| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension |
| Hipertensión Arterial Pulmonar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary hypertension is increased blood pressure in the arteries that make up the lungs |
| Hipertensión pulmonar es el incremento de la presión sanguínea en las arterias que van a los pulmones |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Main objective of the trial is to characterize the pharmacokinetics (PK) of tadalafil in a pediatric population with pulmonary arterial hypertension (PAH) to establish an appropriate dose range for further clinical research. |
| EL objetivo principal del estudio es definir la farmacocinética (FC) de tadalafilo en una población pediátrica con hipertensión arterial pulmonar (HAP) con el fin de determinar un intervalo de dosis apropiado para futuras investigaciones clínicas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives:
- To assess the tolerability and safety of tadalafil in a pediatric population with PAH.
- To compare tadalafil PK profile in a pediatric population with historical adult data from Study H6D-MC-LVGY.
- To assess the palatability of the tadalafil suspension.
Open-label Extension Objective (Period 2):
- To evaluate long-term safety while providing continued access to tadalafil for pediatric patients completing Period 1.
- To evaluate clinical worsening (CW), defined as any of the following: death, lung or heart transplantation, atrial septostomy or potts shunt, hospitalization due to worsening PAH, new onset syncope, initiation of new PAH therapy, worsening of World Health Organization (WHO) functional class by 1 or more, and decreasing of 20% in the 6-minute walk (6MW) test (for those patients ?7 years of age). |
Objetivos secundarios:
- Evaluar la tolerabilidad y la seguridad de tadalafilo en una población pediátrica con HAP.
- Comparar el perfil FC de tadalafilo en una población pediátrica con datos históricos de adultos procedentes del estudio H6D-MC-LVGY.
- Evaluar la aceptabilidad de la suspensión de tadalafilo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Pediatric patients (?6 months to <18 years of age) at time of screening with confirmed PAH.
Patients are eligible to be included in the study only if they meet all of the following criteria:
[1] ?6 months to <18 years of age (at screening).
[2] Currently have a diagnosis of PAH that is either:
- idiopathic,
- related to collagen vascular disease,
- related to anorexigen use,
- associated with an atrial-ventricular septal defect (with resting arterial oxygen saturation ?88% on room air at screening), or with surgical repair, of at least 6 month duration, of a congenital systemic-to pulmonary shunt (for example, ventricular septal defect, patent ductus arteriosus).
[3] Have a history of the diagnosis of PAH established by a resting mean pulmonary artery pressure ?25 mm Hg, pulmonary artery wedge pressure ?15 mm Hg, and a pulmonary vascular resistance (PVR) ?3 Wood units via right heart catheterization within 1 year of
screening. In the event that a pulmonary artery wedge pressure is unable to be obtained during right heart catheterization, patients with a left ventricular end diastolic pressure ?15 mm Hg, with normal left heart function, and absence of mitral stenosis on echocardiography can be eligible for enrollment.
[4] Have a WHO functional class value of I, II or III at the time of enrollment.
[5] If on an ERA (that is, bosentan or ambrisentan), must be on a maintenance dose, with no change in dose (other than weight-based adjustments) for ?12 weeks prior to screening and have a screening aspartate transaminase (AST) or alanine transaminase (ALT) <3 times the upper limit of normal.
[6] If on conventional PAH medication, including but not restricted to, calcium channel blockers, diuretics, digoxin, and oxygen therapy, the patient must be on stable doses with no changes (other than weight-based adjustments) for at least 4 weeks before screening.
[7] Have a chest radiograph (CXR) within 6 months of screening that shows clear lung fields or no more than mild patchy (not diffuse) interstitial infiltrates.
[8] Female patients of childbearing potential must test negative for pregnancy during screening. Furthermore, female patients must agree to abstain from sexual activity or to use a reliable method of birth control as determined by the investigator during the study.
Examples of reliable birth control methods include abstinence; the use of oral contraceptives; a reliable barrier method of birth control (diaphragms with contraceptive jelly; cervical caps with contraceptive jelly; condoms with contraceptive foam; intrauterine devices).
[9] Written informed consent from parents or guardians (and written assent from appropriately aged patients) will be obtained prior to any study procedure being performed. |
1) Edad ? 6 meses y < 18 años en el momento de selección.
2) Tener actualmente un diagnóstico de HAP que sea:
? Idiopática.
? Relacionada con una enfermedad del tejido conjuntivo vascular.
? Relacionada con el uso de anorexígenos.
? Asociada a una comunicación nterauricular/interventricular (con una saturación arterial de oxígeno en reposo ? 88% con aire ambiente en el momento de selección) o a una reparación quirúrgica, de al menos 6 meses de duración, de un cortocircuito sistémico-pulmonar congénito (por ejemplo, comunicación interventricular o conducto arterioso permeable).
3) Tener antecedentes de diagnóstico de HAP establecido mediante una presión media en la arteria pulmonar en reposo ? 25 mm Hg, una presión de enclavamiento en la arteria pulmonar ? 15 mm Hg y una resistencia vascular pulmonar (RVP) ? 3 unidades Wood a través de un cateterismo del hemicardio derecho en el año anterior a la selección. En caso de que no pueda obtenerse una presión de enclavamiento en la arteria pulmonar durante el cateterismo del hemicardio derecho, podrán participar los pacientes con una presión telediastólica en el ventrículo izquierdo < 15 mm Hg, con función normal del hemicardio izquierdo y con ausencia de estenosis mitral en el ecocardiograma.
4) Tener una clase funcional de la OMS de I, II o III en el momento de inclusión.
5) En caso de estar recibiendo un antagonista del receptor de endotelina (ARE) (es decir, bosentán o ambrisentán), el paciente debe permanecer con una dosis de mantenimiento, sin modificación de la dosis (aparte de ajustes en función del peso), durante ? 12 semanas antes de la selección y tener un valor de aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) de selección < 3 veces el límite superior de la normalidad.
6) En caso de estar recibiendo medicación convencional contra la HAP como, por ejemplo, antagonistas del calcio, anticoagulantes, diuréticos, digoxina y oxigenoterapia, el paciente debe permanecer con dosis estables sin modificaciones (aparte de ajustes en función del peso) durante al menos 4 semanas antes de la selección.
7) Contar con una radiografía de tórax (RT) realizada en los 6 meses anteriores a la selección que revele unos campos pulmonares limpios o no más que infiltrados intersticiales parcheados (no difusos) leves.
8) Las pacientes en edad fértil deben dar negativo en una prueba de embarazo efectuada durante la selección. Asimismo, las pacientes deben comprometerse a abstenerse de mantener actividad sexual o a utilizar un método anticonceptivo fiable según lo determinado por el investigador durante el estudio. Algunos ejemplos de métodos anticonceptivos fiables son abstinencia, anticonceptivos orales, métodos anticonceptivos de barrera fiables (diafragma con gel espermicida, capuchón cervical con gel espermicida, preservativo con espuma espermicida, dispositivo intrauterino).
9) Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores (y el asentimiento escrito de los pacientes de la edad apropiada) antes de realizar ningún procedimiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients are not eligible to be included in the study if they meet any of the following exclusion criteria:
[10] Have pulmonary hypertension related to conditions other than specified above, including but not limited to chronic thromboembolic disease, portal pulmonary hypertension, leftsided heart disease or lung disease and hypoxia.
[11] History of left-sided heart disease, including any of the following:
- clinically significant (pulmonary artery occlusion pressure [PAOP] 15 to
18 mm Hg) aortic or mitral valve disease (that is, aortic stenosis, aortic
insufficiency, mitral stenosis, moderate or greater mitral regurgitation);
- pericardial constriction;
- restrictive or congestive cardiomyopathy;
- left ventricular ejection fraction <40% by multigated radionucleotide angiogram (MUGA), angiography, or echocardiography;
- left ventricular shortening fraction <22% by echocardiography;
- life-threatening cardiac arrhythmias;
- symptomatic coronary artery disease within 5 years of study entry as determined by the physician.
[12] History of atrial septostomy or Potts Shunt within 3 months before administration of study drug.
[13] Unrepaired congenital heart disease except associated with an atrial-ventricular septal defect.
[14] Concurrent PDE-5 inhibitor therapy (sildenafil or vardenafil) or has received PDE-5 inhibitor therapy within 24 hours prior to the first study drug dosing (baseline visit).
[15] Concurrent therapy with prostacyclin or its analogues.
[16] Commence or discontinue a conventional PAH medication including but not restricted to: calcium channel blockers, diuretics, anti-coagulants, digoxin, and oxygen therapy within 4 weeks prior to screening.
[17] Have a history of angina pectoris or other condition that was treated with long- or short acting nitrates within 12 weeks before administration of study drug.
[18] Currently receiving treatment with doxazosin, nitrates or cancer therapy.
[19] Current treatment with antiretroviral therapy (protease inhibitor), systemic ketoconazole or systemic itraconazole.
[20] Are nursing or pregnant.
[21] Have a WHO functional class value of IV at the time of enrollment.
[22] Have severe hepatic cirrhosis, Child-Pugh Grade C.
[23] Have severe renal insufficiency, defined as receiving renal dialysis or having a measured or estimated creatinine clearance (CC) < 30 mL/min (Schwartz Formula):
All Females and Pre-adolescent Males:
Ccr (mL/min/1.73 m2) = 0.55 × Height (cm) / SCr (mg/dL)
Adolescent Males:
Ccr (mL/min/1.73 m2) = 0.70 × Height (cm) / SCr (mg/dL)
Where Ccr is Creatinine Clearance and SCr is Serum Creatinine
[24] Have severe hypotension or uncontrolled hypertension as determined by the Investigator.
[25] Diagnosed with a retinal disorder (for example, hereditary retinal disorders, retinopathy of the preterm and other retinal disorders)
[26] Have significant parenchymal lung disease.
[27] Have bronchopulmonary dysplasia.
[28] Have hemoglobinopathies.
[29] Have a history of drug, alcohol, or substance abuse within the past 6 months or present use, as assessed by the investigator.
[30] Have previously completed or withdrawn from this study (Study LVIG), or any other study investigating tadalafil.
[31] Have previously taken tadalafil or are hypersensitive to tadalafil.
[32] Unable to take orally administered tablet (without chewing, crushing or breaking) or liquid suspension.
[33] Investigator site personnel (or their immediate family) directly affiliated with this study. Immediate family is defined as a spouse, parent, child or sibling, whether biological or legally adopted.
[34] Are Lilly employees, (that is, employees, temporary contract workers, or designees responsible for the conduct of the study). Immediate family of Lilly employees may participate in Lilly-sponsored clinical trials, but are not permitted to participate at a Lilly facility. Immediate family is defined as a spouse, parent, child or sibling, whether biological or legally adopted.
[35] Are currently enrolled in, or discontinued within the last 30 days from, a clinical trial involving an investigational drug or device or off-label use of a drug or device, or concurrently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study by the Sponsor. |
10) Tener hipertensión pulmonar relacionada con enfermedades distintas de las que se han especificado anteriormente, entre ellas, enfermedad tromboembólica crónica, hipertensión pulmonar portal, cardiopatía izquierda o neumopatía e hipoxia.
11) Antecedentes de cardiopatía izquierda, lo que comprende todas las situaciones siguientes:
? Valvulopatía aórtica o mitral clínicamente importante (presión de oclusión de la arteria pulmonar [POAP] de 15 a 18 mm Hg) (es decir, estenosis aórtica, insuficiencia aórtica, estenosis mitral, insuficiencia mitral moderada o peor).
? Constricción pericárdica.
? Miocardiopatía restrictiva o congestiva.
? Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% en la ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA), angiografía o ecocardiograma.
? Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 22% en el ecocardiograma.
? Arritmias cardíacas potencialmente mortales.
? Arteriopatía coronaria sintomática en los 5 años anteriores a la incorporación al estudio según lo determinado por el médico.
12) Antecedentes de septostomía auricular o derivación de Potts en los 3 meses anteriores a la administración del medicamento del estudio.
13) Cardiopatía congénita no reparada, excepto la asociada a una comunicación auriculoventricular.
14) Tratamiento concomitante con un inhibidor de la PDE-5 (sildenafilo o vardenafilo) o haber recibido tratamiento con un inhibidor de la PDE-5 en las 24 horas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (visita basal).
15) Tratamiento concomitante con prostaciclina o sus análogos.
16) Comienzo o suspensión de medicación convencional contra la HAP como, por ejemplo: antagonistas del calcio, diuréticos, anticoagulantes, digoxina y oxigenoterapia en las 4 semanas anteriores a la selección.
17) Tener antecedentes de angina de pecho u otra enfermedad que haya sido tratada con nitratos de acción breve o prolongada en las 12 semanas anteriores a la administración del medicamento del estudio.
18) Tratamiento actual con doxazosina, nitratos o antineoplásicos.
19) Tratamiento actual con antirretrovirales (inhibidores de la proteasa), ketoconazol sistémico o itraconazol sistémico.
20) Estar embarazada o en período de lactancia.
21) Tener una clase funcional de la OMS de IV en el momento de inclusión.
22) Tener cirrosis hepática grave, grado C de Child-Pugh.
23) Tener insuficiencia renal intensa, definida como la recepción de diálisis renal o la presencia de un aclaramiento de creatinina (AC) medido o calculado < 30 ml/min (fórmula de Schwartz):
Todas las mujeres y los varones preadolescentes:
Ccr (ml/min/1,73 m2) = 0,55 × Estatura (cm) / SCr (mg/dl)
Varones adolescentes:
Ccr (ml/min/1,73 m2) = 0,70 × Estatura (cm) / SCr (mg/dl)
Donde Ccr es aclaramiento de creatinina y SCr es creatinina sérica
24) Tener hipotensión intensa o hipertensión incontrolada según lo determinado por el investigador.
25) Estar diagnosticado de un trastorno retiniano (por ejemplo, trastornos retinianos hereditarios, retinopatía de la prematuridad y otros trastornos retinianos).
26) Tener una neumopatía parenquimatosa significativa.
27) Tener displasia broncopulmonar.
28) Tener hemoglobinopatías.
29) Tener antecedentes de drogadicción, alcoholismo o abuso de sustancias psicoactivas en los 6 meses precedentes o consumo activo, según lo evaluado por el investigador.
30) Haber finalizado ya o haberse retirado de este estudio (LVIG) o de cualquier otro estudio en que se investigue el uso de tadalafilo.
31) Haber tomado tadalafilo previamente o ser hipersensible a tadalafilo.
32) Ser incapaz de tomar comprimidos por vía oral (sin masticarlos, aplastarlos ni romperlos) o suspensión líquida.
33) Ser un miembro del personal del centro de investigación (o su familia inmediata) relacionado directamente con este estudio. Se define familia inmediata como el cónyuge, los padres, los hijos y los hermanos, sean biológicos o adoptados legalmente.
34) Ser un empleado de Lilly (es decir, empleado fijo, trabajador con contrato temporal o persona designada responsable de la realización del estudio). La familia inmediata de los empleados de Lilly podrá participar en ensayos clínicos patrocinados por Lilly, pero no se le permitirá participar en una instalación de Lilly. Se define familia inmediata como el cónyuge, los padres, los hijos y los hermanos, sean biológicos o adoptados legalmente.
35) Estar incluido en la actualidad, o haberse retirado en los 30 días precedentes, en un ensayo clínico sobre un medicamento o dispositivo en investigación o sobre el uso no autorizado de un medicamento o dispositivo o estar incluido de forma simultánea en algún otro tipo de investigación médica que el promotor no considere científica o médicamente compatible con este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety: Safety will be evaluated using spontaneously reported adverse events, clinical laboratory data, vital signs, physical examinations, and centralized 12-lead electrocardiograms (ECGs) as outlined in the schedule of events.
Bioanalytical: Plasma concentrations of tadalafil.
Pharmacokinetic/Pharmacodynamic: The pharmacokinetic parameters estimated during analysis will include area under the concentration-time curve (AUC), maximal concentration (Cmax), time of Cmax (tmax), apparent clearance (CL/F), apparent volume of distribution (Vz/F), and terminal half-life (t½), as appropriate. |
Seguridad: la seguridad se evaluará mediante los acontecimientos adversos notificados espontáneamente, datos analíticos, constantes vitales, exploraciones físicas y electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones centralizados tal como se indica en el calendario del estudio.
Bioanalíticas: concentraciones plasmáticas de tadalafilo.
Farmacocinéticas/farmacodinámicas: los parámetros farmacocinéticos calculados durante el análisis incluirán el área bajo la curva de concentración en función del tiempo (AUC), concentración máxima (Cmáx), tiempo hasta la Cmáx (tmáx), aclaramiento aparente (CL/F), volumen de distribución aparente (Vz/F) y semivida terminal (t½), según proceda. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the duration of the study |
| A lo largo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, Assessment of the palatability of the tadalafil suspension |
| Tolerabilidad, evaluación del gusto de la suspensión de Tadalafilo |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient last visit |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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