of 100, 200 and 400 mg SAR302503 in inducing complete and partial responses (complete response and partial response) per European LeukemiaNet consensus criteria. To evaluate the pharmacokinetics of SAR302503 after single and repeat doses. To evaluate the pharmacodynamics of SAR302503 as measured by changes in JAK2V617F allele burden in those patients with JAK2V617F mutation, and STAT3 phosphorylation inhibition. To measure improvement in baseline myeloproliferative neoplasm (MPN)-associated symptoms, as well as overall impact on quality of life, through serial administration of the Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF). To measure generic health-related quality of life and utility values using the EuroQol Group (EQ-5D™) questionnaire |
•Valutare il profilo di tollerabilità di SAR302503.
•Dimostrare l’efficacia di SAR302503 somministrato ogni giorno per os alle dosi di 100, 200 e 400 mg nell’indurre risposte complete e parziali, in accordo ai criteri del “consensus-europeo” LeukemiaNet.
•Valutare la farmacocinetica di SAR302503 dopo somministrazione di dosi singole e ripetute.
•Valutare la farmacodinamica di SAR302503 in base alle variazioni del carico mutazionale di JAK2V617F, nei pazienti con mutazione di JAK2V617F, e all’inibizione della fosforilazione STAT3.
•Misurare il miglioramento dei sintomi associati ai disordini mieloproliferativi del basale, e l’impatto sulla QdV, somministrando al paziente nel corso dello studio il questionario “Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF)”.
.Misurare i param. generici di QdV correlati alla salute e e i param,
di utilità, con EuroQol Group EQ-5D™) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Diagnosis of hydroxyurea resistant or intolerant PV or ET. PV or ET defined according to the revised WHO criteria (6) PV resistance or intolerance to hydroxyurea is defined as PV patients on hydroxyurea with a hematocrit >45%, or phlebotomy twice in the last 6 months and at least once in the last 3 months (1). ET resistance or intolerance to hydroxyurea is defined as ET patients on hydroxyurea with platelet count >600 x 10 exp9/L (2). Provide written informed consent to participate. |
I 01. Pazienti con diagnosi di policitemia vera o di trombocitemia essenziale resistenti o intolleranti a idrossiurea.
• La diagnosi di policitemia vera o di trombocitemia essenziale deve essere fatta in accordo ai criteri aggiornati WHO.
- La policitemia vera resistente o intollerante a idrossiurea è definita come policitemia vera in pazienti in trattamento con idrossiurea con un ematocrito > 45% o che sono stati sottoposti a 2 flebotomie negli ultimi 6 mesi, con almeno una eseguita negli ultimi 3 mesi.
- La trombocitemia essenziale resistente o intollerante a idrossiurea è definita come trombocitemia essenziale in pazienti in trattamento con idrossiurea con una conta delle piastrine> 600 x 109/L.
I 02. Consenso informato scritto a partecipare allo studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Less than 18 years of age. Participation in any study of an investigational agent (drug, biologic, device) within 30 days prior to initiation of study drug, unless during non-treatment phase. (Prior treatment with another JAK2 inhibitor is allowed.) Unwilling to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory assessments, and other study-related procedures. Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 3 or 4 at study entry. Splenectomy. Contraindications for undergoing magnetic resonance imaging in patients with palpable spleens (eg, metal implants). Any chemotherapy (eg, hydroxyurea), radiophosphorus therapy, immunomodulatory drug therapy (eg, interferon-alpha), corticosteroids >10 mg/day prednisone or equivalent or anagrelide within 14 days prior to initiation of study drug Active malignancy other than PV or ET, except adequately treated basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, or other malignancies that have been stable and off therapy for ≥5 years. Major surgery within 28 days or radiation within 3 months prior to initiation of study drug. Unable to swallow capsules. Active acute infection requiring antibiotics. Known human immunodeficiency virus or acquired immunodeficiency syndrome-related illness. Clinically active hepatitis B or C. Uncontrolled congestive heart failure (New York Heart Association Classification 3 or 4), angina, myocardial infarction, cerebrovascular accident, coronary/peripheral artery bypass graft surgery, transient ischemic attack, or pulmonary embolism within 3 months prior to initiation of study drug. Any severe acute or chronic medical, neurological, or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, may interfere with the informed consent process and/or with compliance with the requirements of the study, or may interfere with interpretation of study results and, in the Investigator’s opinion, would make the patient inappropriate for entry into this study. The following laboratory values within 14 days prior to initiation of study drug: Absolute neutrophil count (ANC) <1.5 x10 exp9/L Platelet count <50 x 10 exp9/L Serum creatinine >1.5 x the upper limit of normal (ULN) Serum amylase or lipase >1.5 x ULN Total bilirubin >1.5 x ULN Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase >3 x ULN (higher values [≤5 x ULN] are allowed if clinically compatible with hepatic extramedullary hematopoiesis). Concomitant treatment with or use of drugs or herbal agents known to be at least moderate inhibitors or inducers CYP3A4, unless approved by the Sponsor. Presence of any gastric or other disorder that would inhibit absorption of oral medication. Known hypersensitivity to any excipients in the study drug formulation Pregnant or lactating female. Women of childbearing potential, unless using effective contraception while on study drug. Men who partner with a woman of childbearing potential, unless they agree to use effective contraception while on study drug |
01.Età inferiore ai 18 anni.
02.Partecipazione in altri studi clinici con trattamenti sperimentali (farmaci, biologici o device) nei 30 gg precedenti l’inizio del trattamento in studio, ad eccezione della fase di non-trattamento. Sono permessi trattamenti precedenti con altri inibitori di JAK2.
03.Pz non disposti a rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, le valutazioni di laboratorio, e le altre procedure correlate allo studio.
04. ECOG, performance status pari a 3 o 4 all’ingresso nello studio.
05.Pz sottoposti a splenectomia.
06.Controindicazioni ad essere sottoposti a RM (ad es. per presenza di impianti metallici) in pz. con milza palpabile.
07.Pz sottoposti a terapia entro 14 gg prima dell’inizio del trattamento in studio con qualsiasi chemioterapico (ad esempio, idrossiurea), con terapia con radiofosforo, con qualsiasi terapia farmacologica immunomodulatoria (ad es interferone alfa), o con corticosteroidi (prednisone o equivalente o anagrelide) assunti ad un dosaggio superiore a 10 mg al giorno.
08.Presenza di altre malignità diverse da policitemia vera o trombocitemia essenziale, ad eccezione di neoplasie cutanee diverse dal melanoma adeguatamente trattato e dal carcinoma in situ della cervice, o di altre patologie tumorali, che siano state stabili e non trattate per un periodo >= a 5 anni.
9.Pazienti sottoposti a intervento chirurgico importante o a radioterapia rispettivamente nei 28 gg o nei 3 mesi prima dell’inizio del trattamento in studio .
10.Pz non in grado di deglutire capsule.
11.Pz con infezioni acute in atto che richiedono terapia antibiotica.
12.Sindrome nota da immunodeficienza umana virale o acquisita.
13.Epatite B o C clinicamente in atto.
14.Pz con insufficienza cardiaca congestizia non controllata (Classificazione 3 o 4 NYHA), angina, IM, eventi cerebrovascolari, bypass aorto-coronarico, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare nei 3 mesi prima dell’inizio del trattamento in studio.
15.Qualsiasi condizione clinica grave, acuta o cronica, o qualsiasi condizione psichiatrica o neurologica, o alterazioni dei valori di laboratorio che secondo l’opinione dello sperimentatore, possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o che possa interferire con le procedure relative all’ottenimento del consenso informato e/o con il rispetto dei requisiti dello studio, o che possa interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che renderebbe il paziente inadeguato per l’arruolamento in questo studio secondo il parere dello sperimentatore.
16.funzione d'organo inadeguate • .
17.Trattamento concomitante con farmaci o principi di erboristeria noti per essere inibitori moderati o induttori del citocromo CYP3A4, salvo 18. Presenza di eventuali disturbi gastrici o di altri disturbi che possono interferire con l’assorbimento del farmaco per via orale.
19.Ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente presente nella formulazione del farmaco in studio.
20.Donne in gravidanza o allattamento.
E 21. Donne in età fertile, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.
E 22. Uomini partner di donne in età fertile, a meno che non acconsentano ad utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients with absence of phlebotomy and hematocrit below 45% for a minimum of 3 months after completion of 8 cycles of therapy ET: Proportion of patients with a platelet count ≤ 400 x 10 exp9/L for a minimum of 3 months after completion of 8 cycles of therapy. |
• Policitemia vera
Percentuale di pazienti con assenza di flebotomia ed ematocrito inferiore al 45% per un minimo di 3 mesi dopo il completamento di 8 cicli di terapia.
• Trombocitemia essenziale
Percentuale di pazienti con riduzione della conta piastrinica fino a ≤ 400 x 109/L per un minimo di 3 mesi dopo il completamento di 8 cicli di terapia. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Characterization of clinicohematologic response defined by European LeukemiaNet sustained for a minimum of 2 months after completion of 8 cycles of therapy. Percent change in spleen volume (per MRI) at the end of Cycles 4 and 8 or end of treatment (EOT) relative to baseline. Proportion of patients with a 35% reduction in spleen volume (per MRI) at the end of Cycles 4 and 8 or EOT relative to baseline Changes in histological, cytogenetic and molecular responses in bone marrow Response (defined as either a 2-point improvement in or resolution of a symptom present at baseline) at the end of Cycles 1, 4, and 8 or EOT, as measured by the Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF). To determine Cmax, Tmax, AUC0-24h of SAR302503, based on plasma concentrations from blood samples obtained, pre-dose and post-dose on Day 1 of Cycles 1 and 2, and pre-dose on Cycle 1 Days 2 and Cycle 3 Day 1. In patients with the JAK2V617F mutation, change in peripheral blood granulocyte JAK2V617F allele burden from baseline to the end of Cycles 4 and 8 or EOT STAT3 phosphorylation inhibition pre-dose and post-dose on C1D1 and pre-dose on C1D15 and C2D1 |
Definizione della risposta clinico-ematologica in accordo ai criteri europei “Leukemia Net” mantenuta per un minimo di 2 mesi dopo il completamento di 8 cicli di terapia
Variazione percentuale del volume della milza (misurato tramite Risonanza Magnetica) alla fine del ciclo 4 e 8 o alla visita di fine trattamento rispetto al basale.
Percentuale di pazienti con una riduzione 35% del volume della milza (misurato tramite Risonanza Magnetica) alla fine del ciclo 4 e 8 o alla visita di fine trattamento rispetto al basale.
Cambiamenti nella risposta istologica, citogenetica e molecolare del midollo osseo:
a) nei pazienti che hanno raggiunto un’evidenza di risposta completa (CR) al momento della risposta completa e di nuovo dopo 6 mesi se sono ancora in risposta completa; b) nei pazienti con alterazioni citogenetiche al basale o con fibrosi reticolare, ogni 6 mesi.
Risposta (definita come un miglioramento di 2 punti rispetto al basale o come risoluzione dei sintomi presenti al basale) alla fine dei cicli 1, 4, e 8 o alla visita di fine trattamento misurati dal questionario “Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF)”. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 27 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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