| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 positive (HER2+) metastatic breast cancer (MBC) |
Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+). para
el cáncer de mama metastásico (CMM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2+ breast cancer tests positive for a protein called human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), which promotes the growth of cancer cells, where the disease has spread to distant sites |
HER2+ cáncer de mama positivo para una proteína
Receptor 2 del factor de crecimiento Epidérmico Humano
(HER2) que favorece el crecimiento de células cancerosas donde
la enfermedad se ha extendido |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1: To compare the independently assessed best overall response rate (ORR) (according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumor [RECIST] 1.1 criteria) at Week 24 with Hercules plus taxane versus Herceptin® plus taxane in patients who have not received previous first line treatment for HER2+ MBC.
Part 2: The primary objective is to descriptively compare the safety, immunogenicity, and tolerability profile of single agent Hercules and Herceptin® and; to compare the immunogenicity of Hercules and Herceptin® by examining clinical immunogenic response. |
Parte1:comparar la tasa de mejor respuesta global (TRG) evaluada de
forma independiente (según los criterios de evaluación de la respuesta
en tumores sólidos (RECIST) v. 1.1) a las 24 semanas con Hercules en
combinación con un taxano en comparación con Herceptin® más un
taxano en pacientes que no han recibido tratamiento de primera línea
previamente para el CMM HER2+.
Parte2:el objetivo principal es comparar descriptivamente la seguridad, inmunogenicidad y perfil de tolerabilidad de la monoterapia con Hercules y Herceptin® y, comparar la inmunogenicidad de Hercules y Herceptin® examinando la respuesta inmunológica clínica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
SECONDARY OBJECTIVES
Part 1 of the study:
?To compare independently assessed clinical activity at Week 24 between treatment arms by measuring: time to tumor progression (TTP); progression-free survival (PFS); overall survival (OS); duration of response (DR).
?To descriptively compare the safety, immunogenicity, and tolerability profile of Hercules and Herceptin® given in combination with a taxane.
?To compare the populations pharmacokinetic (PopPK) AUC, Cmax, minimum drug concentration (Cmin), clearance, volume of distribution (Vd), and T1/2, profiles of Hercules and Herceptin®.
Part 2 of the study:
?To compare the clinical activity at Week 48 between treatment arms by measuring: PFS, OS and DR, and OS at 36 months or after 300 deaths, whichever occurs first, as observed from the time of randomization.
EXPLORATORY OBJECTIVES:
To assess the impact of shed ECD fragments of the HER2 receptor (HER2/ECD) in serum on PK and efficacy parameters. |
Parte 1:-Comparar la actividad clínica evaluada independientemente a
las 24 semanas entre los grupos de tratamiento midiendo:tiempo hasta
la progresión del tumor (THP),supervivencia libre de progresión (SLP),
supervivencia global (SG) y duración de la respuesta (DR).-Comparar
descriptivamente la seguridad, la inmunogenicidad y el perfil de
tolerabilidad de Hercules y Herceptin® administrados en combinación
con un taxano.-Comparar perfiles del área bajo la curva (ABC) de la
farmacocinética poblacional (FCPob), la concentración máxima del
fármaco (Cmáx), la concentración mínima del fármaco (Cmín), el
aclaramiento, el volumen de distribución (Vd) y la T1/2 de Hercules y
Herceptin®
Parte 2:-Comparar la actividad clínica a las 48 semanas
entre grupos de tratamiento midiendo: SLP,SG y DR y SG a los 36 meses
o después de 300 fallecimientos (lo que ocurra primero) observados
desde el momento de la aleatorización.OBJ.EXPLORATORIOS Evaluar el
impacto de HER2/dominio extracelular |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| During Part 1 of the study, for both the Hercules and Herceptin® treatment arms, PK sampling for Cmin and Cmax (end of infusion) will be collected for all patients. A PopPK subset, 30 patients in each treatment arm (N=60), will have additional blood samples collected. PopPK modeling will be used to assess AUC, Cmax, Cmin, clearance, Vd, and T1/2 at various time points in the PopPK. Patients randomized into the main study will sign an additional consent form for the PopPK subset. |
| Durante la parte 1 del estudio, en los grupos de tratamiento con Hercules y Herceptin®, se obtendrán muestras FC para determinación de la Cmín y la Cmáx (fin de la infusión) en todas las pacientes. Se obtendrán muestras de sangre adicionales de un subgrupo de FCPob, 30 pacientes de cada grupo de tratamiento (N=60). El modelo de FCPob se utilizará para evaluar los valores de ABC, Cmáx, Cmín, aclaramiento, Vd y T1/2 en diferentes puntos temporales en el análisis de FCPob. Las pacientes aleatorizadas al estudio principal firmarán otro impreso diferente de consentimiento para el subgrupo de FCPob. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.?18 years of age.
2.Histologically confirmed diagnosis of breast cancer.
3.Locally recurrent or MBC that is not amenable to curative surgery and/or radiation.
4.Documentation of HER2 gene amplification by fluorescent in situ hybridization (FISH); as defined by a ratio >2.0) or documentation of HER2-overexpression by immunohistochemistry (IHC) (defined as IHC3+, or IHC2+ with FISH confirmation) based on sponsor-identified central laboratory prior to randomization (see Section 7.1.1). Archival tumor tissue samples can be used.
5.Documentation of estrogen receptor/progesterone receptor (ER/PgR) status (positive or negative) based on either a local or central laboratory report must be available before randomization.
6.Pathologically confirmed breast cancer with at least one measurable metastatic target lesion (based on RECIST criteria, Version 1.1). Bone, central nervous system (CNS), and skin lesions, as well as lesions that were irradiated, biopsied or had any form of local intervention or surgical manipulation are only to be assessed as non-target lesions. Baseline imaging studies and submitted for central confirmation of target lesions must have been performed in the 4 weeks preceding randomization.
7.Patients with a history of CNS metastases or cord compression are eligible if they have been successfully treated and are off steroids for at least 4 weeks before first dose of investigational product. Patients with newly detected CNS metastases must be successfully treated (e.g., radiotherapy, stereotactic radiosurgery) before being considered for the trial. Patients with known or suspected brain metastases must undergo a baseline brain computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI).
8.Patients previously treated with trastuzumab or lapatinib in the adjuvant setting are allowed if metastatic disease was diagnosed at least one year after the last dose of treatment.
9.Prior treatment with hormonal agents or bisphosphonates/denosumab is allowed. Bisphosphonates/denosumab can be given simultaneously with study treatment but cannot start after randomization and is considered an indication of progressive disease (PD). Hormonal agents must be discontinued prior to beginning study therapy.
10.Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) of 0 - 2.
11.Screening laboratory values within the following parameters:
?Absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 x 109/L (1500/mm3).
?Platelet count ?100 x 109/L (100,000/mm3).
?Hemoglobin ?9.0 g/dL (90 g/L), without a prior transfusion in the last 2 weeks.
?Serum creatinine ?1.5 x upper limit of normal (ULN).
?Total bilirubin ?1.0 x ULN (>1 ULN if documented Gilbert?s disease).
?Aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) ?2.5 x ULN.
?AST and/or ALT <1.5 x ULN, if alkaline phosphatase > 2.5 x ULN.
?Alkaline phosphatase >2.5 x ULN, if bone metastases present and no liver dysfunction present.
12.Left ventricular ejection fraction (LVEF) within institutional range of normal as measured by multiple gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
13.The patient is willing to comply with the protocol and procedures for the duration of the study, including all scheduled visits and examinations.
14.The patient is either not of childbearing potential or is willing to practice birth control by using two different highly effective methods of contraception, or abstain from sexual intercourse for the duration of the study and follow-up. In particular, patients of childbearing potential must:
?Female patients are to use a method which results in less than 1% failure rate per year when used consistently and correctly such as implants, injectables, combined oral contraceptives, intrauterine devices, sexual abstinence, or vasectomized partner. Have a negative human chorionic gonadotropin (hCG) serum pregnancy test at screening and by urinary test on Day 1.
?Male patients without vasectomy are required to use a condom with spermicide and their female partner to use another form of contraception which should followed from the time of the first dose of study medication until 8 weeks following the last dose of study treatment.
15.Written informed consent signed by the patient or her legal representative (if patient is unable to provide) prior to any study-related procedures not standard of care. |
1.18 años de edad o más.
2.Diagnóstico de cáncer de mama confirmado histológicamente.
3.CMM o localmente recurrente no abordable mediante cirugía curativa y/o radiación.
4.Documentación de amplificación del gen HER2 mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) (definida por una relación >2,0) o documentación de sobrexpresión de HER2 mediante inmunohistoquímica (IHQ) (definida como IHQ3+, o IHQ2+ con confirmación mediante FISH) basada en el laboratorio central identificado por el promotor antes de la aleatorización. Se pueden utilizar muestras de tejido tumoral de archivo.
5.Antes de la aleatorización, disponer de documentación del estado del
receptor de estrógenos/receptor de progesterona (RE/RPg) (positivo o
negativo) basado en un informe del laboratorio central o local.
6.Cáncer de mama confirmado patológicamente con al menos una lesión diana metastásica medible (basado en los criterios RECIST, versión 1.1). Las lesiones óseas, del sistema nervioso central (SNC) y cutáneas, así como las lesiones que fueron irradiadas, biopsiadas o que presentaron alguna forma de intervención local o manipulación quirúrgica evalúan solamente como lesiones no diana.Estudios de imágenes iniciales deben haberse realizado y enviado para confirmación central en las 4 semanas previas a aleatorización.
7.Las pacientes con un historial de metástasis en el SNC o compresión medular son elegibles si han sido tratadas satisfactoriamente y si no han estado recibiendo esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación.Las pacientes con metástasis en el SNC recién detectadas deben haber recibido tratamiento satisfactorio (p. ej., radioterapia,radiocirugía estereotáctica) antes de ser consideradas para el estudio
clínico. Las pacientes con metástasis cerebrales conocidas o
sospechadas deben someterse a una tomografía axial computerizada
(TAC) o resonancia magnética (RM) antes de iniciar el tratamiento del
estudio.
8.Pacientes previamente tratadas con trastuzumab o
lapatinib en el tratamiento adyuvante pueden participar si la enfermedad metastásica se diagnóstico al menos un año después de la última dosis del tratamiento.
9.Se permite tratamiento previo con fármacos hormonales o bifosfonatos/denosumab. Se pueden administrar simultáneamente bifosfonatos/denosumab con el tratamiento del estudio pero no se pueden iniciar después de la aleatorización y se consideran una indicación de progresión de la enfermedad (PE). Los fármacos hormonales se interrumpirán antes de iniciar el tratamiento del
estudio.
10.Estado funcional según el Grupo Cooperativo de Oncología
del Este (PS según el ECOG) de 0 a 2.
11.Valores de laboratorio en la
selección dentro de los siguientes parámetros: ? Recuento absoluto de
neutrófilos ?1,5 x 109/l (1500/mm3), ? Recuento de plaquetas ?100 x
109/l (100.000/mm3), ? Hemoglobina ?9,0 g/dl (90 g/l) sin una transfusión previa en las últimas 2 semanas, ? Creatinina sérica ?1,5
veces el LSN (límite superior de la normalidad), ? Bilirrubina total ?1,0
veces el LSN (>1,0 veces el LSN si enfermedad de Gilbert documentada),
? Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT)
?2,5 veces el LSN, ?AST y/o ALT <1,5 veces el LSN si la concentración
de fosfatasa alcalina >2,5 veces el LSN, ? Fosfatasa alcalina >2,5 veces
el LSN; si hay metástasis óseas y no hay disfunción hepática.
12.Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) dentro del intervalo
normal del centro medida por ventriculografía isotópica o
ecocardiograma.
13.La paciente está dispuesta a cumplir el protocolo y
los procedimientos durante el estudio, incluido todos los exámenes y
visitas programados.
14.La paciente no tiene capacidad para procrear o está dispuesta a usar dos métodos anticonceptivos diferentes altamente
eficaces, o a abstenerse de mantener relaciones sexuales durante el
período del estudio y de seguimiento. En particular, los pacientes con
capacidad para procrear deben: -Las mujeres deben usar un método
anticonceptivo con un porcentaje de fallo inferior al 1 % anual cuando se
utiliza de manera continua y correcta, como implantes, inyectables,
anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos,
abstinencia sexual o pareja vasectomizada. Además, deben tener un
resultado negativo en la prueba de embarazo de determinación de la
gonadotropina coriónica humana en suero en la selección y en una
prueba en orina en el día 1. -Los varones no vasectomizados están
obligados a usar un condón con espermicida y su pareja femenina debe
usar otro método anticonceptivo desde el momento de la primera dosis
del fármaco del estudio hasta 8 semanas después de la última dosis del
tratamiento del estudio.
15.Consentimiento informado por escrito firmado por la paciente o su representante legal (si la paciente es incapaz de proporcionarlo) antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la práctica clínica habitual. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior systemic therapy in the metastatic disease setting. This includes: chemotherapy, signal transduction inhibitors (e.g., lapatinib), HER2 targeted therapy (e.g., trastuzumab), or other investigational anticancer therapy.
2.Prior treatment with neoadjuvant or adjuvant anthracyclines with a cumulative dose of doxorubicin of >400 mg/m2, epirubicin dose >800 mg/m2.
3.Participation in the active treatment phase of an investigational drug study ?28 days prior to randomization.
4.Patients with bone or skin as the only site of disease. Patients with skin lesions measurable by CT scans or MRI as only site of measurable disease are allowed.
5.Surgery or radiotherapy ?2 weeks preceding Day 1. Target lesions have to be outside the irradiated fields and the patient has fully recovered from surgery or radiotherapy.
6.Presence of unstable angina or a history of CHF according to the New York Heart Association criteria, history of myocardial infarction <1 year from randomization, clinically significant valvular disease, serious cardiac arrhythmia requiring treatment, uncontrolled hypertension or known pulmonary hypertension.
7.Peripheral sensory or motor neuropathy Grade 2 or higher according to the National Cancer Institute-Common Terminology Criteria (NCI-CTC) Version 4.03 [19].
8.Any other cancer, including contralateral breast cancer, within 5 years prior to screening with the exception of adequately treated ductal carcinoma in situ, adequately treated cervical carcinoma in situ, or adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin.
9.Immunocompromized patients, including known seropositivity for human immunodeficiency virus, or current or chronic hepatitis B and/or hepatitis C infection (as detected by positive testing for hepatitis B surface antigen or antibody to hepatitis C virus with confirmatory testing).
10.Patients with documented severe hypersensitivity reaction to trastuzumab, paclitaxel, docetaxel or excipients used in their formulations, including murine protein remnants.
11.Evidence of significant medical illness or abnormal laboratory finding (including dyspnea at rest or serious pulmonary illness) that, in the Investigator?s judgment, will substantially increase the risk associated with the patient?s participation in, and completion of, the study, or could preclude the evaluation of the patient?s response. |
1. Tratamiento sistémico previo para la indicación de enfermedad
metastásica. Esto incluye: quimioterapia, inhibidores de la transducción
de señales (p. ej., lapatinib), tratamiento dirigido a HER2 (p. ej.,
trastuzumab) u otro tratamiento en investigación contra el cáncer.
2.Tratamiento previo con antraciclinas neoadyuvantes o adyuvantes conçuna dosis acumulativa de doxorrubicina >400 mg/m2 o >800 mg/m2 de epirrubicina.
3. Participación en la fase del tratamiento activo de un
estudio sobre un fármaco en investigación ?28 días antes de la
aleatorización.
4. Pacientes cuya única zona de la enfermedad es hueso o
piel. Pacientes con lesiones cutáneas medibles mediante TAC o RM como las únicas zonas de enfermedad medible son permitidas.
5. Cirugía o radioterapia ?2 semanas antes del día 1. Las lesiones diana tienen que estar fuera de los campos irradiados y la paciente se ha recuperado totalmente de la cirugía o radioterapia.
6. Presencia de angina de pecho inestable o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva según los criterios de la Asociación de Cardiología de Nueva York, antecedentes de infarto de miocardio <1 año desde la aleatorización, valvulopatía clínicamente significativa, arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento, hipertensión sin controlar o hipertensión pulmonar conocida.
7. Neuropatía motora o sensorial periférica de grado 2 o
superior según los Criterios Terminológicos Comunes del Instituto
Nacional del Cáncer (CTC-NCI) versión 4.03 [19].
8. Cualquier otro cáncer, como por ejemplo el cáncer de mama contralateral, en los 5 años previos a la selección, con la excepción del carcinoma ductal in situ tratado adecuadamente, carcinoma cervicouterino in situ tratado adecuadamente o carcinoma cutáneo basocelular o escamoso tratado adecuadamente.
9. Pacientes con el sistema inmunitario comprometido,incluido, aquellos seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia
humana, o con infección actual o crónica por el virus de la hepatitis B
y/o C (detectado por un resultado positivo para el antígeno de superficie
de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C con
prueba confirmatoria)
10. Pacientes con una reacción de hipersensibilidad grave documentada contra trastuzumab, paclitaxel, docetaxel o los excipientes que se utilizan en sus formulaciones, incluido
los residuos de proteína murina.
11. Evidencia de enfermedad importante (como la disnea en reposo o enfermedad pulmonar grave, etc.) o hallazgo anormal de laboratorio que, a criterio del investigador,aumente de manera importante el riesgo asociado a la participación y finalización del estudio por parte de la paciente, o pueda impedir la evaluación de la respuesta de la paciente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the best ORR where objective response is defined as a CR or PR according to RECIST 1.1 based on central tumor evaluation. |
El criterio de valoración principal de la eficacia es la mejor TRG, donde la respuesta objetiva se define como una RC o RP según los criterios
RECIST 1.1 basado en la evaluación de la revisión centralizada. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The ratio of the best ORRs at Week 24 will be statistically compared |
La razón de las mejores TRG en la semana 24 se comparará
estadísticamente |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Time to tumor progression
-Progression free survival
-Overall survival
-Duration of response |
-Tiempo hasta la progresión del tumor
-Supervivencia libre de progresión
-Supervivencia global
-Duración de la respuesta |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Time to tumor progression (TTP): responseThe analysis will be performed at Week 24 and 48 for Part 1 and Part 2, respectively, for the ITT population.
-Progression free survival: will be analyzed in the same manner as TTP.
-Overall survival - OS will be analyzed in the same manner as TTP.
-Duration of response: will be analyzed in the same manner as TTP at Week 48 only |
-Tiempo hasta la progresión del tumor (THP):El análisis se realizará en
las semanas 24 y 48 para las partes 1 y 2, respectivamente, en la
población IDT.
-Supervivencia libre de progresión: se analizará de la misma manera que
el THP.
-Supervivencia global: SG se analizará de la misma manera que el THP.
-Duración de la respuesta: se analizará de la misma manera que el THP
en la semana 48 solamente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Egypt |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Italy |
| Peru |
| Philippines |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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