| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pediatric Gastro Intestinal Stromal Tumor (GIST) |
| Tumore Stromale Gastrointestinale Pediatrico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| GIST in young patients |
| GIST in giovani pazienti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062427 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the plasma PK profile of sunitinib and its active metabolite SU012662 in children and young adults with advanced (defined as unresectable without major morbidity, metastatic or recurrent) GIST |
| • Caratterizzare il profilo farmacocinetico plasmatico di sunitinib e del suo metabolita attivo SU012662 in bambini e giovani adulti con GIST in fase avanzata (definito come non resecabile senza morbilità importanti, metastatico o ricorrente). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To investigate whether doses greater than the established pediatric MTD are tolerated in chemotherapy naive pediatric patients with GIST; • To investigate the safety and tolerability of sunitinib in children and young adults with GIST; • To investigate the anti tumor activity of sunitinib in children and young adults with GIST; • To explore PK pharmacodynamic relationships with respect to safety and efficacy in children and young adults with GIST. |
| • Valutare se dosi superiori alla MTD pediatrica stabilita siano tollerate dai pazienti pediatrici con GIST mai sottoposti a chemioterapia; • Valutare la sicurezza e la tollerabilità di sunitinib in bambini e giovani adulti con GIST; • Valutare l’attività antitumorale di sunitinib in bambini e giovani adulti con GIST; • Prendere in esame le relazioni farmacocinetiche-frmacodinamiche rispetto a sicurezza ed efficacia in bambini e giovani adulti con GIST. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Histological diagnosis of GIST; 2. KIT genotype (consent for testing sufficient if previous disease progression/intolerance to imatinib); 3. Patients with KIT mutant GIST must have demonstrated either disease progression or intolerance to imatinib mesylate; 4. Age 6 - <21 years; 5. Unresectable without major morbidity, metastatic or recurrent GIST; 6. Measurable (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1) or evaluable disease; 7. Resolution of all acute toxic effects of prior cancer treatment, radiotherapy or surgical procedure to NCI CTCAE v4.0 grade ≤1; 8. ECOG Performance Status 0-2 (for patients ≥11 years of age) or Lansky ≥50% (for patients <11 years); 9. Adequate organ function determined within 14 days prior to enrollment, defined by: • Peripheral absolute neutrophil count (ANC) ≥1000/μL without growth factor support; • Platelet count ≥100,000/μL (transfusion independent, defined as not receiving platelet transfusions within a 7 days prior to enrollment); • Hemoglobin ≥10 g/dL; • Total bilirubin ≤1.5 x upper limit of normal (ULN) for age; • ALT (SGPT) ≤110 U/L; • Serum albumin ≥2.0 g/dL; • Serum amylase and lipase <1.5 x ULN; • Serum creatinine based on age/gender as follows: Age Maximum Serum Creatinine (mg/dL) Male Female 6 to <10 years 1 1 10 to <13 years 1.2 1.2 13 to <16 years 1.5 1.4 ≥16 years 1.7 1.4 The threshold creatinine values in this table were derived from the Schwartz formula for estimating GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizing child length and stature data published by the CDC. • Blood Pressure (BP) < the 95th percentile for age, height and gender • Cardiac shortening fraction or ejection fraction greater than the lower limit of normal (LLN) (institutional norm). 10. Evidence of a personally signed and dated informed consent (and where applicable, assent) document indicating that the patient (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study; 11. Patients (including legal guardian for minors) who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures- 12 Male and female patients of childbearing potential who are sexually active must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for 30 days after the last after the last sunitinib treatment. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the investigator, he/she is biologically capable of having children and is sexually active. |
| 1. Diagnosi istologica di GIST; 2. Genotipo KIT (consenso all’esame sufficiente se precedente progressione di malattia/intolleranza a imatinib; vedi Paragrafo 6.1); 3. I pazienti affetti da GIST con mutazioni di KIT devono aver mostrato progressione di malattia o intolleranza a imatinib mesilato; 4. Età compresa tra 6 e <21 anni; 5. GIST non resecabile senza morbilità importanti, metastatico o ricorrente; 6. Malattia misurabile (in base ai Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] [criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi] versione 1.1) o valutabile (vedi Appendice 4); 7. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti trattamenti antitumorali, radioterapia o procedure chirurgiche di grado ≤1 secondo gli NCI CTCAE v4.0; 8. ECOG Performance Status 0-2 (per i pazienti di età ≥11 anni) o Lansky ≥50% (per i pazienti di età <11 anni); 9. Funzione d’organo adeguata determinata entro i 14 giorni precedenti l’arruolamento e definita da: • Conta dei neutrofili assoluta (Absolute Neutrophil Count, ANC) periferica ≥1000 µl senza supporto di fattore di crescita; • Conta piastrinica ≥100.000/µl (trasfusione-indipendente, cioè il paziente non ha ricevuto trasfusioni di piastrine entro i 7 giorni precedenti l’arruolamento); • Emoglobina ≥10 g/dl; • Bilirubina totale ≤1,5 volte il limite superiore di normalità (Upper Limit of Normal, ULN) per l’età; • ALT (SGPT) ≤110 U/l; • Albumina sierica ≥2,0 g/dl; • Amilasi e lipasi sieriche <1,5 volte l’ULN; • Creatinina sierica basata su età/sesso come segue: Età Creatinina sierica massima (mg/dl) Maschi Femmine da 6 a <10 anni 1 1 da 10 a <13 anni 1,2 1,2 da 13 a <16 anni 1,5 1,4 ≥16 anni 1,7 1,4 I valori soglia per la creatinina in questa tabella sono stati ottenuti con la formula di Schwartz per la GFR stimata (Schwartz et al. J Peds, 106:522, 1985)27 utilizzando i dati di lunghezza e statura del bambino pubblicati dai CDC. • Pressione arteriosa (PA) <95° percentile per età, statura e sesso (vedi Appendice 3 per gli intervalli pediatrici); • Frazione di accorciamento o frazione di eiezione superiore al limite inferiore di normalità (Lower Limit of Normal, LLN) (norma istituzionale). 10. Documento di consenso informato (e, dove applicabile, di assenso) personalmente firmato e datato nel quale si dimostra che il paziente (o un suo rappresentante legalmente accettabile) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio; 11. Pazienti (compreso il tutore legale di un minore) consenzienti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio; 12. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile sessualmente attivi devono acconsentire ad adottare un metodo contraccettivo altamente efficace durante tutto il periodo di studio e per 30 giorni dopo l’ultimo trattamento con sunitinib. Un paziente è in età fertile se, a giudizio del ricercatore, è biologicamente in grado di avere bambini ed è sessualmente attivo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Patients presenting with any of the following will not be included in the study: 1. Current treatment with another investigational agent and/or systemic anti-cancer therapy within 4 weeks before starting sunitinib treatment; 2. Prior sunitinib treatment; 3. Prior therapy with known risk for cardiovascular complications, eg, prior radiation therapy that included the heart (cardiac silhouette) and/or craniospinal radiation; Patients with prior anthracycline exposure may be included if the total cumulative exposure was ≤150mg/m2; 4. Concomitant treatment with any drug having proarrhythmic potential (terfenadine, quinidine, procainamide, disopyramide, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidone, indapamide and flecainide); 5. Prior diagnosis of cardiac disease, including, but not limited to: • Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE v4.0 ≥ grade 2, atrial fibrillation of any grade; • QTc interval >450 msec for males or >470 msec for females; • Hypertension that cannot be controlled by medications; • Any of the following within the 12 months prior to starting study treatment: congestive heart failure, cerebrovascular accident including transient ischemic attack or pulmonary embolism. 6. Grade ≥3 hemorrhage within 4 weeks prior to study entry; 7. Current treatment with therapeutic doses of coumarin derivative anticoagulants such as warfarin or anti vitamin K agents; 8. Concurrent administration of strong cytochrome P450-3A (CYP3A4) inhibitor(s) and/or inducer(s) within 7 and 12 days prior to study entry, respectively; 9. Prior radiation to >25% of the bone marrow; 10. Patients with history of allergic reaction attributed to sunitinib or any component of sunitinib capsules; 11. Pregnant females; breastfeeding females; males and females of childbearing potential; males and females of childbearing potential not using highly effective contraception or not agreeing to continue highly effective contraception for 30 days after last dose of investigational product; males and females of childbearing potential not using two (2) methods of highly effective contraception or not agreeing to continue two (2) methods of highly effective contraception for 30 days after last dose of investigational product; 12. Active infection, or receiving antiretroviral therapy for HIV disease; 13. Patients who are investigational site staff members or relatives of those site staff members or patients who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the trial; 14. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
| 1.Trattamento in corso con un altro farmaco sperimentale e/o terapia antitumorale sistemica entro le 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento con sunitinib; 2. Precedente trattamento con sunitinib; 3. Pregressa terapia con rischio noto di complicanze cardiovascolari, p.es. precedente radioterapia cardiaca (silhouette cardiaca) e/o cranica; i pazienti con precedente esposizione ad antraciclina possono essere inclusi se l’esposizione cumulativa totale è stata ≤150 mg/m2; 4. Trattamento concomitante con qualsiasi farmaco dotato di potenziale proaritmico (terfenadina, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo, probucol, bepridil, aloperidolo, risperidone, indapamide e flecainide); 5. Precedente diagnosi di cardiopatia, compresi, ma non limitatamente a: • Disritmie cardiache in atto di grado ≥2 secondo gli NCI CTCAE v4.0, fibrillazione atriale di qualsiasi grado; • Intervallo QTc <450 msec per i maschi e >470 msec per le femmine; • Ipertensione non controllata farmacologicamente; • Uno qualsiasi dei seguenti entro i 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio: scompenso cardiaco congestizio, accidente cerebrovascolare, compresi attacco ischemico transitorio o embolia polmonare. 6. Emorragia di grado ≥3 le 4 settimane precedenti l’ingresso nello studio; 7. Trattamento in corso a dosi terapeutiche con anticoagulanti derivati dal coumarin come warfarin o agenti antivitamina K; 8. Somministrazione contemporanea di un potente(i) inibitore(i) e/o induttore(i) del citocromo P450-3A (CYP3A4) entro i 7 e i 12 giorni precedenti l’ingresso nello studio, rispettivamente (vedi Paragrafo 5.5.2); 9. Precedente irradiazione di >25% del midollo osseo; 10. Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a sunitinib o a qualsiasi componente delle capsule di sunitinib; 11. Donne in gravidanza; donne in allattamento, maschi e femmine in età fertile; maschi e femmine in età fertile che non adottano metodi contraccettivi altamente efficaci o non acconsentono a continuare l’uso di metodi contraccettivi altamente efficaci nei 30 giorni successivi all’ultima dose del prodotto sperimentale; maschi e femmine in età fertile che non adottano due (2) metodi contraccettivi altamente efficaci o non acconsentono a continuare l’uso dei due (2) metodi contraccettivi altamente efficaci nei 30 giorni successivi all’ultima dose del prodotto sperimentale (vedi Paragrafo 4.3); 12. Infezione in atto o in trattamento con terapia antiretrovirale per HIV; 13. Pazienti membri o parenti di membri del personale di ricerca del sito oppure pazienti dipendenti Pfizer direttamente coinvolti nella conduzione dello studio clinico; 14. Altra grave condizione medica o psichiatrica acuta o cronica oppure anomalie di laboratorio che possono incrementare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale oppure interferire con l’interpretazione dei risultati e, a giudizio del ricercatore, renderebbero il paziente non idoneo all’ingresso in questo studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pharmacokinetic parameters of sunitinib and its main active metabolite (SU012662) including total plasma exposure (AUC24) and oral clearance (CL/F). |
| Parametri di farmacococinetica del sunitinib e dei suoi metaboliti attivi (SU012662) inclusa l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo (AUC24) e la clearance orale (CL/F) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Descriptive statistics for observed and dose-corrected (where appropriate) PK data will be reported for all patients with at least one PK observation by presenting the population size, arithmetic mean, standard deviation, percent coefficient of variation (CV%), median, minimum, maximum values at the end of the study. |
| La descrizione statistica per i dati di PK osservati e dose correlati (dove applicabili) saranno riportati per tutti i pazienti con almeno un'osservazione di PK presentando la grandezza della popolazione, la media aritmetica, la deviazione standard, il coefficiente di variazione %, la mediana, il minimo e massimo valore alla fine dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Type, incidence, severity (graded by the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 4.0 [v4.0]), timing, seriousness, and relatedness of adverse events and laboratory abnormalities; • Objective response rate, duration of response, PFS and OS at 2 years after study enrollment; • Pharmacokinetic pharmacodynamic relationships with respect to safety and efficacy in pediatric GIST |
| Tipologia, incidenza e severità (in accordo al NCI Criteri per la -Terminologia Comune per gli Eventi Avversi (CTCAE), Versione 4.0 (V4.0), tempi serietà e correlazione degli eventi e anomalie di laboratorio - tasso della risposta obiettiva,durata della risposta, PFS e OS a 2 anni dopo l'arruolamento - relazione fra farmacocinetica e farmacodinamica con riferimento alla sicurezza e efficacia in pediatrici GIST |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study. |
| alla fine dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| PK profile in children |
| Profilo di farmacocinetica nei bambini |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Egypt |
| Jordan |
| Mexico |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of Trial in all participating countries is defined as collection of the final data point in the study. Because this clinical trial includes a survival endpoint, the last data point is anticipated to be the last survival follow-up (i.e., date last known alive or of death) prior to the cutoff date for database lock for the final Clinical Study Repor |
| La fine dello studio in tutti i Paesi è la raccolta dell'end point finale.Dal momento che c'è un endpoint di sopravvivenza, l'ultimo dato sarà quello raccolto per la sopravv. prima del cutoff per la chiusura del database per il Clin Study Report |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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