| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pediatric Gastro Intestinal Stromal Tumor (GIST) |
| Tumor avanzado del estroma gastrointestinal pediátrico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| GIST in young patients |
| Tumor avanzado del estroma gastrointestinal en jóvenes |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062427 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the plasma PK profile of sunitinib and its active metabolite SU012662 in children and young adults with advanced (defined as unresectable without major morbidity, metastatic or recurrent) GIST. |
| Caracterizar el perfil FC en plasma del sunitinib y de su metabolito activo SU012662 en niños y jóvenes con TED avanzado (definido como el irresecable sin morbilidad importante, el metastásico o el recurrente). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To investigate whether doses greater than the established pediatric MTD are tolerated in chemotherapy naive pediatric patients with GIST;
- To investigate the safety and tolerability of sunitinib in children and young adults with GIST;
- To investigate the anti tumor activity of sunitinib in children and young adults with GIST;
- To explore PK pharmacodynamic relationships with respect to safety and efficacy in children and young adults with GIST. |
- Investigar si las dosis superiores a la DMT pediátrica establecida se toleran en los pacientes pediátricos sin quimioterapia previa con TED.
- Investigar la seguridad y la tolerabilidad del sunitinib en niños y jóvenes con TED.
- Investigar la actividad antitumoral del sunitinib en niños y jóvenes con TED.
- Explorar las relaciones FC-farmacodinámicas en relación con la seguridad y la eficacia en niños y jóvenes con TED. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patient eligibility should be reviewed and documented by an appropriately qualified member of the investigator?s study team before patients are included in the study.
Patients must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study:
1. Histological diagnosis of GIST;
2. KIT genotype (consent for testing sufficient if previous disease progression/intolerance to imatinib);
3. Patients with KIT mutant GIST must have demonstrated either disease progression or intolerance to imatinib mesylate;
4. Age 6 - <21 years;
5. Unresectable without major morbidity, metastatic or recurrent GIST;
6. Measurable (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1) or evaluable disease;
7. Resolution of all acute toxic effects of prior cancer treatment, radiotherapy or surgical procedure to NCI CTCAE v4.0 grade ?1;
8. ECOG Performance Status 0-2 (for patients ?11 years of age) or Lansky ?50% (for patients <11 years);
9. Adequate organ function determined within 14 days prior to enrollment, defined by:
? Peripheral absolute neutrophil count (ANC) ?1000/µL without growth factor support;
? Platelet count ?100,000/µL (transfusion independent, defined as not receiving platelet transfusions within a 7 days prior to enrollment);
? Hemoglobin ?10 g/dL;
? Total bilirubin ?1.5 x upper limit of normal (ULN) for age;
? ALT (SGPT) ?110 U/L;
? Serum albumin ?2.0 g/dL;
? Serum amylase and lipase <1.5 x ULN;
? Serum creatinine based on age/gender as follows:
Age Maximum Serum Creatinine
(mg/dL)
Male Female
6 to <10 years 1 1
10 to <13 years 1.2 1.2
13 to <16 years 1.5 1.4
?16 years 1.7 1.4
The threshold creatinine values in this table were derived from the Schwartz formula for estimating GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizing child length and stature data published by the CDC.
? Blood Pressure (BP) < the 95th percentile for age, height and gender
? Cardiac shortening fraction or ejection fraction greater than the lower limit of normal (LLN) (institutional norm).
10. Evidence of a personally signed and dated informed consent (and where applicable, assent) document indicating that the patient (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study;
11. Patients (including legal guardian for minors) who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
Male and female patients of childbearing potential who are sexually active must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for 30 days after the last after the last sunitinib treatment. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the investigator, he/she is biologically capable of having children and is sexually active |
Un miembro debidamente cualificado del equipo del estudio del investigador debe analizar y documentar la elegibilidad de los pacientes antes de su inclusión en el estudio.
Los pacientes deberán cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para poder participar en el estudio:
1. Diagnóstico histológico de TED.
2. Genotipo KIT (en caso de progresión de la enfermedad con imatinib o intolerancia a él previas, bastará el consentimiento para la prueba; véase la sección 6.1)
3. Los pacientes con TED con mutación en KIT deberán haber mostrado progresión de la enfermedad o intolerancia al mesilato de imatinib.
4. Edad de 6-<21 años.
5. TED irresecable sin morbilidad importante, metastásico o recurrente.
6. Enfermedad mensurable (según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1) o evaluable (véase el apéndice 4).
7. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento previo del cáncer, de la radioterapia o de la intervención quirúrgica previas hasta un grado ?1 de los CTCAE del NCI v4.0.
8. Estado funcional del ECOG de 0-2 (en pacientes de ?11 años de edad) o de Lansky ?50 % (en pacientes de <11 años).
9. Función orgánica adecuada determinadas en los 14 días previos a la inclusión, definida por:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) periférico ?1000/µl sin respaldo de factores de crecimiento.
? Recuento de plaquetas ?100,000/µl (independiente de las transfusiones, definido como ausencia de transfusiones de plaquetas en los 7 días previos a la inclusión).
? Hemoglobina ?10 g/dl.
? Bilirrubina total ? 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad.
? ALT (SGPT) ?110 U/l.
? Albúmina sérica ?2,0 g/dl.
? Amilasa y lipasa séricas <1,5 x LSN
? Creatinina sérica basada en la edad y el sexo según se indica:
Edad Maximum Serum Creatinina (mg/dl)
Varón Mujer
6 a <10 años 1 1
10 a <13 años 1,2 1,2
13 a <16 años 1,5 1,4
?16 años 1,7 1,4
Los valores umbral de la creatinina de esta tabla se dedujeron a partir de la fórmula de Schwartz para calcular la FG (Schwartz y cols. J. Peds, 106:522, 1985)27 empleando los datos de longitud y estatura de los niños publicados por los CDC.
? Presión arterial (PA) < al 95º percentil para la edad, la talla y el sexo (véanse en el apéndice 3 los intervalos pediátricos).
? Fracción de acortamiento cardíaco o fracción de eyección superiores al límite inferior normal (LIN) (norma del centro).
10. Prueba de un documento de consentimiento (y de asentimiento cuando proceda) informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado al paciente (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio.
11. Pacientes (incluido un tutor legal en el caso de menores) dispuestos a cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos del estudio, y capaces de hacerlo.
12. Los pacientes hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y hasta 30 días después de la última administración de sunitinib. Se considera que un paciente está en edad fértil si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo (véase la sección 4.3). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients presenting with any of the following will not be included in the study:
1. Current treatment with another investigational agent and/or systemic anti-cancer therapy within 4 weeks before starting sunitinib treatment;
2. Prior sunitinib treatment;
3. Prior therapy with known risk for cardiovascular complications, eg, prior radiation therapy that included the heart (cardiac silhouette) and/or craniospinal radiation;
Patients with prior anthracycline exposure may be included if the total cumulative exposure was ?150mg/m2;
4. Concomitant treatment with any drug having proarrhythmic potential (terfenadine, quinidine, procainamide, disopyramide, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidone, indapamide and flecainide);
5. Prior diagnosis of cardiac disease, including, but not limited to:
? Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE v4.0 ? grade 2, atrial fibrillation of any grade;
? QTc interval >450 msec for males or >470 msec for females;
? Hypertension that cannot be controlled by medications;
? Any of the following within the 12 months prior to starting study treatment: congestive heart failure, cerebrovascular accident including transient ischemic attack or pulmonary embolism.
6. Grade ?3 hemorrhage within 4 weeks prior to study entry;
7. Current treatment with therapeutic doses of coumarin derivative anticoagulants such as warfarin or anti vitamin K agents;
8. Concurrent administration of strong cytochrome P450-3A (CYP3A4) inhibitor(s) and/or inducer(s) within 7 and 12 days prior to study entry, respectively;
9. Prior radiation to >25% of the bone marrow;
10. Patients with history of allergic reaction attributed to sunitinib or any component of sunitinib capsules;
11. Pregnant females; breastfeeding females; males and females of childbearing potential; males and females of childbearing potential not using highly effective contraception or not agreeing to continue highly effective contraception for 30 days after last dose of investigational product; males and females of childbearing potential not using two (2) methods of highly effective contraception or not agreeing to continue two (2) methods of highly effective contraception for 30 days after last dose of investigational product;
12. Active infection, or receiving antiretroviral therapy for HIV disease;
13. Patients who are investigational site staff members or relatives of those site staff members or patients who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the trial;
14. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
No se incluirá en el estudio a los pacientes que cumplan cualquiera de las condiciones siguientes:
1. Tratamiento en curso con otro compuesto en investigación y/o terapia antineoplásica sistémica dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento con sunitinib.
2. Tratamiento previo con sunitinib.
3. Tratamiento previo con riesgo conocido de complicaciones cardiovasculares, por ejemplo, radioterapia previa que haya incluido al corazón (silueta cardíaca) o irradiación craneospinal. Podrán participar pacientes con una exposición previa a antraciclinas si la dosis acumulada total es ? 150mg/m2.
4. Tratamiento concomitante con cualquier fármaco con posible actividad proarrítmica (terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidona, indapamida y flecainida).
5. Diagnóstico previo de cardiopatía, incluidas, entre otras:
? Disritmias cardíacas en curso de grado ? 2 de los CTCAE v4.0 del NCI, fibrilación auricular de cualquier grado.
? Intervalo QTc >450 ms en varones o >470 ms en mujeres.
? Hipertensión que no pueda controlarse con medicación.
? Cualquiera de los siguientes en los 12 meses previos al comienzo del tratamiento del estudio: insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular incluido accidente isquémico pasajero o embolia pulmonar.
6. Hemorragia de grado ? 3 en las 4 semanas previas a la entrada en el estudio.
7. Tratamiento en curso con dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina o antagonistas de la vitamina K.
8. Administración concomitante de inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 (CYP3A4) en los 7 y 21 días previos a la entrada en el estudio, respectivamente (véase la sección 5.5.2).
9. Irradiación previa de >25 % de la médula ósea.
10. Pacientes con antecedentes de reacción alérgica atribuida al sunitinib o a cualquier componente de las cápsulas de sunitinib.
11. Mujeres embarazadas; mujeres en lactación; varones y mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz o que no acepten continuar utilizándolo hasta 30 días después de la última administración del producto en investigación; varones y mujeres en edad fértil que no utilicen dos (2) métodos anticonceptivos altamente eficaces o que no acepten continuar utilizándolos hasta 30 días después de la última administración del producto en investigación (véase la sección 4.3).
12. Infección activa con el VIH o tratamiento antirretroviral contra él.
13. Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación o sus familiares, o empleados de Pfizer que participen directamente en la realización del ensayo.
14. Otro proceso médico o psiquiátrico agudo o crónico grave o anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, haga inadecuada la inclusión del paciente en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pharmacokinetic parameters of sunitinib and its main active metabolite (SU012662) including total plasma exposure (AUC24) and oral clearance (CL/F). |
| Parámetros farmacocinéticos del sunitinib y de su metabolito activo principal (SU012662), incluidas la exposición plasmática total (AUC24) y el aclaramiento oral (CL/F). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Descriptive statistics for observed and dose-corrected (where appropriate) PK data will be reported for all patients with at least one PK observation by presenting the population size, arithmetic mean, standard deviation, percent coefficient of variation (CV%), median, minimum, maximum values at the end of the study. |
| Se notificarán estadísticos descriptivos de los datos de farmacocinéticas observados y corregidos en función de la dosis (cuando proceda) de todos los pacientes con al menos una observación farmacocinética, presentando el tamaño de la población, la medida aritmética, la desviación estándar, el coeficiente de variación porcentual (CV%), la mediana y los valores mínimo y máximo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Type, incidence, severity (graded by the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 4.0 [v4.0]), timing, seriousness, and relatedness of adverse events and laboratory abnormalities;
-Objective response rate, duration of response, PFS and OS at 2 years after study enrollment;
-Pharmacokinetic pharmacodynamic relationships with respect to safety and efficacy in pediatric GIST |
-Tipo, incidencia, intensidad (graduada mediante los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI], versión 4,0), cronología, gravedad y relación causal de los acontecimientos adversos y las anomalías analíticas.
-Tasa de respuesta objetiva, duración de la respuesta, SSP y SG a los 2 años de la inclusión en el estudio.
-Relaciones farmacocinético-farmacodinámicas en lo que respecta a la seguridad y la eficacia en el TED pediátrico. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study. |
| Al final del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| PK profile of sunitinib and its active metabolite SU012662 in children and young adults with GIST |
| Perfil farmacocinético de sunitinib y su metabolito activoSU012662 en niños y jóvenes adultos conTED |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| Egypt |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Jordan |
| Mexico |
| Norway |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Trial in all participating countries is defined as collection of the final data point in the study. Because this clinical trial includes a survival endpoint, the last data point is anticipated to be the last survival follow-up (i.e., date last known alive or of death) prior to the cutoff date for database lock for the final Clinical Study Report. |
| Ver sección 13.2 del protocolo "Final del ensayo en todos los países participantes" |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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