| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis patients |
| Infección por Pseudomonas aeruginosa en pacinetes con fibrosis quística |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bacterial infection in cystic fibrosis patients |
| Infección bacteriana en pacientes con fibrosis quística |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021860 |
| E.1.2 | Term | Infection pseudomonas aeruginosa |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety of TIP over 6 cycles of treatment in terms of the incidence of treatment emergent adverse events (AEs). |
| Evaluar la seguridad de TIP a lo largo de 6 ciclos de tratamiento en cuanto a la incidencia de acontecimientos adversos (AA) causados por el tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety profile of TIP in terms of acute change in FEV1
- To assess the efficacy of TIP over 6 cycles of treatment, as measured by the relative change in FEV1 , FVC and FEF25-75
- To assess the efficacy of TIP over 6 cycles of treatment, as measured by the absolute change in P. aeruginosa CFU in sputum.
- To evaluate the safety of TIP for P. aeruginosa tobramycin MIC as judged by change from baseline to the end of the dosing periods
- To evaluate the safety profile of TIP in terms of clinical laboratory results and, (in a subset of patients) audiology throughout the treatment period.
- To assess time to first and the rate of hospitalization due to serious respiratory-related AEs
- To assess the time to first and the rate of the usage of anti pseudomonal antibiotic (overall, oral, intravenous) over 6 cycles of TIP treatment other than pre-planned prophylactic treatment planned before enrolment. |
?Evaluar el perfil de seguridad de TIP en cuanto al cambio agudo en el porcentaje de los valores teóricos FEV1
?Evaluar la eficacia de TIP a lo largo de 6 ciclos de tratamiento, medido mediante el cambio relativo en el FEV1, FVC y FEF25-75
?Evaluar la eficacia de TIP a lo largo de 6 ciclos de tratamiento, medido mediante el cambio absoluto en unidades formadoras de colonias (UFC) de P. aeruginosa en el esputo
?Evaluar la seguridad de TIP en la CMI de tobramicina para P. aeruginosa juzgada a través del cambio desde la basal hasta la finalización de los periodos de administración de la dosis
?Evaluar el perfil de seguridad de TIP en cuanto a resultados del laboratorio clínico y, (en un subgrupo de pacientes) audiología a lo largo de todo el periodo de tratamiento.
?Evaluar el tiempo hasta la primera hospitalización y la tasa de hospitalización debida a AA graves relacionados con el sistema respiratorio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent, HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) authorization (where applicable), and assent (as appropriate) prior to the performance of any study-related procedure.
2. Confirmed diagnosis of CF by one or more of the following tests for CF (current or historic):
? quantitative pilocarpine iontophoresis sweat chloride test of > 60 mmol/L,
? genotype with two identifiable CF-causing mutations,
? a positive newborn screening for CF,
? an abnormal nasal transepithelial potential difference characteristic of CF
3. Male and female patients ? 6 years of age at screening (Visit 1).
4. FEV1 at screening (Visit 1) must be ? 25% and ?75% of normal predicted values for age, sex, and height based on the Knudson equation.
5. P aeruginosa must be present in a sputum/deep cough throat swab culture (or bronchoalveolar lavage [BAL]) within 6 months prior to screening and in the sputum/ deepthroat cough swab culture at screening (Visit 1).
6. Able to comply with all protocol requirements.
7. Clinically stable in the opinion of the investigator. |
Los pacientes elegibles para participar en este estudio deberán cumplir todos los criterios siguientes:
1. Proporcionar un consentimiento informado por escrito, autorización HIPAA (Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico) (si procede), y asentimiento (si procede) antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Diagnóstico confirmado de FQ según una o más de las siguientes pruebas para FQ (actuales o históricas):
? Test de cloro en sudor mediante análisis cuantitativo de iontoforesis con pilocarpina > 60 mmol/l.
? Genotipo con dos mutaciones identificables causantes de FQ.
? Una detección positiva de FQ en recién nacidos.
? Una diferencia de potencial nasal transepitelial alterado característica de FQ.
3. Pacientes hombres y mujeres ? ?6 años de edad en la selección (visita 1).
4. El FEV1 en la selección (visita 1) debe ser ?? 25% y ?? 75% de los valores teóricos normales para edad, sexo y estatura basándose en la ecuación de Knudson.
5. Presencia de P aeruginosa en el cultivo de esputo/cultivo de exudado faríngeo (o lavado broncoalveolar [LBA]) durante los 6 meses anteriores a la selección y en el cultivo de esputo/cultivo de exudado faríngeo en la selección (visita 1).
6. Capacidad para cumplir con todos los requisitos del protocolo.
7. Estar clínicamente estable según el criterio del investigador. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of sputum culture or deep cough throat swab (or BAL) culture yielding Burkholderia cenocepacia (B cc) complex within 2 years prior to screening and/or sputum culture yielding B cc. complex at screening (Visit 1).
2. Hemoptysis more than 60 mL at any time within 30 days prior to study drug administration (Visit 2).
3. History of hearing loss or chronic tinnitus deemed clinically significant by the investigator.
4. Serum creatinine 2 mg/dl or more, BUN 40 mg/dl or more, or an abnormal urinalysis defined as 2+ or greater proteinuria at screening (Visit 1).
5. Known local or systemic hypersensitivity to aminoglycosides or inhaled antibiotics.
6. Patients who are regularly receiving more than 1 class of inhaled anti-pseudomonal antibiotic (inhaled anti-pseudomonal antibiotic are not allowed other than the study drug).
7. Any use of inhaled anti-pseudomonal antibiotics within 28 days prior to study drug administration (Visit 2).
8. Use of systemic anti-pseudomonal antibiotics within 28 days prior to study drug administration (Visit 2).
9. Use of loop diuretics within 7 days prior to study drug administration (Visit 2).
10. Administration of any investigational drug within 30 days prior to enrollment (Visit 1) or 5 halflives, whichever is longer.
11. Signs and symptoms of acute pulmonary disease, e.g., pneumonia, pneumothorax.
12. History of malignancy of any organ system, treated or untreated, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases.
13. Patients with clinically significant laboratory abnormalities (not associated with the study indication) at screening (Visit 1).
14. Patients with other clinically significant conditions (not associated with the study indication) at screening (Visit 1) which might interfere with the assessment of this study.
15. Patients or caregivers with a history of noncompliance to medical regimens and patients or caregivers who are considered potentially unreliable.
16. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test (> 5 mIU/mL) at screening (Visit 1).
17. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, including women whose career, lifestyle, or sexual orientation precludes intercourse with a male partner and women whose partners have been sterilized by vasectomy or other means, UNLESS they are using two birth control methods. The two methods can be a double barrier method or a barrier method plus a hormonal method.
- Adequate barrier methods of contraception include: diaphragm, condom (by the partner), intrauterine device (copper or hormonal), sponge or spermicide. Hormonal contraceptives include any marketed contraceptive agent that includes an estrogen and/or a progestational agent.
- Women are considered not of child bearing potential if they have had surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy) at least six weeks ago. In the case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been confirmed by follow up hormone level assessment. |
Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios no serán elegibles para participar en este estudio:
1. Antecedentes de cultivo de esputo o cultivo de exudado faríngeo (o LBA) positivo para Burkholderia cenocepacia (B cc) durante los 2 años anteriores a la selección y/o cultivo de esputo con un resultado de B cc en la selección (visita 1).
2. Hemoptisis superior a 60 ml en cualquier momento durante los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (visita 2).
3. Antecedentes de pérdida auditiva o acúfeno crónico clínicamente significativos según el investigador.
4. Valor de creatinina sérica de 2 mg/dl o superior, valor de BUN de 40 mg/dl o superior, o un resultado anómalo en el análisis de orina definido como un valor de proteinuria de 2+ o superior en la selección (visita 1).
5. Hipersensibilidad local o sistémica conocida a los aminoglucosidos o antibióticos inhalados.
6. Pacientes que normalmente reciban más de una clase de antibiótico antipseudomonas inhalado (no se permite el uso de antibióticos antipseudomonas inhalados con la excepción del fármaco del estudio).
7. Cualquier uso de antibióticos antipseudomonas inhalados durante los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (visita 2).
8. Uso de antibióticos antipseudomonas sistémicos durante los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (visita 2).
9. Uso de diuréticos de asa durante los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (visita 2).
10. Administración de cualquier fármaco en investigación durante los 30 días anteriores a la inclusión (visita 1) o 5 semividas, aquel periodo que sea más largo.
11. Signos y síntomas de enfermedad pulmonar aguda, p. ej., neumonía, neumotórax.
12. Antecedentes de cáncer de cualquier sistema orgánico, tratado o no tratado, independientemente de que exista recurrencia local o metástasis.
13. Pacientes con resultados anómalos en las pruebas analíticas clínicamente significativos (no relacionados con la indicación del estudio) en la selección (visita 1).
14. Pacientes con otras condiciones clínicamente significativas (no relacionadas con la indicación del estudio) en la selección (visita 1) que puedan interferir con la evaluación de este estudio.
15. Pacientes o cuidadores con antecedentes de incumplimiento con la pauta médica y pacientes o cuidadores que se consideren potencialmente no fiables.
16. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de la mujer después de la concepción y hasta que finalice la gestación, confirmado por un resultado positivo en la prueba de hCG (> 5 mUI/ml) en la selección (visita 1).
17. Las mujeres potencialmente fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, incluyendo mujeres cuya profesión, estilo de vida u orientación sexual impida la relación sexual con una pareja masculina y mujeres cuyas parejas hayan sido esterilizadas por vasectomía u otros métodos, A MENOS que estén utilizando dos métodos anticonceptivos. Los dos métodos pueden ser un método de doble barrera o un método de barrera más un método hormonal.
? Entre los métodos anticonceptivos de barrera adecuados se incluye: diafragma, preservativo (en la pareja), dispositivo intrauterino (de cobre u hormonal), esponja o espermicida. Los anticonceptivos hormonales incluyen cualquier anticonceptivo comercializado que incluya un estrógeno y/o progestágeno.
? Las mujeres se consideran potencialmente no fértiles si se les ha realizado una ooforectomía bilateral (con o sin histerectomía) al menos durante las seis semanas anteriores. En caso de ooforectomía sola, únicamente cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
El investigador no podrá aplicar ningún otro criterio de exclusión adicional para garantizar que la población del estudio sea representativa de todos los pacientes elegibles. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The incidence of treatment emergent adverse event |
| La incidencia de acontecimientos adversos (AA) causados por el tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| over 6 cycles of treatment period |
| a lo largo de 6 ciclos de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Relative change in FEV1 % predicted, FVC % predicted and FEF25-75 % predicted from baseline
2) Relative change in P aeruginosa CFU in sputum from baseline
3) Change in P aeruginosa tobramycin MIC from baseline
4) Rate of and time to the first hospitalization due to serious respiratory-related AE
5) Rate of and time to the first use of anti-pseudomonal antibiotics (overall, oral, intravenous)
6) Acute change in FEV% predicted from pre-dose to post-dose 30 minutes
7) Evaluation of clinical laboratory results and (in a sub-set of patients) audiology |
1) Cambio relativo en el porcentaje del valor teórico de la FVC al final de cada periodo de administración de cada ciclo.
Cambio relativo en porcentaje del valor teórico del FEF25-75 al final de cada periodo de administración de cada ciclo.
2) Cambio relativo en unidades formadoras de colonias (UFC) de P. aeruginosa en esputo entre la basal y el final de cada periodo de administración de cada ciclo.
3) Cambio en la CMI de tobramicina para P. aeruginosa CMI entre la basal y el final de los periodos de administración de cada ciclo y al final del periodo sin tratamiento final.
4) Tasa de hospitalización debida a AA graves relacionados con el sistema respiratorio y tiempo hasta la primera hospitalización debida a AA graves relacionados con el sistema respiratorio.
5) Tasa de uso de antibiótico antipseudomonas (por cualquier vía de administración, oral, intravenosa) y tiempo hasta que se utiliza por primera vez el antibiótico antipseudomonas a lo largo de 6 ciclos de tratamiento, sin tener en cuenta el uso previsto antes de la inclusión.
6) Cambio agudo en el porcentaje del valor teórico del FEV1 desde pre dosis a 30 minutos post dosis.
7) Evaluación clínica de los resultados de laboratorio y (en un subgrupo de pacientes) de audiología. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) (Visit 2) => At Visit 3, Visit 5, Visit 7, Visit 9, Visit 11, Visit 13, Visit 14.
2) (Visit 2) => At Visit 3, Visit 5, Visit 7, Visit 9, Visit 11, Visit 13, Visit 14.
3) (Visit 2) => At Visit 3, Visit 5, Visit 7, Visit 9, Visit 11, Visit 13, Visit 14
4) over 6 cycles of treatment period
5) over 6 cycles of treatment period
6) At Visit 2, Visit 3, Visit 5, Visit 7, Visit 9, Visit 11, Visit 13.
7) Evaluation of clinical laboratory results and (in a sub-set of patients) audiology: over 6 cycles of treatment period |
1) (Visita 2) => En Visita 3, Visita 5, Visita 7, Visita 9, Visita 11, Visita 13, Visita 14.
2) (Visita 2) => En Visita 3, Visita 5, Visita 7, Visita 9, Visita 11, Visita 13, Visita 14.
3) (Visita 2) => En Visita 3, Visita 5, Visita 7, Visita 9, Visita 11, Visita 13, Visita 14
4) a lo largo de 6 ciclos de tratamiento
5) a lo largo de 6 ciclos de tratamiento
6) En Visita 2, Visita 3, Visita 5, Visita 7, Visita 9, Visita 11, Visita 13.
7) Evaluación clínica de los resultados de laboratorio y (en un subgrupo de pacientes) de audiologíaa lo largo de 6 ciclos de tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Mexico |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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